王 亮，張曉琴＊，包智華，李 元

（1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院西醫(yī)內(nèi)分泌科）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種進行性胰島β細胞功能障礙及持續(xù)性胰島素抵抗的代謝性疾病[1]。國際糖尿病聯(lián)盟2019年數(shù)據(jù)顯示[2]，我國2型糖尿病患病率居世界首位。胰腺微循環(huán)的穩(wěn)定是胰島β細胞生長、發(fā)育的重要前提，胰腺微循環(huán)障礙也是糖尿病發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)。DCE-MRI作為一種功能成像技術(shù)，目前在胰腺移植術(shù)后的評估、胰腺炎微循環(huán)及胰腺腫瘤的應(yīng)用研究[3~5]等方面體現(xiàn)出重要的臨床應(yīng)用價值。然而，目前少見將其應(yīng)用在評估T2DM和IGT人群的胰腺微循環(huán)方面。為探究T2DM發(fā)病前后胰腺微循環(huán)的變化情況，本研究利用DCE-MRI對正常成人、IGT人群和T2DM患者胰腺微循環(huán)進行定量分析，比較其參數(shù)Ktrans、Ve和Vp，旨在從T2DM的發(fā)生、發(fā)展機制方面提供一定的影像學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017-08~2019-12在內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院行胰腺DEC-MRI檢查的IGT人群30例作為IGT組，男性、女性各15例；年齡45~57歲，平均年齡（51.9±4.6）歲。T2DM組30例，病程＜10年15例，男性8名，女性7例；年齡51~72歲，平均年齡（61.9±8.9）歲。病程≥10年15例，男性9例，女性6例；年齡53~71歲，平均年齡（62.8±7.6）歲。選擇30名健康志愿者作為正常對照組，男性、女性各15例；年齡38~52歲，平均年齡（45.8±5.5）歲。所有受試者均簽署知情同意書，并由內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：對照組為空腹血糖＜6.1 mmol/L，餐后2 h血糖＜7.8 mmol/L。依據(jù)1999年WHO制訂的IGT診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：IGT組空腹血糖＜7.0 mmol/L，并且口服75 g葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥7.8 mmol/L而＜11.1 mmol/L。T2DM組：（1）糖尿病癥狀+任意時間血糖水平≥11.1 mmol／L；（2）空腹血糖水平≥7.0 mmol／L；（3）口服75 g葡萄糖耐量試驗2 h血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol／L，符合其中1項并排除基礎(chǔ)血糖≥12.0 mmol／L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他任何類型糖尿病；（2）胰腺脂肪浸潤顯著，或有慢性胰腺炎等病史者；（3）MRI和對比劑禁忌癥者。

1.2 MRI檢查及相關(guān)參數(shù)

采用3.0T MRI掃描儀（Discovery 750，GE公司生產(chǎn)）和體部專用線圈。常規(guī)掃描：T2WI脂肪抑制序列橫軸位：TR 6667 ms，TE 81 ms，激勵次數(shù)（NEX）2.0，層厚6 mm，層間距1 mm，矩陣256×192，視野（FOV）360 mm×280 mm。T1WI：TR 4.0 ms，TE 1.2 ms，層厚4 mm，矩陣256×192，F(xiàn)OV 360 mm×280 mm。正反相位：TR 3.8 ms，TE 2.2 ms，NEX 1.0，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣256×192，F(xiàn)OV 360 mm×280 mm。

動態(tài)增強采用橫軸位T1WI-LAVA序列，掃描參數(shù)為：TR 3.3 ms，TE 1.6 ms，層厚6 mm，矩陣256×192，F(xiàn)OV 360 mm×280 mm。通過高壓注射器于一側(cè)肘靜脈注入對比劑歐乃影（GE Healthcare Ireland生產(chǎn)），流率為2 mL/s，劑量0.2 mmol/kg，掃描時相共40期，單期掃描時間8 s，總用時320 s。最后靜脈團注20 mL生理鹽水，流率2 mL/s。

1.3 數(shù)據(jù)處理及分析

將DCE-MRI檢查圖像傳送至工作站Omni-Kinetics軟件（GE healthcare，China）進行圖像后處理。由兩名放射科高級醫(yī)師在DCE-MRI圖像中選取胰腺作為感興趣區(qū)（RIO），每個病例需選取胰腺顯示最完整層面以及上下各一層面，該區(qū)域盡可能避開脂肪浸潤區(qū)、大血管等。每個病例測量3次取平均值。通過圖像自動校準(zhǔn)后，運用Extended Tofts線性模型及動脈輸入函數(shù)（AIF），獲取定量參數(shù)偽彩圖（見圖1~3）及定量參數(shù)：Ktrans、Ve、Vp。

圖1 正常男性，51歲，Ktrans=0.839min-1、Vp=0.085

圖2 男性，55歲，IGT，Ktrans=1.126min-1、Vp=0.063

圖3 男性，62歲，T2DM，Ktrans=1.245min-1、Vp=0.063

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。依方差齊性的不同，假設(shè)檢驗采用方差分析或秩和檢驗。病程＜10年及病程≥10年T2DM患者兩組資料，采用兩獨立樣本t檢驗，依據(jù)方差齊性選擇t或t'檢驗。對于差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進行Logistic回歸分析，繪制ROC曲線、計算相關(guān)參數(shù)。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM患者、IGT人群胰腺微循環(huán)定量參數(shù)比較

T2DM組及IGT組DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans高于對照組、Vp低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；Ve值高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 T2DM、IGT組胰腺微循環(huán)定量參數(shù)比較（）

表1 T2DM、IGT組胰腺微循環(huán)定量參數(shù)比較（）

分組正常組IGT組T2DM病組FP Ktrans 0.709±0.271 0.852±0.264 0.989±0.241 8.745＜0.001 Vp 0.083±0.214 0.072±0.020 0.060±0.018 10.187＜0.001 Ve 0.105±0.048 0.118±0.044 0.134±0.047 2.889 0.061

兩組間比較，Ktrans和Vp的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對兩組值進一步LSD檢驗：Ktrans在對照組與IGT組與之間存在差異（P＜0.05），在IGT組與T2DM組之間存在差異（P＜0.05）；Vp在對照組與IGT組之間存在差異（P＜0.05），在IGT組與T2DM組之間存在差異（P＜0.05）。

2.2 不同病程T2DM患者胰腺微循環(huán)定量參數(shù)比較

30例T2DM患者中，病程≥10年者的Ktrans及Ve值較病程＜10年者增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。病程≥10年者的Vp值較病程＜10年者降低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。

表2 不同病程糖尿病患者胰腺微循環(huán)定量參數(shù)比較（）

表2 不同病程糖尿病患者胰腺微循環(huán)定量參數(shù)比較（）

病程＜10年≥10年tP Ktrans 0.8958±0.2275 1.0822±0.2244-2.259 0.032 Vp 0.0634±0.0165 0.0566±0.0185 1.061 0.298 Ve 0.1269±0.0399 0.1571±0.0352-2.191 0.037

2.3 IGT人群微循環(huán)定量參數(shù)Logistic回歸分析

將Ktrans、Vp數(shù)值進行Logistic回歸分析，繪制ROC曲線（見表3）。結(jié)果顯示，當(dāng)Ktrans＞1.133時，其對于IGT的發(fā)生預(yù)測價值最高，敏感度和特異度分別為30%、100%，ROC曲線下面積（AUC）為0.652，95%CI：0.514～0.791（P＜0.05）（見圖4）。

表3 DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans和Vp回歸分析

圖4 胰腺DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans預(yù)測IGT價值的評估

通過ROC曲線計算Vp值對IGT診斷臨界值顯示：Vp＜0.098對IGT發(fā)生預(yù)測價值最高，敏感度和特異度分別為96.7%、36.7%，ROC曲線下面積（AUC）為0.682，95%CI：0.547～0.817（P＜0.05）（見圖5）。

圖5 胰腺DCE-MRI定量參數(shù)Vp的預(yù)測IGT價值的評估

通過Logistic回歸表達式：y=1.186+1.929Ktrans-33.788Vp，繪制ROC曲線（見圖6）。ROC曲線下面積（AUC）為0.719，95%CI：0.591～0.847（P＜0.05）。從而提示DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans和Vp值對IGT有較好的預(yù)測及診斷價值。

圖6 胰腺DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans、VP聯(lián)合預(yù)測IGT價值的評估

3 討論

3.1 T2DM、IGT胰腺微循環(huán)定量參數(shù)差異性分析

胰腺微循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定可有效地維持胰島細胞功能，且具有調(diào)控胰島β細胞功能，繼而減少血糖波動的作用[7]。當(dāng)各種原因?qū)е乱认傥⒀h(huán)發(fā)生障礙，會在很大程度上影響胰島細胞分泌，胰島素和胰高血糖素之間的平衡狀態(tài)被打破，繼而引起血糖升高最終發(fā)展為T2DM。因此，胰腺微循環(huán)的穩(wěn)定在T2DM發(fā)生發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用。本研究中，反映胰腺微循環(huán)的DCE-MRI定量參數(shù)值Ktrans，T2DM組及IGT組較正常對照組增高，Vp值減低，而Ve值較正常對照組增高，與Yu等[8]研究結(jié)果基本一致。Ktrans代表對比劑從血管內(nèi)滲漏到血管外細胞外間隙（extravascular extracellular space，EES）的運轉(zhuǎn)常數(shù)，其反映血管內(nèi)皮的通透性。由此表明，IGT人群和T2DM患者胰腺血管內(nèi)皮通透性增加，血漿容積減低，這一結(jié)果也得到了以往一些國內(nèi)外文獻的支持。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者隨著糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin Al，HbA1c）濃度的增加，血管的內(nèi)皮依賴性舒張功能隨之下降，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮不同程度的損傷[9，10]。由此推斷，在T2DM發(fā)生發(fā)展中，血管內(nèi)皮受損、通透性增加起到了至關(guān)重要的作用。

本研究結(jié)果顯示，代表組織中血漿體積百分比的DCE-MRI定量參數(shù)Vp，T2DM組顯著減低。動物模型中研究發(fā)現(xiàn)[11]，長期高血糖狀態(tài)下，胰島的血流灌注明顯減低；另外組織學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠的胰島毛細血管網(wǎng)較對照組稀疏[12]。因此，糖尿病胰島毛細血管網(wǎng)和血漿容積的減少這種情況可能也存在于人類當(dāng)中。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM前期即IGT階段，胰島就已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的功能障礙，胰島微循環(huán)表現(xiàn)為高灌注，以代償增加胰島功能[13]。也由此推測，長期的胰島高灌注狀態(tài)，可能會引起胰島微血管壓力的增加，進而導(dǎo)致胰島內(nèi)皮細胞受損。本研究結(jié)果也表明，IGT組Ktrans值高于對照組，Vp值低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此可以推斷，在T2DM前期即IGT階段，胰島內(nèi)皮受損、血管通透性增加、毛細血管網(wǎng)以及血漿容積比減少的情況就已經(jīng)出現(xiàn)，只是程度不同而已。因此提示臨床可以嘗試從改善胰島內(nèi)皮受損情況、胰腺微循環(huán)等方面采取一定的措施，從而延緩T2DM發(fā)展的進程。

3.2 不同病程T2DM患者Ktrans、Ve和Vp值差異性分析

本研究結(jié)果顯示，T2DM患者病程≥10年者的Ktrans及Ve值高于病程＜10年者。結(jié)果提示，盡管T2DM患者口服降糖藥物或胰島素進行治療，胰島內(nèi)皮受損的情況并沒有得到很好的改善，并且依舊可能會逐漸進展。此外T2DM患者血糖升高會激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），進而導(dǎo)致一系列微血管病變，包括血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮細胞通透性增加等。Ruboxistaurin（LY333531）是目前發(fā)現(xiàn)的唯一的蛋白激酶C-β抑制劑，在預(yù)防T2DM微血管病變中起到了良好的效果[14]。綜上所述，DCE-MRI定量分析在評估和監(jiān)測新藥物治療T2DM方面可能有一定的潛在價值。

3.3 IGT人群各定量參數(shù)值敏感性及特異性分析

本研究結(jié)果表明，在糖尿病前期（即IGT階段），當(dāng)Ktrans值＞1.133、Vp值＜0.098時，其對于診斷IGT的發(fā)生預(yù)測價值最高，特異度和敏感度也是最高的。由此提示臨床，可以以此為節(jié)點，利用DCEMRI對胰島細胞功能受損情況進行動態(tài)監(jiān)測，從而采取一些有效的措施，來延緩IGT向T2DM發(fā)展的進程。

綜上所述，在IGT人群、T2DM患者和正常成人之間，以DCE-MRI為基礎(chǔ)，獲得的胰腺定量參數(shù)Ktrans、Ve和Vp值具有較明顯的差異性。這可以幫助我們了解T2DM、IGT階段胰腺微循環(huán)變化情況，不僅可以評估治療前胰島細胞功能受損情況，而且能夠動態(tài)隨訪治療后胰島細胞功能的變化。對于臨床制訂T2DM更合理的治療方案、監(jiān)測療效及評估預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義。