龔帆影,鄒菲,朱燕,周美惠,杜玉穎,王順,張春芹,于秋雨,劉福明

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210029;2.南京市江寧中醫(yī)院老年科,江蘇 南京 211100;3.蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科,安徽 蕪湖 241000;4.中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院中醫(yī)科,江蘇 南京 210002)

2019年全球疾病負擔(dān)研究結(jié)果顯示,以動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)為基礎(chǔ)的心腦血管疾病是全球首位死因[1]?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2020》概要[2]也顯示隨著人口老齡化及城鎮(zhèn)化進程的加速,中國心血管病危險因素流行趨勢明顯,以AS為基礎(chǔ)的心血管病患病率處于持續(xù)上升階段,因此防治AS已成為我國乃至全球亟待解決的問題。目前,大量研究已經(jīng)證實,AS與血脂、血液流變學(xué)、炎癥因子等密切相關(guān)[3-6],而在以上因素促使AS發(fā)生發(fā)展的過程中,患者動脈彈性功能一般早于動脈結(jié)構(gòu)的改變[7],因此,早期識別并干預(yù)AS患者動脈彈性功能及形態(tài)的變化,對于延緩其進程,減少冠心病、腦卒中等心腦血管事件的發(fā)生具有重大意義。

中醫(yī)藥作為中華文明的瑰寶,探索如何在西藥調(diào)脂基礎(chǔ)上發(fā)揮中醫(yī)藥治療AS特色,進一步體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治,精準施治的特點。精靈顆粒是江蘇省中醫(yī)院唐蜀華教授的經(jīng)驗方，具有益氣養(yǎng)陰，清熱化痰，活血化瘀之功效。本研究通過新型超聲技術(shù)極速脈搏波(UFPWV)及血清學(xué)指標(biāo)探究精靈顆粒對氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)型AS患者血管彈性及形態(tài)功能、中醫(yī)證候積分、血脂、血液流變學(xué)、炎癥因子的影響,客觀評價精靈顆粒的臨床療效,以進一步探究精靈顆粒治療氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)型AS的臨床價值。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2019年10月至2021年6月就診于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科門診及住院的符合納入標(biāo)準的患者100例,采取隨機數(shù)字表法將其分為試驗組及對照組各50例,完成96例,對照組脫落2例(1例失訪,1例因藥物療程不足);試驗組脫落2例(均因失訪)。納入符合標(biāo)準的96例病例中,對照組48例,男20例,女28例,平均年齡(47.54±10.47)歲,平均身高(1.67±0.08)m,平均體質(zhì)量(68.23±11.36)kg,平均BMI(24.38±3.06)kg·m-2,有高血壓病史25例,糖尿病3例,吸煙10例,飲酒11例;試驗組48例,男22例,女26例,平均年齡(47.60±9.59)歲,平均身高(1.66±0.06)m,平均體質(zhì)量(66.84±9.22)kg,平均BMI(24.07±2.44)kg·m-2,有高血壓病史30例,糖尿病3例,吸煙15例,飲酒12例。2組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),基線均衡,具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準 參照周永昌、郭萬學(xué)主編的《超聲醫(yī)學(xué)》[8](第6版)確定動脈粥樣硬化診斷標(biāo)準:①早期動脈粥樣硬化僅表現(xiàn)為中膜增厚,只有少量類脂質(zhì)沉積于內(nèi)膜而形成脂肪條帶,呈線狀低回聲。動脈硬化明顯者表現(xiàn)為中膜及內(nèi)膜增厚,內(nèi)膜不規(guī)整。頸總動脈內(nèi)中膜厚度>1.0 mm、分叉處內(nèi)中膜厚度>1.2 mm為增厚。②粥樣硬化斑塊形成表現(xiàn)為:頸總動脈內(nèi)中膜厚度>1.5 mm時,可診斷為斑塊形成。根據(jù)斑塊回聲強度低、高、混合回聲的不同分別將斑塊分為軟斑、硬斑及混合斑。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]及全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材(第九版)《中醫(yī)診斷學(xué)》[10],將氣陰兩虛、瘀痰互結(jié)證的診斷標(biāo)準總結(jié)如下:主癥為頭暈、頭痛、胸悶、胸痛;次癥為神疲乏力、氣短、口干、肢體困重麻木、形體肥胖。舌紅或紫、有瘀斑、瘀點,少苔。脈弱細數(shù)、澀或弦結(jié)代。

符合主癥3項;或主癥2項、次癥1項兼舌脈者;或主癥和次癥各2項者即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準

①常規(guī)頸動脈超聲檢測未見明顯斑塊,包括軟斑、硬斑或者混合斑塊等,同時符合中醫(yī)氣陰兩虛、瘀痰互結(jié)證的診斷標(biāo)準,隨機納入對照組和試驗組;②年齡在18～80歲之間;③無其他影響患者預(yù)后的嚴重疾病;④有良好的依從性;⑤知情同意,自愿受試。

1.4 排除標(biāo)準

①治療前有肝腎功能不全、中重度貧血者;②對本研究中的藥物成分過敏者;③1個月內(nèi)有活動性出血病史;④孕婦及哺乳期婦女;⑤嚴重的心臟疾病及其他內(nèi)科疾病,如急性心肌梗死、呼吸窘迫綜合征等;⑥惡性腫瘤患者;⑦頸部強直或血管畸形導(dǎo)致無法完成雙側(cè)頸動脈或肱動脈檢測的患者;⑧精神或法律上的殘疾患者。

2 方法

2.1 干預(yù)方法

對照組給予阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司,規(guī)格：10 mg·片-1)口服,每日1次,每次1片。

試驗組在對照組基礎(chǔ)上加服精靈顆粒(由制黃精顆粒10 g,木靈芝顆粒15 g,絞股藍顆粒30 g,虎杖顆粒15 g,漏蘆顆粒15 g,姜黃顆粒15 g組成,南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院顆粒劑藥房提供),沖服,每日1次,每次1包。

2組療程均為24周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分及臨床療效評價 治療前后分別記錄2組患者中醫(yī)證候量化積分,根據(jù)臨床癥狀的輕重程度,主癥由無、輕、中、重分別計0、2、4、6分;次癥由無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。臨床療效判定標(biāo)準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定療效判定標(biāo)準,中醫(yī)證候積分減少率=(治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分)/治療前中醫(yī)證候積分×100%。見表1。

表1 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準

2.2.2 實驗室檢查 治療前后分別抽取患者清晨空腹12 h的靜脈血,送至南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科進行以下項目的檢測:血常規(guī)及肝腎功能、總膽固醇(Total cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白介素-8(Interleukin-8,IL-8)、全血高切(200 s-1)、中切(30 s-1)、低切(1 s-1)、血漿黏度值。

2.2.3 頸動脈功能檢測 由同一熟練操作者應(yīng)用法國聲科Aixplorer超聲診斷儀,于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院B超室,使用內(nèi)置UFPWV檢查技術(shù),探頭SL10-2,頻率2.0～10 MHz,按規(guī)范治療前后各檢測1次。測量時患者靜息15min后去枕平臥,分別測量雙側(cè)頸總動脈內(nèi)中膜厚度(Intima-media thickness,IMT)、收縮期起始脈搏波速度(Pulse wave velocity-beginning of systole,PWV-BS)、收縮期末脈搏波速度(Pulse wave velocity-end of systolic,PWV-ES)。

2.2.4 安全性指標(biāo) 監(jiān)測2組患者治療前后一般生命體征(體溫、呼吸、脈搏、血壓),血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)]、腎功能[血清肌酐(Serum creatinine,Scr)、血清尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)]、十二導(dǎo)聯(lián)心電圖,記錄不良事件。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分及療效比較

結(jié)果見表2～3。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

表3 2組患者中醫(yī)證候療效比較(n=48)

3.2 2組患者治療前后頸動脈IMT結(jié)果比較

結(jié)果見表4。

表4 2組患者治療前后頸動脈IMT比較 [M(P25,P75),mm,n=48]

3.3 2組患者治療前后頸動脈PWV-BS、PWV-ES比較

結(jié)果見表5。

表5 2組患者治療前后頸動脈PWV-BS、PWV-ES比較

3.4 2組患者治療前后血脂水平比較

結(jié)果見表6。

表6 2組患者治療前后血脂水平比較[M(P25,P75),mmol·L-1,n=48]

3.5 2組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

結(jié)果見表7。

表7 2組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較[M(P25,P75),mPa·s,n=48]

3.6 2組患者治療前后炎癥因子水平比較

結(jié)果見表8。

表8 2組患者治療前后炎癥因子水平比較[(M(P25,P75),n=48]

3.7 2組患者治療前后肝腎功能比較

結(jié)果見表9～10。治療前后肝腎功能沒有明顯改變(P>0.05)。

表9 2組患者治療前后ALT、AST水平比較[M(P25,P75),U·L-1,n=48]

表10 2組患者治療前后Scr、BUN水平比較

4 討論

AS是一種慢性進展性疾病,包括一系列亞臨床(內(nèi)皮功能障礙)到臨床(動脈粥樣硬化斑塊和靶器官損傷)的改變,動脈管壁功能改變一般早于動脈結(jié)構(gòu)的改變[7],如何有效可視化血管管壁功能,早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)AS的形成和發(fā)展,對于防治以AS為基礎(chǔ)的心血管疾病意義重大。

AS先于心血管事件,并有一個漫長的無癥狀階段,在此階段,超聲作為一種無創(chuàng)、安全的檢測手段廣泛應(yīng)用于AS的早期篩查和診斷中[11]。UFPWV作為一種新型無創(chuàng)超聲成像技術(shù),因其超快速(>2 000 幀·s-1)瞬時拍照技術(shù),可作為量化動脈管壁彈性新方法,另一方面UFPWV在測量血管彈性方面具有良好穩(wěn)定性[12],且已有研究[13]指出UFPWV作為預(yù)測及評估動脈早期粥樣硬化風(fēng)險的新途徑,可發(fā)現(xiàn)頸動脈IMT尚未明顯增厚早期AS表現(xiàn)。有研究表明頸動脈IMT可作為評估動脈粥樣硬化和預(yù)測心血管疾病風(fēng)險的指標(biāo)[14],但不能反映動脈的僵硬度。而脈搏波(Pulse wave velocity,PWV)技術(shù)作為一種非入侵技術(shù),可探測心臟搏動產(chǎn)生的壓力波沿動脈壁傳播的傳導(dǎo)速度,已成為評價AS動脈彈性程度的有效手段[15]。此外,PWV大于10 m·s-1作為無癥狀器官損害的一個指標(biāo),被納入2013歐洲高血壓學(xué)會和歐洲心臟病學(xué)會高血壓管理指南[16]。UFPWV技術(shù)作為一種新型的PWV技術(shù),可實時跟蹤脈沖波變化,定量評價頸動脈彈性程度,并可在AS患者頸動脈IMT尚未增厚的早期階段,觀察PWV-BS、PWV-ES的變化評估AS的進展[13,17-18]。本研究中,2組治療均降低患者左側(cè)頸動脈的PWV-BS、PWV-ES及右側(cè)頸動脈PWV-ES,2組對AS患者的雙側(cè)頸動脈彈性功能的改善均有一定的益處。不僅如此,在阿托伐他汀的基礎(chǔ)上,加用精靈顆粒,患者右側(cè)頸動脈PWV-ES比單純服用阿托伐他汀明顯改善,說明精靈顆粒可以進一步改善患者的血管彈性功能。但在本實驗中,治療前后2組患者的頸動脈IMT并未發(fā)生明顯變化,可能是試驗時間過短,樣本量不足所致,需要擴大樣本量、延長試驗時間來進一步進行探究。

長期以來,血脂異常作為AS的重要危險因素[19]一直是人們研究的熱點。我國的隊列研究(n=20 954)顯示,LDL-C水平與動脈粥樣硬化性心血管疾病呈顯著正相關(guān)性[20]。不僅如此,高TC、TG、低HDL-C也可加速AS的發(fā)生發(fā)展[19,21]。因此,調(diào)控血脂,降低LDL-C、TC、TG水平,升高HDL-C水平,對于AS的防治具有重要意義。本研究中,對照組和試驗組均可改善患者的LDL-C、TC、TG水平,可降低患者動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。而試驗組在阿托伐他汀的基礎(chǔ)上聯(lián)合精靈顆粒使TC水平進一步下降,說明精靈顆粒可進一步調(diào)控患者的血脂水平。

血液流變學(xué)是衡量血流速度和血液黏滯度的重要指標(biāo)。血液高黏狀態(tài)與AS密切相關(guān)[22],對促進血管損傷、微循環(huán)障礙以及血栓形成和發(fā)展具有重要影響。有研究發(fā)現(xiàn),AS患者全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積和紅細胞聚集指數(shù)均高于正常人群[23]。本研究中,2組干預(yù)方式均可改善患者血流中低切水平,使血漿黏度值降低,而精靈顆粒可進一步降低患者血流低切水平,改善患者血液流變學(xué)。

近年來,國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)AS是一種慢性炎癥性疾病[24]。體內(nèi)LDL顆粒的蛋白成分刺激T淋巴細胞產(chǎn)生促炎性細胞因子,使CRP、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1等炎癥因子聚集[25],致巨噬細胞吞噬氧化LDL并將其轉(zhuǎn)化為泡沫細胞,泡沫細胞堆積,最終導(dǎo)致AS的形成。此外,有研究表明,IL-6可作為AS斑塊易損性的預(yù)測因子,CRP可作為AS為基礎(chǔ)的心血管疾病風(fēng)險預(yù)測因子,與AS及相關(guān)疾病具有密切聯(lián)系[24]。在本研究中,2組患者均接受了阿托伐他汀的治療,IL-6、IL-8水平都有所下降,與以往阿托伐他汀可抑制炎癥反應(yīng)的研究結(jié)果相一致[26];而精靈顆?？稍诎⑼蟹ニ〉幕A(chǔ)上降低患者CRP水平,進一步發(fā)揮抗炎作用。

祖國醫(yī)學(xué)并無AS病名的記載,據(jù)其某些癥狀及表現(xiàn),可歸屬于“眩暈”“頭痛”“中風(fēng)”“脈痹”等范疇。中醫(yī)理論認為動脈粥樣硬化與痰濁和瘀血等病理產(chǎn)物具有密切的關(guān)系,痰濁與瘀血阻滯脈道,沉積于脈管,則斑塊生。全國名老中醫(yī)唐蜀華教授認為該病多發(fā)于中老年人,“年四十而陰氣自半”,氣虛不能推動血液運行,則生瘀血;陰虛易生內(nèi)熱,可煉液為痰;痰濁、血瘀膠結(jié),而成痰瘀互結(jié)之證。本病病機為本虛標(biāo)實,氣陰兩虛為本,痰、瘀為標(biāo),益氣養(yǎng)陰,清熱化痰活血為其治療之法,并據(jù)此創(chuàng)立了精靈顆粒,制黃精、木靈芝益氣養(yǎng)陰,為君藥;絞股藍益氣養(yǎng)陰生精,兼以化痰,為臣藥;姜黃、虎杖、漏蘆活血行氣,清熱解毒,為佐藥。6味藥組成全方,藥簡功專,補瀉并舉,氣充則血行,痰濁、瘀血則無以為生,養(yǎng)陰清熱則內(nèi)熱得消,加之化痰活血則標(biāo)本兼顧。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究[27-32]表明,方中大多數(shù)藥物具有降脂、抗炎、抗氧化等作用,如黃精可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減輕炎癥反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激等來發(fā)揮作用[27];靈芝多糖作為靈芝的有效成分,可降低動脈粥樣硬化小鼠的炎癥因子,同時具有降脂作用[28]等,與本研究中精靈顆?？梢赃M一步降低AS患者TC、CRP等結(jié)果一致。不僅如此,在本研究中,試驗組患者中醫(yī)證候積分、血流低切、右側(cè)頸動脈PWV-ES等指標(biāo)改善也優(yōu)于對照組。精靈顆粒可能正是通過發(fā)揮其調(diào)脂、抗炎、改善血液流變性等作用,進而減輕患者的癥狀,改善患者血管彈性,治療AS,但仍需要相關(guān)的研究進一步驗證。此外,試驗中2組患者治療前后肝腎功能均未見明顯異常及變化,也充分證實了精靈顆粒良好的安全性。

因條件限制,本次實驗治療周期較短,樣本量較小,對患者遠期療效未能做出評價,此外,未能進行相關(guān)基礎(chǔ)研究揭示精靈顆?？赡艿淖饔脵C制,有待今后進一步深入研究。