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動脈置管灌注中藥華蟾素注射液對TACE術(shù)后原發(fā)性肝癌患者HIF-1α、VEGF的影響及其機(jī)理探討

2022-09-22 02:06田智萍王開云張鑫楊付珍周云萍徐城林
現(xiàn)代消化及介入診療 2022年3期
關(guān)鍵詞:原發(fā)性注射液肝癌

田智萍,王開云,張鑫,楊付珍,周云萍,徐城林

【提要】目的 探究動脈置管灌注中藥華蟾素注射液對動脈栓塞化療(TACE)術(shù)后原發(fā)性肝癌患者缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的影響及其機(jī)理。方法 選取2018年2月至2020年2月攀枝花市第二人民醫(yī)院100例原發(fā)性肝癌患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組,各50例。對照組患者行TACE術(shù),觀察組患者在其基礎(chǔ)上行動脈置管灌注中藥華蟾素注射液。評價客觀緩解率(ORR);檢測HIF-1α、VEGF、糖類抗原199(CA199)、甲胎蛋白(AFP)水平。結(jié)果 觀察組ORR為70.0%,顯著高于對照組(P<0.05)。組別和時間對血清HIF-1α、VEGF水平的影響均存在交互作用(P<0.05)。兩組血清HIF-1α、VEGF水平均呈先升高后降低趨勢;觀察組在治療后1 d、治療后1周及4周血清HIF-1α、VEGF水平均明顯低于對照組(P<0.05)。兩組治療4周后血清CA199、AFP水平均較治療前1 d顯著降低(P<0.05),且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組。結(jié)論 動脈置管灌注中藥華蟾素注射液可改善TACE術(shù)后原發(fā)性肝癌患者臨床療效,降低不良反應(yīng)發(fā)生率,其機(jī)理可能是通過抑制HIF-1α、VEGF達(dá)到治療效果的,并誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)肝癌細(xì)胞的凋亡。

原發(fā)性肝癌,簡稱肝癌,是臨床常見的一種惡性腫瘤,主要發(fā)生于肝內(nèi)膽管細(xì)胞或肝細(xì)胞中,多發(fā)于中老年群體中,且男性患者相對較為多見[1]。原發(fā)性肝癌起病較為隱匿,在早期其臨床癥狀并不典型,多數(shù)患者在確診時已至腫瘤的中晚期了,錯過了最佳手術(shù)切除時機(jī),只能采取局部消融、放射、全身藥物治療等[2]。動脈栓塞化療(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)為臨床常用非手術(shù)方法之一,近期療效雖好,但預(yù)后并不佳,術(shù)后不良反應(yīng)多,同時還可能會使腫瘤組織出現(xiàn)缺氧、缺血等現(xiàn)象,使缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)發(fā)生顯著性的變化[3-4]。相關(guān)研究顯示,中醫(yī)藥對原發(fā)性肝癌的臨床治療有著積極的意義,且不良反應(yīng)少[5]。華蟾素注射液屬中成藥,被廣泛用于各種癌癥的臨床治療,并且效果顯著[6-7],但目前關(guān)于其對TACE術(shù)后原發(fā)性肝癌患者影響的研究較少,值得深入研究。另外,目前臨床多采用靜脈注射的方法對患者進(jìn)行給藥,很可能會刺激機(jī)體靜脈血管及出現(xiàn)局部用藥濃度較低等現(xiàn)象,而動脈置管灌注則能夠使藥物長期、緩慢而直接地對腫瘤組織進(jìn)行作用,提高了其藥物濃度,使療效更佳[8]。因此,本研究主要是探究動脈置管灌注中藥華蟾素注射液對TACE術(shù)后原發(fā)性肝癌患者HIF-1α、VEGF水平的影響,并探討其機(jī)理,旨在為臨床治療原發(fā)性肝癌提供更多參考思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年2月我院100例原發(fā)性肝癌患者,隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組50例和對照組50例。研究期間無病例脫落和失訪。本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會批準(zhǔn),批準(zhǔn)文號(2018023)。根據(jù)研究內(nèi)容提前設(shè)計(jì)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),按照納、排限制納入符合要求的患者,減少混雜因素與偏倚。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性,見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn): ①患者符合原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識的 《原發(fā)性肝癌臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》,均經(jīng)臨床、CT、 彩超影像學(xué)、AFP水平等臨床診斷HCC成立;②影像學(xué)檢查不能手術(shù)切除;③未進(jìn)行治療;④簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn): ①心肝腎功能不全;②手術(shù)禁忌或藥物過敏;③妊娠或哺乳期婦女;④感染性疾病、活動性結(jié)核、精神疾病等;⑤中途退出。

1.2 治療方法

(1)對照組:通過經(jīng)皮穿刺技術(shù)對股動脈進(jìn)行穿刺,將插管置入到腫瘤的供血動脈處后,再向其中灌注100 mg的順鉑(德州德藥制藥有限公司,H37020524)、1 000 mg的5-氟尿嘧啶(武漢武藥制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H42022258)、40~60 mg阿霉素(深圳萬樂藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H44024359),灌注完成后再采用10 mg的絲裂霉素(瀚暉制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H19999025)和5~20 mL 40%碘化油(旭東海普藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H31021603)混合乳劑對腫瘤的血管床末梢血管行動脈栓塞。

(2)觀察組:同對照組穿刺股動脈,插管置入供血動脈處,造影導(dǎo)管留置,采用肝素帽封管、固定,導(dǎo)管加壓包扎。動脈灌注20~30 mL華蟾素注射液(安徽金蟾生化股份有限公司,國藥準(zhǔn)字Z34020274),灌注3 d后再同對照組行相同動脈栓塞。

4周為1個療程,兩組患者均連續(xù)治療2個療程。

1.3 檢測方法

分別于治療前1 d、治療后1 d、1周及4周清晨抽取兩組空腹靜脈血6 mL置于EP管內(nèi),在常溫下靜置1 h后,離心法分離出血清,于零下80℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyma-linked immumosorbent assay,ELISA)對治療前1 d、治療后1 d、1周及4周血清HIF-1α、VEGF,以及治療前1 d、治療后4周血清CA199、AFP進(jìn)行檢測,所用試劑盒由上海撫生實(shí)業(yè)有限公司提供;采用膠體金免疫層析法檢測甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平,試劑盒由珠海華澳生物科技有限公司提供。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)療效: 完全緩解(complete response,CR):腫瘤消失,持續(xù)≥4周;部分緩解(partial response,PR):腫瘤消退≥50%,≥4周無新病灶;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):腫瘤消退25%~50%;疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):腫瘤消退<25%或增大>25%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/n×100%[9]。

(2)血清HIF-1α、VEGF、CA199、AFP水平: 比較兩組治療前1 d、治療后1 d、1周及4周血清HIF-1α、VEGF水平,比較兩組治療前1 d、治療后4周血清CA199、AFP水平

(3)不良反應(yīng): 比較治療8周期間兩組臨床癥狀(惡心嘔吐、腹脹、肝區(qū)疼痛、發(fā)熱)、血液系統(tǒng)(血小板下降、血紅蛋白下降、白細(xì)胞下降)、肝功能(總膽紅素升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高)等方面不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療療效的比較

觀察組整體療效優(yōu)于對照組,ORR高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.2 兩組治療前后血清HIF-1α、VEGF水平的比較

組別和時間對血清HIF-1α、VEGF水平的影響均存在交互作用(P<0.05)。組間單獨(dú)效應(yīng):觀察組在治療后1 d、治療后1周及4周血清HIF-1α、VEGF水平均明顯低于對照組(P<0.05);時間因素單獨(dú)效應(yīng):兩組血清HIF-1α、VEGF水平均呈先升高后降低趨勢,各時間點(diǎn)間差異見表3。

2.3 兩組治療前后血清CA199、AFP水平的比較

兩組治療4周后血清CA199、AFP水平均較治療前1 d顯著降低(P<0.05),且觀察組明顯低于對照組(P<0.05),見表4。

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組惡心嘔吐、腹脹、肝區(qū)疼痛、血小板下降、白細(xì)胞下降、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05),見表5。

表3 兩組血清HIF-1α、VEGF水平比較

表4 兩組血清CA199、AFP水平比較

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討論

原發(fā)性肝癌的侵襲力較強(qiáng),在全球范圍內(nèi)均有著較高的發(fā)病率和死亡率,近年來有研究顯示,其發(fā)病率仍不斷升高,嚴(yán)重威脅了患者的生存質(zhì)量和生命安全[10]。TACE是目前最常用也是最有效的一種非手術(shù)治療方法,在早期原發(fā)性肝癌中取得了顯著的治療效果,但在中晚期的原發(fā)性肝癌患者中,其療效普遍不佳,而且還會引起HIF-1α、VEGF水平的異常變化,引起了臨床的高度重視[11-12]。近年來,有研究發(fā)現(xiàn),金剛纂、紅姜葉、溫莪術(shù)、土貝母等天然藥物能夠有效抗腫瘤,于是中醫(yī)藥逐漸被應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的綜合治療中[13]。中藥華蟾素注射液是從蟾酥全皮水中提取的一種抗癌制劑,其不僅能夠起到抗腫瘤的作用,而且對肝炎病毒也起到了抑制作用,并提高機(jī)體免疫功能[14]。但目前臨床很少將其用于原發(fā)性肝癌患者的綜合治療中,其具體臨床應(yīng)用效果并不完全清楚。因此,本研究主要是對TACE術(shù)后原發(fā)性肝癌患者行動脈置管灌注中藥華蟾素注射液治療,觀察其臨床療效,血清HIF-1α、VEGF水平變化情況,并探究其作用機(jī)理,旨在為臨床治療原發(fā)性肝癌提供更多參考方案。

陳挺松等[15]研究表明,經(jīng)華蟾素注射液治療的TACE術(shù)后患者的臨床療效明顯升高;李佳等[16]研究結(jié)果顯示,采用動脈置管灌注華蟾素注射液治療原發(fā)性肝癌患者8周后,患者的疾病控制情況明顯好轉(zhuǎn);在本研究中,觀察組ORR明顯高于對照組,與上述研究結(jié)果一致,表明動脈置管灌注中藥華蟾素注射液治療能夠明顯改善原發(fā)性肝癌患者的臨床療效。華蟾素注射液有軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀、清熱解毒之功效,蟾毒靈為脂溶性強(qiáng)心苷,具有明確的化學(xué)結(jié)構(gòu),是該藥物最主要的有效成分,現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)表明,華蟾素對肝癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷作用,能夠誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)肝癌細(xì)胞的凋亡,同時還能夠抑制腫瘤的血管形成和腫瘤細(xì)胞增殖,進(jìn)而發(fā)揮其抗腫瘤的作用[17]。另外,動脈置管灌注的給藥方式有效彌補(bǔ)了靜脈給藥出現(xiàn)的藥物濃度偏低和血管刺激方面的缺點(diǎn),使療效更為確切。

HIF-1α作為轉(zhuǎn)錄活性較強(qiáng)的一種核蛋白,其擁有較為廣泛的一個靶基因譜,包括了與腫瘤生長、炎癥發(fā)展、缺氧適應(yīng)等相關(guān)的多種靶基因[18];VEGF是特異性較高的一種促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子,能夠增加血管的通透性,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的變形、機(jī)體血管的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移以及血管形成等[19]。李佳等[20]研究結(jié)果表明,術(shù)后1 d和1周,兩組血清HIF-1α、VEGF水平明顯高于術(shù)前1 d,聯(lián)合組在術(shù)后4周恢復(fù)到術(shù)前水平;本研究治療后1 d兩組HIF-1α、VEGF水平升高,隨后又逐漸降低,而觀察組治療后1 d、治療后1周及4周血清HIF-1α、VEGF水平均明顯低于對照組,觀察組治療后4周血清HIF-1α、VEGF水平與治療前1 d無顯著差異,對照組仍明顯高于治療前1 d與上述研究相符。相關(guān)研究顯示,TACE術(shù)后腫瘤組織處于缺氧缺血狀態(tài),可引起HIF-1α、VEGF水平的升高,進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體生成大量新生血管,對腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用,進(jìn)而降低其遠(yuǎn)期治療效果[21]。綜合上述可知,華蟾素注射液可迅速下調(diào)TACE術(shù)所引起的HIF-1α、VEGF表達(dá)水平,有效降低了腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險,對改善遠(yuǎn)期療效有著積極的意義。

CA199是一種新型腫瘤標(biāo)志物,在直腸癌、大腸、肝癌等多種癌癥中呈較高表達(dá)[22];AFP是一種糖蛋白,由胎兒卵黃囊和肝細(xì)胞合成,有著免疫抑制、調(diào)節(jié)、運(yùn)輸?shù)榷喾N生理功能,與肝癌的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后密切相關(guān),在其血清中常表現(xiàn)為較高濃度,是臨床常用的肝癌檢測指標(biāo)之一[23]。劉永煒等[24]研究顯示,病情越嚴(yán)重,預(yù)后越差,血清AFP、CA199水平越高;本研究中,經(jīng)治療兩組血清AFP、CA199水平均降低,而觀察組降低幅度更為顯著,與上述研究結(jié)果相符,表明華蟾素注射液治療原發(fā)性肝癌可有效提高其臨床療效。

本研究中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組,與既往研究結(jié)果相符[25]。華蟾素注射液除抗腫瘤功能外,還有保肝護(hù)肝的作用,動脈置管灌注能夠達(dá)到全身和局部治療的效果,不僅可改善臨床療效,而且還能減少不良反應(yīng)[26]。

綜上所述,動脈置管灌注中藥華蟾素注射液不僅能夠提高TACE術(shù)后原發(fā)性肝癌患者療效,快速調(diào)節(jié)血清HIF-1α、VEGF水平,而且還可明顯降低腫瘤標(biāo)志物水平,降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險,其作用機(jī)理可能是抑制HIF-1α、VEGF的表達(dá),對臨床治療原發(fā)性肝癌有著積極的參考價值。

本研究的局限性在于所選取的樣本量較小,文中所檢測的指標(biāo)值不良反應(yīng)發(fā)生情況可與與實(shí)際值有所偏差,因此還需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步的驗(yàn)證研究。

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