黃少堅(jiān)，何青華，韓澤民，李芷西，王愷，李川江

原發(fā)性肝癌是肝臟常見的惡性腫瘤，目前有效的外科治療手段包括了肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。但是肝癌起病十分隱匿，早期臨床表現(xiàn)不典型，大部分患者就診時已經(jīng)處于中晚期，錯過了手術(shù)治療的機(jī)會和最佳時機(jī)。近年來，隨著局部血管性介入治療及分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展，使得初始不可切除肝癌能轉(zhuǎn)化為可切除肝癌從而獲得生存獲益，改善了患者的預(yù)后。本研究探討近期我院13 例原發(fā)性肝癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后序貫行手術(shù)切除的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2020年1月至2021年12月間南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝膽外科收治的13 例初始不可切除肝癌患者行轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)切除的臨床資料。初始不可切除判斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)A 級或B 級、ICG-R15（吲哚菁綠15 min 滯留率）＞30%；②肝硬化者剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積＜40%，無肝硬化患者剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積＜30%；③中國肝癌分期CNLCⅢa、CNLC Ⅲb 期患者；④肝內(nèi)存在多發(fā)病灶。

1.2 轉(zhuǎn)化治療方案

回顧性收集病例中，按照治療方式有TACE+免疫方案、TACE+靶向+免疫、HAIC+靶向+免疫及HAIC+TACE+靶向+免疫四種轉(zhuǎn)化方案。TACE 方案包括常規(guī)TACE 或藥物洗脫微球TACE；HAIC 給藥方案包括奧沙利鉑+雷替曲塞或奧沙利鉑+氟尿嘧啶或奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶。靶向治療藥物包括貝伐珠單抗、侖伐替尼、索拉菲尼、阿帕替尼。免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括替雷麗珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、阿替利珠單抗。均按照藥品說明書推薦劑量給藥，無超說明書用藥劑量患者。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

所有患者行初始治療前、后及術(shù)前均行增強(qiáng)CT、B 超及腫瘤標(biāo)志物AFP（甲胎蛋白）等檢查，依據(jù)改良實(shí)體腫瘤評價標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評估腫瘤反應(yīng)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進(jìn)展（PD）和疾病穩(wěn)定（SD）［1］。由1 名肝膽外科臨床醫(yī)師及1 名影像科醫(yī)師分別各自評估腫瘤反應(yīng)，意見不一致則協(xié)商后解決。術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)所有腫瘤病灶均完全壞死或無腫瘤殘留，即評估為病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）；腫瘤病灶部分壞死或有部分癌殘留，即評估為病理學(xué)部分緩解（pathologic partial response，pPR）。MVI（微血管侵犯）病理分級為：M0：無MVI；M1：≤5 個MVI，且均發(fā)生于近癌旁肝組織（≤1 cm）［2］。

1.4 手術(shù)治療

術(shù)前行常規(guī)血液生化影像學(xué)檢查，排除絕對手術(shù)禁忌癥，轉(zhuǎn)化后行手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)A 級、ICG-R15＜30%；②肝硬化者剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積＞40%，無肝硬化患者剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積＞30%；③功能狀態(tài)評分（ECOG PS）≤1分；④無明顯肝外轉(zhuǎn)移病灶。

1.5 術(shù)后患者管理及隨訪

術(shù)后繼續(xù)予術(shù)前治療方案中的藥物治療，囑患者每2～3月規(guī)律復(fù)查腹部增強(qiáng)CT或MRI，視病情隨訪情況決定術(shù)后輔助治療方案及時間，術(shù)后復(fù)發(fā)者，繼續(xù)予血管性介入治療及靶免治療。確診乙肝患者全程規(guī)律口服抗病毒藥物（恩替卡韋）治療。門診或電話隨訪患者腫瘤是否復(fù)發(fā)及生存情況。

1.6 數(shù)據(jù)描述

定量數(shù)據(jù)資料，符合正態(tài)分布采取均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采取中位數(shù)（IQR：P25～P75）進(jìn)行描述。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料

從2020年1月至2021年12月間，本研究共收集到13 名初始不可切除肝癌行轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)切除患者，其中，經(jīng)TACE+免疫方案（1）治療的有2 例、TACE+靶向+免疫方案（2）治療的有6 例、HAIC+靶向+免疫方案（3）3 例及TACE+HAIC+靶向+免疫方案（4）治療的2 例。其中男性12 例，女性1 例；年齡50.0±12.7 歲（范圍：23～72 歲），治療前最大腫瘤直徑9.8±2.7 cm，治療前中位AFP 為848.1 ng/mL（IQR：20.0～4638.1 ng/mL），其余基線資料詳見表1。

表1 13 名經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)治療患者的基本資料及治療方案

2.2 轉(zhuǎn)化后患者術(shù)前情況

轉(zhuǎn)化時間定義為治療開始時間至患者術(shù)前末次評估療效時間。13 名患者中位轉(zhuǎn)化時間為3.4月（IQR：2.7～5.5月），轉(zhuǎn)化治療后術(shù)前的腫瘤最大直徑為7.5±2.2 cm，轉(zhuǎn)化治療后術(shù)前的中位AFP 水平17.2 ng/mL（IQR：4.0～121.6 ng/mL），術(shù)前影像學(xué)評估（mRECIST）CR 2例，PR 5例，PD 1例，SD 5例，腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化7 例，外科學(xué)轉(zhuǎn)化6 例，術(shù)前功能狀態(tài)評分（ECOG PS）均≤1分（見表2）。治療前及術(shù)前影像檢查結(jié)果見圖1。

圖1 13 例經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)治療患者治療前及術(shù)前影像

表2 13 例經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)切除患者術(shù)前情況

2.3 圍術(shù)期情況

13 名患者中，10 位行肝部分切除術(shù)，3 位行半肝切除術(shù)，經(jīng)腹腔鏡手術(shù)6 例，開腹手術(shù)7 例。中位手術(shù)時間295.0 min（IQR：230.5～418.0 min），中位術(shù)中出血量300 mL（IQR：100～375 mL），術(shù)后中位住院天數(shù)為10 天（IQR：7～13 天），術(shù)后中位拔除引流管的時間為7 天（IQR：5.5～13 天）。術(shù)后病理結(jié)果pCR 6 例，pPR 有7 例，MVI分級M0 10 例，M1 有3 例，均為＜5 處脈管內(nèi)癌栓，其中2 例為1 處脈管內(nèi)癌栓，無一例切緣陽性病例。術(shù)后出現(xiàn)心衰1例，術(shù)后出現(xiàn)肺動脈栓塞1 例，均予對癥處理后平穩(wěn)出院，術(shù)后出現(xiàn)膽漏1 例，予膽管支架植入后痊愈。術(shù)后無腹腔大出血、無二次手術(shù)、無圍術(shù)期死亡、無術(shù)后肝衰竭患者。術(shù)后隨訪至2022年2月13 日，中位隨訪時間11.9月（IQR：6.3～15.1月），3 位患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，隨訪期間無一例患者死亡（見表3）。

表3 13 名經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)治療患者圍術(shù)期情況

2.4 典型病例

9 號患者診斷為肝右葉的原發(fā)性肝癌伴門靜脈右支癌栓形成，經(jīng)過HAIC 聯(lián)合替雷麗珠及侖伐替尼治療2.7月后，術(shù)前影像結(jié)果提示腫瘤及癌栓均較前明顯縮小，術(shù)后病理結(jié)果提示未見癌細(xì)胞殘留及未見脈管內(nèi)癌栓。見圖2。

圖2 1 例典型病例（9 號患者）治療前、術(shù)前影像結(jié)果及術(shù)后病理結(jié)果

3 討 論

既往的研究表明，對于中晚期肝癌，在缺乏其他有效的非手術(shù)治療的情況下，手術(shù)治療的效果仍然優(yōu)于非手術(shù)治療［3］。但肝癌發(fā)展緩慢，有較強(qiáng)的隱匿性，許多患者就診時已發(fā)展為中晚期，絕大多數(shù)已不宜手術(shù)切除。我國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2022 版）［2］中，對于中晚期肝癌（Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb），手術(shù)治療的選擇需慎重，而以局部介入治療和系統(tǒng)治療為主。在此基礎(chǔ)上，探索出一條針對中晚期肝癌患者的有效的非手術(shù)治療途徑尤為重要，轉(zhuǎn)化治療的概念應(yīng)運(yùn)而生。肝癌轉(zhuǎn)化治療已非新概念，早些年已有學(xué)者報道通過非手術(shù)方式將初始不可切除的肝臟腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除的案例［4-5］。與轉(zhuǎn)化治療概念上有交叉的為新輔助治療，兩者在治療方案的選擇上基本一致，但新輔助治療的意義是提高初始可切除肝癌的R0 切除率，以期降低術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險。而轉(zhuǎn)化治療不一定能提高腫瘤R0 切除，最重要的是使不可切除肝癌患者能夠獲得手術(shù)帶來的生存獲益。多項(xiàng)研究表明［6-8］，初始不可切除肝癌行轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)切除，其術(shù)后有著較高生存率，且轉(zhuǎn)化降期后行手術(shù)切除患者的總體生存期（OS）顯著優(yōu)于非手術(shù)患者。轉(zhuǎn)化治療將不可切除肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌，為患者爭取手術(shù)機(jī)會，創(chuàng)造手術(shù)條件，是不可切除肝癌患者獲得長期生存的有效途徑之一。

目前針對腫瘤的轉(zhuǎn)化治療分為系統(tǒng)抗腫瘤藥物治療和局部介入治療，近年來抗血管生成藥物或分子靶向治療藥物和免疫治療在肝癌的治療中有著較大的進(jìn)展。既往報道的臨床研究結(jié)果表明，系統(tǒng)抗腫瘤藥物能有效抑制肝癌的進(jìn)展，提高了不可切除肝癌患者的客觀緩解率（ORR）和總體生存期（OS），且靶免聯(lián)合用藥較單藥效果好［9-10］。也有學(xué)者對靶免藥物治療在改善手術(shù)轉(zhuǎn)化率及術(shù)后的病理診斷上也有可喜的結(jié)果［11-12］。這些研究均說明靶免聯(lián)合治療效果肯定，在抑制腫瘤進(jìn)展延長患者生存期的同時，也有望為患者爭取手術(shù)機(jī)會，為序貫手術(shù)切除提供可能。本研究13 名患者中位轉(zhuǎn)化時間為3.4月（IQR：2.7～5.5月），ZHU等［12］研究中的轉(zhuǎn)化時間為2.4～8.3月，韓福洲等［13］報道的案例中的術(shù)前治療時間為9.6±2.2 周期，3 周為一周期，具體的治療周期范圍尚需進(jìn)一步的研究探討，可能與腫瘤大小、個數(shù)、有無肝外轉(zhuǎn)移、個體對治療的敏感差異及手術(shù)時機(jī)等因素有關(guān)。在靶免聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，適當(dāng)輔以局部治療方案或可增加手術(shù)轉(zhuǎn)化率和縮短轉(zhuǎn)化時間［14］。

局部治療是初始不可切除肝癌最常用的治療方案，包括TACE、HAIC 等。TACE 可以阻斷腫瘤血供，在腫瘤局部聚集化療藥物從而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，HAIC 通過將化療藥物持續(xù)注入腫瘤的營養(yǎng)動脈發(fā)揮抗腫瘤作用。局部介入治療可以減輕腫瘤負(fù)荷和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑在抗腫瘤效應(yīng)上具有協(xié)同作用［15］。本研究中也有兩例患者行TACE 聯(lián)合免疫療法后成功轉(zhuǎn)化。局部治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用靶免治療或也有著“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”的抗腫瘤效應(yīng)。一項(xiàng)回顧性分析對比TACE 聯(lián)合索拉菲尼及免疫檢查點(diǎn)抑制劑組與TACE 聯(lián)合索拉菲尼組在治療TACE 難治性中晚期肝癌的療效，結(jié)果表明TACE 聯(lián)合索拉菲尼及免疫檢查點(diǎn)抑制劑組療效更為顯著［16］。HE 等［17］研究表明，HAIC 聯(lián)合侖伐替尼加特瑞普利單抗治療晚期肝癌患者，無疾病進(jìn)展期為11.1月，客觀緩解率為67.6%（mRECIST 評價標(biāo)準(zhǔn)），手術(shù)轉(zhuǎn)化率為12.7%（9/71）。本研究中TACE 聯(lián)合靶免轉(zhuǎn)化成功的例數(shù)最多，且術(shù)后病理結(jié)果提示完全緩解（pCR）也多集中于該組方案，但由于樣本量少，是否證明其轉(zhuǎn)化率最高、療效更好仍需更大的樣本量來設(shè)置對照進(jìn)一步探究。本研究也有兩例患者采取了兩種局部介入治療聯(lián)合靶免治療，四聯(lián)療效是否較三聯(lián)療效更佳仍需要更高級別循證資料來證明。本研究患者術(shù)后病理顯示pCR 有6 例，且所有患者的標(biāo)本切緣均為陰性，提示有效的轉(zhuǎn)化治療方案有多種。目前TACE/HAIC 聯(lián)合分子靶向、免疫治療的研究較少，多為小樣本研究，未來仍需要更多的臨床研究進(jìn)一步明確療效［2］。

國內(nèi)張澤等［18］報道的41 例轉(zhuǎn)化后行序貫手術(shù)切除的中位手術(shù)時長為260 min（范圍：110～425 min），中位出血量為400 mL（范圍：50～3000 mL），韋滔等［19］報道中的10 例轉(zhuǎn)化治療的中位手術(shù)時間為271 min（IQR：210～313 min），中位手術(shù)出血量為225 mL（IQR：100～425 mL），術(shù)后的中位引流管拔管時間和中位住院天數(shù)各自為6 d（IQR：4.8～8.5 d）和10 d（IQR：8.5～12.3 d）。本研究的13例患者的中位手術(shù)時間295.0 min（IQR：230.5～418.0 min），中位術(shù)中出血量300 mL（IQR：100～375 mL），術(shù)后中位住院天數(shù)為10 d（IQR：7～13 d）術(shù)后中位拔除引流管的時間為7 天（IQR：5.5～13 d），與前述相關(guān)研究結(jié)果相差不大，表明轉(zhuǎn)化后行序貫切除不會明顯增加手術(shù)時間、手術(shù)出血量以及病人術(shù)后的住院時長。由此推測，轉(zhuǎn)化后序貫切除與初診肝癌行肝切除在圍術(shù)期的臨床差異或不大。

肝切除術(shù)后常見并發(fā)癥包括靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染、胸腔積液、切口感染、肺血栓栓塞、肺不張或肺部感染、腹腔積液、腹腔內(nèi)出血、膈下感染、腸黏膜出血、膽道出血、泌尿道感染、凝血功能紊亂、膽漏和肝衰竭［20-21］。本次研究術(shù)后有三名患者出現(xiàn)并發(fā)癥，分別為心衰、肺動脈栓塞和膽漏。3 位并發(fā)癥患者均予對癥處理后痊愈。總的來講，13 例患者出現(xiàn)3 例術(shù)后并發(fā)癥，顯示轉(zhuǎn)化后序貫手術(shù)切除的安全性尚可。

本研究患者隨訪至2022年2月13 日，中位隨訪時間11.9月，其中3 位患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)時間均＜6月內(nèi)，3 位復(fù)發(fā)者腫瘤個數(shù)均＞1 個，均采取的是肝部分切除的手術(shù)方式，術(shù)后病理均為病理學(xué)部分緩解（pPR），切緣均為陰性，其中11 號復(fù)發(fā)患者的病理結(jié)果回報MVI分級為M1，為見一處脈管內(nèi)癌栓。癌腫于切除術(shù)后小于六個月內(nèi)復(fù)發(fā)，符合肝癌早期復(fù)發(fā)的定義范圍［22］，而早期復(fù)發(fā)的高危因素包括瘤體直徑＞5 cm、腫瘤個數(shù)＞1 個、MVI分級、術(shù)前AFP 水平升高等因素［23］。由于本研究的隨訪時間還處于早期，對于轉(zhuǎn)化后行手術(shù)的肝癌復(fù)發(fā)率尚有待進(jìn)一步的隨訪。13 例患者出現(xiàn)3 例復(fù)發(fā)，中位隨訪時間11.9月，初步說明轉(zhuǎn)化后序貫手術(shù)切除的療效肯定，但仍需要長期跟蹤隨訪來進(jìn)一步評估。

由于本研究樣本量少，隨訪時間也較短，各組治療具體方案不統(tǒng)一，尚未能對各組治療療效做進(jìn)一步評估，但鑒于各組方案均有轉(zhuǎn)化成功的案例，也鑒于目前尚未有統(tǒng)一的轉(zhuǎn)化治療方案，本研究提示無論何種治療方式都具備一定的轉(zhuǎn)化潛能，未來可通過進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來比較各組之間的療效差異及安全性評估，以期進(jìn)一步探索出不可切除肝癌最佳的轉(zhuǎn)化治療策略。