李芷宜，楊秀娟

（1.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154000；2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154000）

1 艾司氯胺酮概述

右旋氯胺酮（常用名稱艾司氯胺酮），作為氯胺酮的一種同分異構(gòu)體，比氯胺酮更具備強大的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛功能。艾司氯胺酮藥物具有呼吸抑制作用小、半衰期消除短和患者蘇醒快的臨床特點，相關(guān)研究表明，患者應(yīng)用艾司氯胺酮后，對精神方面產(chǎn)生的不良影響的概率比應(yīng)用氯胺酮時小很多。另外，臨床研究提示，艾司氯胺酮對神經(jīng)具有保護(hù)作用。濫用阿片類藥物以減少圍術(shù)期疼痛而產(chǎn)生的副作用，使得少用阿片類藥物或多模式鎮(zhèn)痛得到廣大藥物研究人員的重視。該藥物是目前已知臨床上唯一一種具有良好鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用的靜脈麻醉藥[1-2]。右旋氯胺酮，分子式是C13H16ClNO，是一種有機(jī)化合物，是氯胺酮的同分異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 艾司氯胺酮結(jié)構(gòu)

2 艾司氯胺酮的功效

2.1 抗抑郁藥及情緒調(diào)節(jié)

2019 年12 月，作為有著明確抗抑郁作用的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑鹽酸艾司氯胺酮，其新型噴鼻劑獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，于美國上市；并獲得歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)，可與5-羥色胺或去甲腎上腺素再攝取抑制劑聯(lián)合，用于治療成人難治性重度抑郁癥[2]，并有效緩解晚期癌癥患者的抑郁狀態(tài)及疼痛[3]。

2.2 麻醉、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜功效

艾司氯胺酮麻醉的原理是：通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA 受體），來阻隔興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)，從而起到全身麻醉的作用。與消旋氯胺酮相比，艾司氯胺酮的親和力更強，效用和價值更高，不良反應(yīng)發(fā)生的幾率更低。以往氯胺酮作為全麻藥最大的優(yōu)點是鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的同時能夠保留保護(hù)性氣道反射，如今上市的右旋氯胺酮是其旋光異構(gòu)體，相較于傳統(tǒng)消旋氯胺酮，該特點更突出，呼吸抑制更小，呼吸道分泌物更少[2]。

2.2.1 全身麻醉

研究表示，高齡患者手術(shù)使用麻醉劑的時候，如果將2，6-二異丙基苯酚（丙泊酚）與艾司氯胺酮聯(lián)合使用，手術(shù)將更安全可靠，這不僅降低了手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，使得血流動力學(xué)更加穩(wěn)定，而且術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)更快。

2.2.2 椎管內(nèi)麻醉

2013 年的一項研究[4]對一百多名手術(shù)患者在手術(shù)期間實行不間斷的硬膜外鎮(zhèn)痛，分別選用艾司氯胺酮和羅哌卡因進(jìn)行對比研究，實驗結(jié)果顯示，硬膜外不間斷輸入少量的艾司氯胺酮所達(dá)到的鎮(zhèn)痛效果比羅哌卡因更顯著，并且艾司氯胺酮對患者手術(shù)后的康復(fù)效果更佳。

2.2.3 內(nèi)鏡無痛診療

艾司氯胺酮具有呼吸抑制作用小、阻隔興奮性神經(jīng)傳輸以及麻醉后的清除率大、恢復(fù)時間短、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，因此，該藥物已被逐漸應(yīng)用在一些無痛診療當(dāng)中，譬如內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）、無痛胃腸鏡檢查。ERCP 具有刺激性較大的副作用，研究[5]表明，在ERCP 診療中，小劑量聯(lián)合使用艾司氯胺酮可減少診療中丙泊酚藥物的使用量，患者的恢復(fù)時間不受影響，且不產(chǎn)生其他不良反應(yīng)?？偠灾?，艾司氯胺酮用于內(nèi)鏡無痛診療的麻醉效果好，且不產(chǎn)生其他副作用，該藥物具有安全、可靠和更廣的應(yīng)用前景。

2.2.4 手術(shù)后鎮(zhèn)痛

外科手術(shù)快速恢復(fù)的理念之一是用多模式鎮(zhèn)痛的方法以減少圍術(shù)期疼痛，并且為避免手術(shù)后的不良反應(yīng)，應(yīng)盡可能減少大量使用阿片類藥物[1]。因此，艾司氯胺酮成為了圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的新選擇，為患者提供鎮(zhèn)痛、遺忘和解離等作用。艾司氯胺酮能減少圍術(shù)期間患者的疼痛和惡心嘔吐等不良反應(yīng)，同時能減少圍術(shù)期對阿片類藥物的使用量。

2.3 預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能障礙

已有動物及臨床試驗證實，艾司氯胺酮能使動物的炎癥反應(yīng)得到降低，使動物的神經(jīng)元樹突棘的可塑性得到改善，從而使動物的情緒得到穩(wěn)定，以及手術(shù)后的認(rèn)知功能障礙得到較好的控制效果；同時，艾司氯胺酮還能夠改善實驗狗術(shù)后的C 反應(yīng)蛋白水平。另有研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮能使創(chuàng)傷性腦損傷小鼠的腦功能得到改善，其機(jī)制可能與促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的增生有關(guān)[6]。

2.4 聯(lián)合使用，減少阿片類藥物副作用

艾司氯胺酮能顯著降低患者圍術(shù)期對阿片類藥物的使用總量，既逆轉(zhuǎn)了阿片類藥物所帶來的呼吸抑制，同時又減輕了患者的疼痛。臨床實踐證實，在手術(shù)中或手術(shù)后，靜滴艾司氯胺酮，可使嗎啡用量得到顯著減少，這使得患者惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率也得到了顯著降低[2]。

2.5 器官保護(hù)

心肌缺血再灌注損傷（MIRI)，是指在短期缺血恢復(fù)后，心肌組織的損傷程度比心肌組織再灌注前更嚴(yán)重。通常情況下，心肌細(xì)胞的縫隙連接蛋白43（Cx43）處在磷酸化狀態(tài)，一旦發(fā)生MIRI，Cx43 蛋白磷酸化狀態(tài)被破壞，致使心肌細(xì)胞縫隙連接處的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，心肌細(xì)胞間傳遞和偶聯(lián)發(fā)生障礙，加重心肌缺血損傷[7]。實驗表明，慢性激活NMDA 受體通過下調(diào)Cx43、增加凋亡，使得大鼠心梗面積擴(kuò)大，心律失常發(fā)生率增大；但通過艾司氯胺酮藥物抑制NMDA受體，可阻止大鼠發(fā)生室性心律失常，并減小大鼠心梗面積[8]。

3 艾司氯胺酮的作用機(jī)制

3.1 抗抑郁

艾司氯胺酮通過選擇性結(jié)合GluN2B 突觸前的NMDA 受體、抑制NMDA 受體依賴的側(cè)扣帶神經(jīng)元的突發(fā)放電、抑制位于γ 氨基丁酸能中間神經(jīng)元的NMDA 受體、抑制突觸、激活A(yù)MPA 受體等機(jī)制發(fā)揮抗抑郁作用。另外，艾司氯胺酮能夠通過阻斷NMDA受體和激活A(yù)MPA 受體的作用，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、真核延伸因子2（eEF2）等的釋放，從而激活下游營養(yǎng)信號級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，使大腦皮質(zhì)區(qū)域形成突觸和樹突結(jié)構(gòu)，這也是艾司氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制之一[9]。

3.2 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜

谷氨酸能激活NMDA 受體，艾司氯胺酮可通過非競爭性抑制作用于NMDA 受體，抑制該受體激活，神經(jīng)元的興奮性因此得到減弱，鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用得到發(fā)揮。雖然艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用主要來源于其對NMDA 受體的拮抗，但與5-羥色胺受體、膽堿能受體、腎上腺素能受體、阿片類藥物以及多巴胺受體的相互作用對鎮(zhèn)痛效果的產(chǎn)生也具有一定幫助。艾司氯胺酮與阿片μ 受體的親和力和NMDA 受體的親和力都是氯胺酮的2 倍，因此，在臨床中，艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果是氯胺酮的2 倍，即一半的艾司氯胺酮劑量就能夠達(dá)到和氯胺酮一樣的鎮(zhèn)痛效果，患者的不良反應(yīng)也因此相應(yīng)降低[1]。

3.3 預(yù)防POCD

研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞可能參與了氯胺酮對神經(jīng)認(rèn)知功能的改善作用。Laszlo 等通過行為學(xué)測試（30mg/kg.d 皮下注射）發(fā)現(xiàn)氯胺酮雖可抑制星形狀膠質(zhì)細(xì)胞的激活，更關(guān)鍵的是其對小膠質(zhì)細(xì)胞有影響，進(jìn)而對腦受損小鼠的腦功能具有改善功能。艾司氯胺酮作為氯胺酮的異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)主要是氯胺酮S（+）的對映體，因此，兩者對受體的親和力、在神經(jīng)認(rèn)知功能方面的作用原理、藥物所產(chǎn)生的功效以及患者的不良反應(yīng)可能均存在差異。Laszlo 等接下來的試驗證明，脂多糖（LPS）和手術(shù)兩者都能同步激活海馬區(qū)TLR4/NF-κB 信號通路，當(dāng)試驗加入艾司氯胺酮后，Toll 樣受體4（TLR4）、激活核因子κB（NF-κB）和小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物（Iba-1）都明顯下降，證明艾司氯胺酮抑制了TLR4/NF-κB 炎癥信號通路，對手術(shù)后的認(rèn)知功能起到保護(hù)功能。在Laszlo 另一部分的試驗中，用LPS 培養(yǎng)BV2 細(xì)胞后，經(jīng)檢測BV2 細(xì)胞中的TLR4 和p-NF-κBp65 免疫熒光均有增強，陽性細(xì)胞數(shù)量增加；但組合使用TLR4 拮抗劑TAK-242 和艾司氯胺酮能使p-NF-κBp65 和TLR4 的免疫熒光變?nèi)酢Ｕf明了艾司氯胺酮和TAK-242 的功能一樣，均能通過TLR4/NF-κB 信號通路減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活[6]。

3.4 預(yù)防痛覺敏化

阿片類藥物雖然有著很強的鎮(zhèn)痛效果，但其以突觸后機(jī)制為主，激活NMDA 受體和AMPA 受體，誘導(dǎo)傷害性通路中突觸傳遞的長時程增強（LTP），引起痛覺過敏。艾司氯胺酮作為NMDA 受體拮抗劑，通過非競爭性抑制，這可阻斷中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的NMDA 受體，減輕過敏性痛覺和中樞致敏，使患者在術(shù)后對阿片類藥物的耐受性下降。大多數(shù)患者在術(shù)前沒有使用阿片類藥物，術(shù)中使用亞劑量的艾司氯胺酮可以降低術(shù)中及術(shù)后對阿片類藥物的使用量，改善術(shù)后疼痛，減小痛覺敏化發(fā)生率[1]。

3.5 心肌保護(hù)

定位于線粒體膜上的線粒體ATP 敏感性鉀離子通道（mito-KATP）被視為一種器官缺血保護(hù)的效應(yīng)器，與其相關(guān)藥物在抗心肌缺血再灌注損傷中發(fā)揮著重要作用，既是多種作用保護(hù)的終末效應(yīng)機(jī)制之一，又是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的成分之一[10]，心肌缺血后，mito-KATP 通道開放，致K+內(nèi)流，膜電位發(fā)生去極化反應(yīng)，線粒體的體積和能量代謝得到維持，細(xì)胞凋亡被抑制，心肌缺血再灌注損傷得以緩解，起到了心臟保護(hù)的作用[11]。另有研究表明，mito-KATP 通道開放劑尼可地爾可以上調(diào)p-Cx43 的表達(dá)，這表明mito-KATP 通道位于Cx43 蛋白的上游，且其開放后能夠促進(jìn)Cx43 蛋白磷酸化[12]。

綜上所述，艾司氯胺酮對于心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，能夠通過上調(diào)Cx43 蛋白表達(dá)，同時通過激活mito-KATP 通道途徑介導(dǎo)Cx43 蛋白磷酸化水平升高，共同作用從而達(dá)到減輕MIRI 損傷的目的，對心肌具有保護(hù)作用。

4 艾司氯胺酮的研究進(jìn)展

艾司氯胺酮在兒童、孕婦和老年人手術(shù)中的麻醉使用越來越普及。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)患者術(shù)前5 min 靜脈注射低劑量的艾司氯胺酮可以加速感覺和運動阻滯過程，增強椎管內(nèi)阻滯的節(jié)段性擴(kuò)散，有效減輕產(chǎn)婦術(shù)后頭痛[13]，但并未延長椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛時間。此外，在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，哺乳動物在妊娠期和哺乳期使用艾司氯胺酮，會使它們的神經(jīng)元發(fā)育受到損傷，這可能導(dǎo)致幼崽的神經(jīng)細(xì)胞凋亡并存在長期的認(rèn)知缺陷[14]。所以，考慮到可能對幼兒正常發(fā)育存在影響，產(chǎn)婦使用艾司氯胺酮應(yīng)保持謹(jǐn)慎態(tài)度。

研究表明，在兒童手術(shù)中，誘導(dǎo)前靜注艾司氯胺酮預(yù)處理，能有效減輕術(shù)后首日的疼痛程度，減少兒童患者炎癥因子水平，且無明顯不良反應(yīng)[15-16]。對于手術(shù)不配合的患兒要進(jìn)行無創(chuàng)檢查時，臨床上將丙泊酚復(fù)合小劑量的艾司氯胺酮使用，可明顯降低丙泊酚的使用量，對患兒呼吸和循環(huán)的不良影響也大大減少。

綜上所述，艾司氯胺酮不僅臨床效果好，副作用低，還比較安全可靠。應(yīng)用于抗抑郁癥、手術(shù)臨床麻醉、術(shù)中鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等，在臨床工作中有著非常好的應(yīng)用前景。雖然現(xiàn)階段我國對于艾司氯胺酮的使用還缺乏臨床經(jīng)驗，但筆者相信，伴隨科學(xué)研究和臨床工作的不斷探索，艾司氯胺酮在我國未來的醫(yī)學(xué)事業(yè)中將發(fā)揮更大的作用[2]。

5 結(jié)語

由此可見，已獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的新型藥物制劑鹽酸艾司氯胺酮，不僅在精神藥物不良反應(yīng)方面進(jìn)行了全面更新，而且消除了在某些臨床環(huán)境下使用氯胺酮的相關(guān)不確定性，是一種有前途的藥物，未來將迎來更大的應(yīng)用前景。盡管其在臨床麻醉領(lǐng)域具有諸多優(yōu)勢，但由于作為一種新藥上市，國內(nèi)外對于艾司氯胺酮的動物實驗及臨床應(yīng)用研究并不多，這無疑為下一步繼續(xù)開展更多前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對照實驗研究乃至我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的進(jìn)步提供了更為廣闊的方向。