萬文萃 龍 洋

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是全球工作年齡人群視力喪失的主要原因。雖然糖尿病可以影響除視網(wǎng)膜以外眼睛的其他部位，包括眼前段和視神經(jīng)，但DR仍然是糖尿病影響視力的主要病因[1-2]。DR有三種形式：非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)，增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)和糖尿病黃斑水腫(DME)，存在嚴重的NPDR、PDR或DME定義為威脅視力的糖尿病視網(wǎng)膜病變(VTDR)[3]。在過去的40年里，有許多評估DR的發(fā)病率、風(fēng)險因素和發(fā)病機制的研究。本文對DR的流行病學(xué)、病因?qū)W與發(fā)病機制研究現(xiàn)狀進行述評，以期為DR的臨床預(yù)防和診治提供進一步參考。

1 DR的流行病學(xué)

隨著糖尿病患病率的增加和人群壽命的延長，DR已成為許多國家工作年齡人群視力喪失的主要原因[4]，DR的患病率因種族、地區(qū)、經(jīng)濟水平等的不同而存在差異，患病率雖較以前得到控制，但全球范圍內(nèi)患病人群仍較龐大，帶來不小的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)和經(jīng)濟負擔(dān)。自1990年到2015年，VTDR人群從140萬增加到260萬，其中女性比男性更常見[優(yōu)勢比(OR)為2.52]，到2020年上升至約320萬[5]。最近對59項以人群為基礎(chǔ)的研究進行的薈萃分析結(jié)果表明[1]，在糖尿病個體中，DR的全球患病率為22.27%，VTDR為6.17%；2020年，全球患有DR、VTDR的成年人數(shù)量分別約為1.031 2億、2854萬，到2045年，預(yù)計將分別增加到1.605億、4482萬。DR患病率最高的地區(qū)是非洲(35.90%)和北美及加勒比地區(qū)(33.30%)，最低的是南美洲和中美洲(13.37%)。在調(diào)整居住地類型、反應(yīng)率、研究年份和DR診斷方法的多元回歸模型中，西班牙裔(OR為2.92)和中東人群(OR為2.44)的糖尿病患者比亞洲人更容易發(fā)生DR。據(jù)估計，糖尿病人群中DR患病率為34.6%，VTDR為10.2%， DME為6.8%[6-7]。在美國，2050年預(yù)計約1600萬人患有DR[8]；

在歐洲，估計DR患者將從2019年的640萬增加到2050年的860萬，其中30%需要密切監(jiān)測或治療[9]；同樣的情況也發(fā)生在我國，2010年我國糖尿病人群DR患病率為18.45%，45歲以上DR患者約1316萬人[10]。2016年，我國一項多醫(yī)院橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)DR患病率為27.9%[11]；2017年，在我國6個省份的多中心研究發(fā)現(xiàn)，DR的總體患病率為34.1%[12]。據(jù)預(yù)測，2045年我國糖尿病人群將達到1.74億人[2]，DR人群將超過此前的兩倍[1]。在我國臺灣省，2005 年至 2014 年糖尿病眼病的患病率為3.75%～3.95%，視力不佳和失明的患病率為0.29%～0.35%[13]。在韓國，DR的患病率從 2006 年的 14.3% 上升到 2013 年的 15.9%[14]。在東南亞，34%的馬來西亞成年糖尿病患者存在DR[15]，另一項該地區(qū)的大樣本橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，DR患病率為13.5%[16]。研究報道中我國DR患病率存在較大地域差異，為11.9%～43.1%，北部地區(qū)(28.7%)高于南部地區(qū)(26.9%)[11]，糖尿病人群中DR的10年發(fā)病率為75%，64%進展為嚴重NPDR，17%發(fā)展為PDR，35項基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者的DR、PDR和DME患病率(77%、32%、14%)顯著高于2型糖尿病(32%、3%、6%)，這與糖尿病的持續(xù)時間無關(guān)[17]。DR的嚴重程度不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且還可預(yù)測有無全身的并發(fā)癥、血管和非癌癥死亡率[18]。

在糖尿病眼病患者的視力障礙中，DME是導(dǎo)致視力喪失的常見原因[19]，大約20%的1型糖尿病患者和14%～25%的2型糖尿病患者在10年隨訪中出現(xiàn)DME[20]。美國威斯康星州DR流行病學(xué)研究 (WESDR)顯示，1型糖尿病患者10年DR的發(fā)病率為20.1%，25年為29.0%，在14年達到頂峰并且從14年到25年的增長很小[21-22]。糖尿病患者中DME的發(fā)病率不一致。在各種基于人群的研究中，1型糖尿病患者的DME患病率為4.2%～7.9%，2型糖尿病患者為1.4%～12.8%[23]。據(jù)估計，全球具有臨床意義的DME為4.07%，2020年有臨床意義的DME人群約有1883萬，到2045年這個數(shù)字預(yù)計增加到2861萬[24]。

2 DR的病因?qū)W

2.1 糖尿病病程1型糖尿病患者在患病的前10年內(nèi)病情穩(wěn)定，10%病程超過10年的1型糖尿病女性患者發(fā)生了DR[25]。2000年，一項基于糖尿病合并妊娠患者的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程對預(yù)測PDR的進展尤為重要，在病程超過15年的糖尿病患者中，38%在孕期進展到PDR，而病程小于15年的患者中，18%進展到PDR[26]。25%的1型糖尿病患者會在5年后發(fā)生DR，10年這個數(shù)字接近60%，15年達到80%，病程20年后大約50%的1型糖尿病患者將會出現(xiàn)PDR[3,27-28]。病程超過15年，約18%的患者進展為PDR，這個數(shù)字在1型和2型糖尿病間無明顯差異[27,29]。但一旦發(fā)生DR，糖尿病病程在DR進展中的預(yù)測作用不如血糖控制重要。

2.2 糖化血紅蛋白較高水平的糖化血紅蛋白(HbA1c)與DR的進展顯著相關(guān)[30-31]，與沒有DR的患者相比，DR患者的HbA1c水平顯著更高[32]，血糖變異性與2型糖尿病患者的DR密切相關(guān)[33]，強化血糖控制(通過HbA1c水平衡量)可降低DR的發(fā)病率和進展[34]。糾正餐后高血糖對于預(yù)防DR也很重要[35]，因高血糖對視網(wǎng)膜的影響存在代謝記憶[36]，HbA1c的控制也具有記憶效應(yīng)[37]。已有研究表明，HbA1c每降低1%，DR發(fā)展風(fēng)險降低35%，DR引起的視力損失發(fā)生率降低25%，DR引起的嚴重視力下降的發(fā)生率降低15%[38]。但一項手術(shù)治療肥胖的研究結(jié)果表明，18.9%術(shù)前沒有DR的患者在術(shù)后第1年出現(xiàn)DR[39]，因此，HbA1c不應(yīng)迅速降低。在1型糖尿病患者中，與HbA1c為9%的患者相比，HbA1c低于7%可減輕75%的DR發(fā)生，阻止54%的病例進展[40]。

2.3 高血壓在2型糖尿病患者中，有明確的證據(jù)表明血壓(包括收縮壓和舒張壓)較高與DR進展相關(guān)[11,41]。一項基于不同人群的大樣本研究證實，血壓控制不佳、高血壓未經(jīng)治療、收縮壓和脈壓升高均與DR顯著相關(guān)[42]。一項Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血壓降低與視網(wǎng)膜病變風(fēng)險降低13%相關(guān)[43]，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可降低DR發(fā)病風(fēng)險和改善DR消退可能，嚴格的血壓控制可減少DR的惡化[44]。

2.4 其他其他可能影響DR產(chǎn)生的因素包括：并發(fā)腎病或腎功能下降[45]，出現(xiàn)尿微量白蛋白、血清高肌酐、吸煙[46]、較高的體重指數(shù)(尤其是更高腰臀比)[47]、較高的空腹血糖、胰島素的使用、血脂異常[11]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，殘余高水平膽固醇與DR的發(fā)生和嚴重程度呈正相關(guān)，提示DR可能還受到復(fù)雜脂質(zhì)譜的影響[48]。性別差異在DR發(fā)生中的作用尚無統(tǒng)一結(jié)論，數(shù)個研究表明，患有 2 型糖尿病的女性患DR的概率高于男性，但男性擁有更嚴重的視網(wǎng)膜病變、更高的視力不佳或失明的發(fā)生率[13-14,49- 50]。近年我國一項對1022名人群橫斷面的研究發(fā)現(xiàn)，男性是DR發(fā)生的危險因素，但在多醫(yī)院的橫斷面研究中未發(fā)現(xiàn)DR發(fā)生的性別差異[51]。此外，妊娠期血容量的增加、激素變化、胰島素樣生長因子-1升高等均可能導(dǎo)致毛細血管內(nèi)皮損傷并加劇DR進展[52]。亦有研究顯示，褪黑素的水平也會對單純糖尿病進展為合并有DR的2型糖尿病有影響[53]。缺乏身體活動、生物標(biāo)志物(VEGF、C 反應(yīng)蛋白和同型半胱氨酸等)[54]等危險因素也有部分報道，但各研究間未顯示出與DR發(fā)生的強相關(guān)，還需要更多前瞻性隊列研究加以驗證。

3 DR的發(fā)病機制

3.1 血-視網(wǎng)膜屏障破壞正常的血-視網(wǎng)膜屏障通過單層黏附的內(nèi)皮細胞和周細胞、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞之間的緊密連接形成，受到兩種機制的調(diào)節(jié)，一是涉及內(nèi)皮間緊密連接的打開和關(guān)閉(細胞旁通路)；二是涉及內(nèi)皮細胞的運輸囊泡(跨細胞通路)。高血糖對視網(wǎng)膜血管細胞有顯著的代謝影響，DR早期事件是白細胞黏附于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞死亡、血管滲漏和毛細血管閉合，慢性高血糖導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，高血糖導(dǎo)致缺氧引起視網(wǎng)膜毛細血管擴張或早期局部損傷導(dǎo)致完整血管的代償性擴張。持續(xù)的細胞損失導(dǎo)致無細胞毛細血管和微動脈瘤形成，視網(wǎng)膜毛細血管阻塞導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血和缺氧，嚴重的發(fā)展為視網(wǎng)膜新生血管[55](圖1)。血管內(nèi)皮損傷、微動脈瘤的發(fā)展和點狀視網(wǎng)膜內(nèi)出血是NPDR的早期標(biāo)志。DR的血管變化具有明顯的特征：按嚴重程度分級的臨床可見病變，與視網(wǎng)膜毛細血管的細胞變化和血-視網(wǎng)膜屏障的病理變化密切相關(guān)。血-視網(wǎng)膜屏障的破壞和多種炎癥細胞因子和血漿蛋白的滲漏使眼底鏡下可以觀察到硬性滲出物。隨著疾病的進展，血管收縮和毛細血管閉塞導(dǎo)致毛細血管受損和視網(wǎng)膜缺血。在這個階段可以看到“棉絨斑”的存在。在DR的終末期，嚴重缺氧導(dǎo)致新生血管形成、玻璃體積血和視網(wǎng)膜脫離。糖尿病性黃斑病變可以是缺血性、滲出性，并且可發(fā)生在糖尿病的任何階段，可能并不總是由驅(qū)動視網(wǎng)膜病變嚴重程度的相同細胞因子驅(qū)動，可能存在多種炎癥的誘發(fā)因素，但常見于晚期NPDR和PDR，并受到較高基線HbA1c和收縮壓的影響[56]。

圖1 正常和高血糖狀態(tài)下的血-視網(wǎng)膜屏障示意圖 A：正常的血-視網(wǎng)膜屏障，可見由單層黏附的血管內(nèi)皮細胞、周細胞、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞組成，受到囊泡通路和細胞旁通路兩種機制的調(diào)節(jié)；B：高血糖狀態(tài)下血-視網(wǎng)膜屏障，可見白細胞黏附于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞死亡、血管滲漏和毛細血管閉合，慢性高血糖導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，高血糖導(dǎo)致缺氧引起視網(wǎng)膜毛細血管擴張或早期局部損傷導(dǎo)致完整血管的代償性擴張。

視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致非灌注狀態(tài)上調(diào)了VEGF的表達，VEGF能介導(dǎo)周細胞凋亡，是驅(qū)動PDR最重要的細胞因子，VEGF受體調(diào)節(jié)血管生成素1和血管生成素2[57]，在炎癥、缺氧時水平升高，血管生成素1與壁細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)、維持血-視網(wǎng)膜屏障有關(guān)，血管生成素2在糖尿病血管功能障礙患者，如DME、PDR眼中升高；高血糖導(dǎo)致人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞分泌血管生成素1減少，從而引起內(nèi)皮細胞的損失[58]。

其他促血管生成細胞因子：胰島素樣生長因子、肝細胞生長因子、促炎細胞因子也參與PDR的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者玻璃體中細胞因子，包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1、神經(jīng)生長因子受體(NGFR)等增加，PDR患者的增殖膜中膠質(zhì)細胞和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的mRNA水平升高[59]。缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥等病理過程通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等刺激VEGF的表達。

3.2 視網(wǎng)膜神經(jīng)變性有充分的證據(jù)表明，在DR早期存在相當(dāng)大的視網(wǎng)膜神經(jīng)元損傷，神經(jīng)元變化在結(jié)構(gòu)和功能上與血管變化并重[60]。DR可能是一種視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病，最近研究證據(jù)表明，神經(jīng)膠質(zhì)、神經(jīng)、微血管功能障礙相互依賴并密切參與DR的發(fā)展[61]，高血糖對神經(jīng)細胞的影響早期難以監(jiān)測[62]，視網(wǎng)膜是體內(nèi)代謝最活躍的組織，因此更容易發(fā)生氧需求和供應(yīng)的變化。與有豐富血管脈絡(luò)膜供應(yīng)的外層視網(wǎng)膜相比，內(nèi)層視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜血液供應(yīng)稀少，因此，糖尿病引起的非灌注缺血主要影響內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)元是可以理解的，然而，視網(wǎng)膜的大部分能量消耗與光感受器的活動有關(guān)，特別是在暗適應(yīng)和神經(jīng)遞質(zhì)的循環(huán)中。這些神經(jīng)元活動觸發(fā)了血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制，而血管系統(tǒng)提供了神經(jīng)元組織的代謝需求。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞、大膠質(zhì)細胞(包括Müller和星形膠質(zhì)細胞)、小膠質(zhì)細胞的結(jié)構(gòu)和功能損傷是DR的早期事件，且可能早于臨床表現(xiàn)的微血管變化特征[63-64]，這意味著在可見微血管變化和由此產(chǎn)生的并發(fā)癥階段再進行干預(yù)DR可能為時已晚。

在DR中，視網(wǎng)膜神經(jīng)元受到影響后導(dǎo)致血管并發(fā)癥，刺激化學(xué)信號介導(dǎo)的保護機制，信號之一可能是VEGF。VEGF在疾病早期釋放，作為對神經(jīng)元應(yīng)激的即時反應(yīng)，VEGF不僅是血管反應(yīng)的強大誘導(dǎo)劑，而且還在視網(wǎng)膜中發(fā)揮重要的神經(jīng)保護作用。神經(jīng)保護劑治療除了減少VEGF表達釋放外，還抑制其他多種重要分子的釋放，從而發(fā)揮多靶點效應(yīng)，保護微血管避免其損傷，預(yù)防晚期DR發(fā)生。大量視網(wǎng)膜神經(jīng)元保護劑包括各種抗氧化和抗炎物質(zhì)，通過神經(jīng)保護或條件VEGF表達釋放限制病理性血管形成，早期使用營養(yǎng)物質(zhì)或神經(jīng)肽可能在DR的早期階段發(fā)揮治療作用[65]。

事實上，在DR發(fā)作之前或輕度DR階段，對比敏感度、色覺功能、暗適應(yīng)、視野等幾種功能異常已被報道[66-67]。最近的前瞻性研究[68]監(jiān)測了2型糖尿病和早期DR患者在2年內(nèi)毛細血管灌注和神經(jīng)退行性病變，黃斑中心凹旁毛細血管功能障礙和視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)變性的亞臨床癥狀以及伴隨的視網(wǎng)膜外層變薄同時出現(xiàn)，并且在可見的疾病早期也高度進展。即使沒有DR，病程≥10年的糖尿病患者的多焦視網(wǎng)膜電圖也呈現(xiàn)P1潛伏期延遲，波幅降低，提示早期視網(wǎng)膜神經(jīng)功能改變[69]。

3.3 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是活性氧產(chǎn)生和清除之間的不平衡引起細胞病變的結(jié)果，四種典型的代謝異常與高血糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜氧化損傷有關(guān)：晚期糖基化終末產(chǎn)物積累、蛋白激酶C激活、多元醇途徑和己糖胺途徑中的通量增加，這些途徑增加活性氧的產(chǎn)生，引發(fā)氧化應(yīng)激，激活與DR進展密切相關(guān)的級聯(lián)反應(yīng)[59]，同時氧化應(yīng)激也加劇上述代謝途徑的異常，形成惡性循環(huán)?；钚匝醯倪^度積累誘導(dǎo)線粒體損傷、細胞凋亡、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化以及視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能改變(包括微循環(huán)和神經(jīng)退行性變)。糖尿病小鼠模型中已驗證高血糖通過促進視桿細胞溶質(zhì)鈣升高激活鈣離子敏感蛋白酶，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥[24]。許多研究支持抗氧化劑在DR發(fā)病機制中的有益功能，在 DR 患者中，口服含有 α-硫辛酸、染料木黃酮和維生素的抗氧化劑 1 個月可改善視網(wǎng)膜電圖振蕩電位[70]。使用多成分營養(yǎng)配方已顯示可改善糖尿病患者的視覺功能并降低血清炎癥因子，這一令人鼓舞的結(jié)果在一定程度上證實了這些抗氧化劑的有益作用[71]。然而其他研究也表明，補充抗氧化劑(維生素和β-胡蘿卜素)與減輕2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變嚴重程度之間沒有明顯的相關(guān)性[72]。因此，盡管動物模型的結(jié)果令人鼓舞，但由于缺乏組織良好的縱向隊列研究，臨床試驗中的抗氧化劑的使用仍然沒有明確的結(jié)論。臨床結(jié)果也可能受到其他一些因素的影響，例如給藥時間和抗氧化劑的劑量等。此外，血-視網(wǎng)膜屏障影響抗氧化劑的運輸也可能是一個限制因素。但目前尚無可靠臨床試驗數(shù)據(jù)證實。

3.4 炎癥炎癥通路在非VEGF依賴性的DR的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用,通過多種細胞因子介導(dǎo)白細胞淤滯，促進毛細血管閉塞，白三烯介導(dǎo)毛細血管內(nèi)皮損傷從而增加血管內(nèi)皮通透性。一項對636例微動脈瘤的瘤體檢測結(jié)果顯示，31%發(fā)現(xiàn)炎癥細胞，同時微動脈瘤大小的最強預(yù)測因子是炎癥細胞的多寡，因此炎癥細胞的腔內(nèi)聚集可能是微動脈瘤的晚期特征[73]。由于高血糖導(dǎo)致白細胞整合素(CD11a、CD11b 和 CD18)表達增加，白細胞整合素趨化白細胞趨化黏附分子(細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、血小板內(nèi)皮細胞黏附分子 1、E-選擇素和 P-選擇素)、細胞骨架蛋白PDZ和LIM結(jié)構(gòu)域蛋白1等[74]。趨化因子，如單核細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞炎癥蛋白-1α和巨噬細胞炎癥蛋白-β，它們吸引和激活白細胞，以及炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子 α (TNF-α)、白細胞介素 6 (IL-6)、IL-8、IL-1β，并在DR進程中加劇這一過程[75]。

玻璃體內(nèi)類固醇對血-視網(wǎng)膜屏障的短暫但顯著的影響進一步證實了炎癥在視網(wǎng)膜病變發(fā)病機制中的作用。類固醇有效抑制引起DME的多種介質(zhì)，包括VEGF、TNF-α、IL-1β和趨化因子，也抑制促進白細胞穩(wěn)定和內(nèi)皮細胞緊密連接下調(diào)的分子[76]，玻璃體內(nèi)注射曲安奈德、地塞米松等皮質(zhì)類固醇可迅速減輕DME，改善視力，但帶來的白內(nèi)障和青光眼等不良反應(yīng)更高，目前用作二線選擇。小膠質(zhì)細胞的激活可觸發(fā)炎癥介質(zhì)的分泌[77]，炎癥細胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α在DR患者的玻璃體樣本中含量升高，且與DR的嚴重程度相關(guān)[78-79]，引起DR的早期發(fā)生。

3.5 遺傳免疫中樞基因EEF1A1、RPL11和RPS27A的高表達與血管內(nèi)皮細胞功能障礙和病理改變密切相關(guān)，參與慢性細胞炎癥的發(fā)育、趨化和增殖等病理過程[80]。VEGF基因多態(tài)性已被證明和DR風(fēng)險相關(guān)，其中rs2010963 與亞洲人的 NPDR 相關(guān)，并且與亞洲人總?cè)丝谥械腜DR相關(guān)；rs833061 和 rs699947 多態(tài)性與亞洲人或高加索人的 PDR 相關(guān)，而 rs699947 與總?cè)巳褐械?NPDR 風(fēng)險相關(guān)[81]。最近一項關(guān)于 VEGF 基因多態(tài)性與 DR 之間關(guān)聯(lián)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，rs833061的C等位基因與 DR 易感性呈正相關(guān)[82]。

不規(guī)則的表觀遺傳修飾和核因子活性異常和高血糖介導(dǎo)的線粒體功能障礙也發(fā)生在DR中，表觀遺傳修飾對抗氧化防御系統(tǒng)的抑制也導(dǎo)致活性氧清除和產(chǎn)生之間的不平衡，進一步引起氧化應(yīng)激，即使血糖濃度恢復(fù)到正常水平，也會持續(xù)很長時間，存在代謝記憶現(xiàn)象[83]。通過組蛋白修飾、DNA甲基化和非編碼RNA尤其是小RNA在內(nèi)的表觀遺傳機制在各種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

1型糖尿病被認為是一種自身免疫性疾病，可能與病毒感染有關(guān)，自身免疫也驅(qū)動DR的疾病進展，在DR的視網(wǎng)膜損傷過程中，許多組織特異性視網(wǎng)膜蛋白充當(dāng)自身抗原，循環(huán)T細胞參與白細胞停滯，DR的自身免疫成分存在于病理性視網(wǎng)膜環(huán)境中[84]。

4 總結(jié)

許多與高血糖相關(guān)的相互關(guān)聯(lián)的生化機制與DR的發(fā)病機制有關(guān)。眼部微血管病變和神經(jīng)退行性病變并行，內(nèi)皮細胞功能障礙導(dǎo)致微血管病是DR的主要因素，包括白細胞黏附、基底膜增厚和周細胞丟失、血-視網(wǎng)膜屏障受損、新生血管形成，慢性炎癥和視網(wǎng)膜神經(jīng)變性在DR的早期表現(xiàn)中更多，遺傳免疫通過各種細胞因子也參與DR的發(fā)病機制，在DR中視網(wǎng)膜炎癥和血管損傷相互促進和調(diào)節(jié)。已明確血糖對DR發(fā)生的強預(yù)測作用，越來越多研究揭示DR除高血糖帶來的血管病變外，還有全身血管改變、炎癥因子、復(fù)雜脂質(zhì)譜的參與影響。越來越多的人認識到DR，尤其是DME的發(fā)病機制是多因素的，這解釋了為什么可能需要多種治療選擇來對抗疾病的預(yù)防和進展。DR的發(fā)展與糖尿病病程較長、高血糖、高血壓、血脂異常密切相關(guān)，除了不可改變的病程因素外，隨著對DR病因及發(fā)病機制的研究深入，早期進行除血糖之外的附加干預(yù)措施能進一步減輕視網(wǎng)膜病變進展和視力喪失程度。

針對新生血管形成和黃斑水腫的幾種途徑有效的局部治療可能徹底改變DR的治療，未來的治療前景關(guān)注DME 的個體化管理，研究玻璃體內(nèi)作用時間更長的新型抗 VEGF 藥物，端口輸送系統(tǒng)用于抗 VEGF、血清和房水的炎癥細胞因子，評估指導(dǎo)治療的DR生物標(biāo)志物，研發(fā)針對不同生化途徑的藥物(例如血管生成素 2 和 IL-6)，應(yīng)用神經(jīng)保護劑預(yù)防早期DR病變，這些新目標(biāo)可能會成為替代療法或與抗VEGF聯(lián)合使用，多中心隨機臨床試驗未來為這些新藥提供一級證據(jù)。