張志剛

（呼倫貝爾市人民醫(yī)院胸心乳腺外科，內蒙古 呼倫貝爾， 021008）

乳腺癌在世界各國均常見，多見于女性，可導致患者死亡，晚期乳腺癌患者經過多線治療后失敗或者出現(xiàn)多重耐藥，會造成后續(xù)治療難度增大，且沒有標準的治療方案，因此臨床提出以新生血管為靶點的靶向藥物阿帕替尼治療，希望可以有效治療晚期惡性腫瘤。早期乳腺癌患者在接受治療后約30%～40%出現(xiàn)轉移或復發(fā)，患者平均壽命2～3年，中位生存時間為1年，因此，尋找新的藥物以及治療方案顯得尤為重要。對于復發(fā)轉移或者晚期乳腺癌，特別是一、二線紫杉類藥物治療失敗、出現(xiàn)多種耐藥后的乳腺癌患者，目前尚無較好的治療方案，臨床暫無法對乳腺癌進行有效的控制，因此需要選擇更加有效的藥物，以延長患者的生存時間。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的控制不良與腫瘤新生血管、預后不良有關，近年來以新生血管為靶點的靶向藥物在臨床出現(xiàn)，臨床分析阿帕替尼作為一種高度有效的血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2）抑制劑，可以有效抑制人臍靜脈內皮細胞增殖以及遷移，不管是單獨用藥還是聯(lián)合化療藥物使用，均可對異常增殖腫瘤生長起到抑制作用。阿帕替尼是一種有效治療癌癥的藥物，屬于靶向藥物，可以抗腫瘤血管生成。本研究回顧性分析小劑量阿帕替尼在晚期乳腺癌患者中的應用價值。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取2020年1月～2020年12月呼倫貝爾市人民醫(yī)院收治的58例晚期乳腺癌患者作為研究對象，根據隨機數(shù)表法分為對照組和研究組，每組29例。對照組患者中，年齡24～78歲，平均年齡（52.01±5.10）歲；Ⅱ期患者13例，Ⅲ期患者16例。研究組患者中，年齡26～77歲，平均年齡（52.50±5.24）歲；Ⅱ期患者15例，Ⅲ期患者14例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）?；颊呒凹覍俪浞至私庋芯肯嚓P內容后，自愿簽署知情同意書。本研究已獲得呼倫貝爾市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

診斷標準：實施病理組織檢驗，確診患者患晚期乳腺癌，為患者實施影像學診斷（磁共振、鉬靶等），患者可見腫塊分葉、鈣化、形態(tài)不規(guī)則。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經病理學、影像學確診為晚期，有1個以上顱外可測量病灶者；②既往使用過二線及以上治療方案，但是治療結果為失敗者；③肝腎功能、電解質、血常規(guī)基本正常者；④未使用過抗血管生成藥物，體力狀況評分標準（ECOG）評分在0～2分者；⑤加入本研究前1個月未接受化療、放療、靶向治療以及手術，并且已從治療急性中毒反應中恢復者；⑥無藥物不可控的2級以上高血壓、冠心病、心律失常和心功能不全者；⑦如為肝轉移，谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶高出正常值5倍之內者。

排除標準：①口服阿帕替尼治療時間在1個月以內者；②既往有化療史者；③使用其他抗血管生成藥物者；④預計生存期不足3個月者；⑤未進行充分的療效評估者。

1.3 方法

兩組患者均完善各項檢查，對照組采用標準化療治療，使用環(huán)磷酰胺（生產企業(yè)：江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國藥準字H32024654，規(guī)格0.2 g）靜脈滴注，0.2 g/次，1次/周，氟尿嘧啶（生產企業(yè)：北京紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準字H11020069北京紫竹藥業(yè)有限公司，規(guī)格5 mL∶0.125 g）靜脈滴注，0.5～0.75 g/次，1次/周，阿霉素（生產企業(yè)：海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H33021980，規(guī)格10 mg），30 mg/m，第1天實施靜脈推注前使用2 mg/mL的氯化鈉溶液靜脈滴注，3～4周/次，50～60 mg/次，3周為1個治療周期。

研究組采用小劑量阿帕替尼（生產企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規(guī)格0.25 g×10 s）口服治療，250 mg/d，1次/d，3周為1個治療周期。

治療過程中，若有蛋白尿、血液系統(tǒng)不良反應、手足綜合征、高血壓等情況，應對癥支持，若不可耐受不良反應或者發(fā)生病情惡化，應停止用藥。兩組患者均連續(xù)治療4個周期。隨訪時間均為1年。

1.4 觀察指標

①比較兩組患者治療療效。完全緩解：所有病灶基本消失，持續(xù)4周，未出現(xiàn)新病灶；部分緩解：病灶面積縮小30%以上，沒有新病灶，持續(xù)4周；穩(wěn)定：病灶面積縮?。?0%，沒有新病灶，持續(xù)時間4周；進展：病灶面積增加，或者有新病灶出現(xiàn)。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標志物使用酶聯(lián)免疫法進行定量檢測。血清腫瘤標志物包括糖類抗原15-3（CA153）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、惡性腫瘤相關物質群（TSGF）。③比較兩組生活質量，使用健康調查簡表（SF-36）進行評估，包括生理功能、軀體疼痛、活力、情感職能、社會功能、精神健康、總體健康、生理職能，各維度的總分均為100分，分值越高生活質量越理想。④比較兩組患者不良反應發(fā)生率，不良反應包括血液學毒性和非血液學毒性，血液學毒性反應包括骨髓抑制、總膽紅素升高、貧血。非血液學毒性包括惡心乏力、口腔黏膜綜合征、蛋白尿。不良反應=不良反應發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤比較兩組患者生存期，指標包括無進展生存期和總生存期。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療療效比較

治療后，研究組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組患者血清各腫瘤標志物水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）；治療后，兩組患者血清各腫瘤標志物水平均低于治療前，且研究組患者各血清腫瘤標志物水平均

低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者生活質量評分比較

治療前，兩組患者各生活質量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）；治療后，兩組患者各生活質量評分均高于治療前，且研究組患者各生活質量評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

治療后，兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。見表4。

2.5 兩組患者生存期比較

治療后，研究組患者無進展生存期、總生存期均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。見表5。

3 討論

觀察乳腺癌的進展過程，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤會刺激周圍生成新血管，為其提供營養(yǎng)，以支持其生長、侵襲和轉移。而這種血管的結構較正常的血管更加雜亂，故藥物無法進入到腫瘤組織，使腫瘤的代謝產物堆積于局部，而這樣的局部環(huán)境更加有利于腫瘤的生長?？寡苤委熆梢蕴嵘幬锏闹委熜Ч?，并通過解除腫瘤細胞的缺氧狀態(tài)等機制來提升放療的效果。阿帕替尼作為我國自主研發(fā)的藥物，可抑制血管內皮生長因子，進而有效抑制腫瘤組織新血管的生成，使腫瘤生長轉移無法得到充分的血液供給，進而有效抑制腫瘤細胞的增殖。同時該藥物可以改變腫瘤生長的微環(huán)境，較好地抑制其轉移和增殖。

臨床實踐證實，小劑量阿帕替尼治療應用于晚期乳腺癌患者，與單純化療相比，可明顯延長患者的生存時間，明顯改善治療療效。本研究結果顯示，治療后，研究組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）；研究組患者血清腫瘤標志物[CA153（糖類抗原15-3）、CEA（癌胚抗原）、CA125（糖類抗原125）、TSGF（惡性腫瘤相關物質群）]均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）；研究組患者生活質量評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）；研究組患者無進展生存期、總生存期均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。阿帕替尼使用的標準劑量是1次/d，500 mg/次或850 mg/次，常見不良反應包括手足綜合征、高血壓、蛋白尿等。對于患者來說，在服藥后癥狀可得到緩解，但是不可避免出現(xiàn)蛋白尿以及高血壓的癥狀，故不得不停止治療，此時應降低藥物使用濃度，以便降低不良反應發(fā)生率，減輕不良反應的程度，而且不會影響臨床療效，因此本研究提出小劑量阿帕替尼的治療方案，選擇250 mg/次，1次/d的用藥方案。

本研究結果顯示，兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。表明小劑量阿帕替尼在晚期乳腺癌中的療效可靠，毒性也非?？煽?，且研究顯示阿帕替尼的不良反應包括血液學毒性反應和非血液學毒性反應，血液學毒性反應的出現(xiàn)與腫瘤患者的病程和正常的藥物代謝存在密切的聯(lián)系，阿帕替尼在使用期間對正常的細胞也會造成影響，因此會出現(xiàn)骨髓抑制等血液學毒性反應。在使用期間如果對阿帕替尼的使用劑量進行控制，結合患者的腫瘤血管生成情況確定使用的最佳劑量，可最大限度地降低患者的不良反應發(fā)生率；非血液學毒性反應的出現(xiàn)與藥物的作用機制存在密切的聯(lián)系，該藥物在與VEGF-2的ATP結合點位中，阻斷了下游信號的傳導，損害了真皮的血管以及修復過程，故會出現(xiàn)口腔黏膜綜合征等不良反應，而小劑量藥物的使用，可減少藥物在機體內的殘留，因此可以降低不良反應發(fā)生率。

綜上所述，小劑量阿帕替尼治療晚期乳腺癌，可顯著改善患者健康狀態(tài)，提升療效，且安全性較高，值得臨床應用。