楊 東 劉 輝 何 立

(上海康鵬科技股份有限公司，上海 200331)

0 前言

普克魯胺(Proxalutamide)是新一代雄激素受體(AR)拮抗劑，是基于美國上市新藥恩雜魯胺(Enzalutamide)的核心結(jié)構(gòu)，采用計算機(jī)輔助設(shè)計并優(yōu)化得到的新型化合物，針對轉(zhuǎn)移性趨勢抵抗前列腺癌(PCA)[1-2]和轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)[3]顯示出了較好的治療效果，目前正在開展3期臨床研究。2019年新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)發(fā)生后，科學(xué)家將其應(yīng)用于新型冠狀病毒肺炎的治療，相關(guān)研究表明其效果優(yōu)異且安全性良好，能有效降低新型冠狀病毒肺炎患者的住院率和死亡率[4]，目前正在巴西、中國、美國開展臨床3期研究，2021年7月獲得巴拉圭緊急使用授權(quán)用于新型冠狀病毒肺炎住院患者的治療[5]。其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 普克魯胺的結(jié)構(gòu)式

2-氟-3-三氟甲基苯胺(1)是重要的合成普克魯胺的前體化合物，它的現(xiàn)有合成[6-8]策略見圖2，這些合成路線為了在分子中引入氨基都需要經(jīng)過安全風(fēng)險較高的硝化工藝，且硝化反應(yīng)時鹵素對位硝化的異構(gòu)體較多，甚至在大多數(shù)條件下以對位硝化為主，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物分離純化困難，收率低，而要將羧基轉(zhuǎn)化為三氟甲基則需要用到毒性較大的四氟化硫。這些合成策略工業(yè)化生產(chǎn)成本高，安全風(fēng)險大。

圖2 2-氟-3-三氟甲基苯胺的常規(guī)合成路線

研究了一種全新的合成路線，以鄰氟三氟甲苯為起始原料，于-70～-60 ℃依次與正丁基鋰和對甲苯磺酰疊氮反應(yīng)合成2-氟-3-三氟甲基苯基疊氮中間體，再經(jīng)氫化還原反應(yīng)以較高的收率合成了目標(biāo)化合物[9]。

1 試驗部分

1.1 試驗原料

試驗所用原料如表1所示。

表1 試驗原料

表1(續(xù))

1.2 試驗儀器與設(shè)備

試驗所用儀器與設(shè)備如表2所示。

表2 試驗儀器與設(shè)備

1.3 合成路線

以鄰氟三氟甲苯為起始原料、經(jīng)兩步反應(yīng)制備2-氟-3-三氟甲基苯胺的合成路線如圖3所示。

圖3 2-氟-3-三氟甲基苯胺的合成路線

1.4 試驗制備

1.4.1對甲苯磺酰疊氮甲苯溶液的制備

在1 L反應(yīng)瓶中投入500 g商售的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的對甲苯磺酰疊氮乙酸乙酯溶液，控制內(nèi)溫小于50 ℃減壓蒸餾至無餾份，再加入250 g甲苯，繼續(xù)控制內(nèi)溫小于50 ℃減壓蒸餾至無餾份，氣相色譜檢測反應(yīng)瓶內(nèi)乙酸乙酯殘留質(zhì)量分?jǐn)?shù)<0.1%，再補(bǔ)加甲苯至總質(zhì)量為500 g配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的對甲苯磺酰疊氮甲苯溶液待用。

1.4.2 2-氟-3-三氟甲基苯基疊氮的合成

在2 L干燥的反應(yīng)瓶中依次投入350 g四氫呋喃、70 g鄰氟三氟甲苯，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將反應(yīng)體系降溫至-70～-60 ℃。向降溫后的體系中滴入200 g 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的正丁基鋰己烷溶液，滴畢保溫攪拌反應(yīng)1 h，液相中控原料質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于1.0%。接著向反應(yīng)體系中滴加178 g 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的對甲苯磺酰疊氮甲苯溶液，滴畢保溫攪拌1 h，自然回溫至室溫(25±3)℃。室溫下向體系中滴入350 g水淬滅反應(yīng)，分層，水相再用100 g甲苯萃取，合并的有機(jī)相用200 g水洗滌1次后減壓濃縮，得到84.5 g淺棕色殘留物，即為2-氟-3-三氟甲基苯基疊氮。無需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)，通過液相色譜檢測其純度為98.7%，外標(biāo)收率93.6%。核磁共振氫譜(1H NMR) (400 MHz, CDCl3) ∶δ=7.19～7.28 (m, 2H), 7.33～7.37 (m, 1H)。核磁共振碳譜(13C NMR) (100 MHz, CHCl3) ∶δ=119.89, 122.20, 122.67, 124.60, 124.61, 129.57, 152.01。

1.4.3 2-氟-3-三氟甲基苯胺的合成

在500 mL高壓釜中投入2-氟-3-三氟甲基苯基疊氮的粗品84.5 g(液相色譜外標(biāo)法測得含純品81.9 g)、甲醇250 g、雷尼鎳1.7 g。反應(yīng)釜先用氮?dú)庵脫Q3次，再用氫氣置換3次，于0.4 MPa氫氣壓力下，30 ℃攪拌反應(yīng)，液相中控原料質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于0.1%, 反應(yīng)6 h。過濾掉催化劑，溶劑減壓蒸餾去除，殘留物經(jīng)水蒸汽蒸餾純化，得到產(chǎn)品70.1 g，液相色譜檢測純度為99.9%，收率98.0%，兩步總收率91.7%。核磁共振氫譜(1H NMR) (400 MHz, CDCl3) ∶δ=3.86 (b, 2H), 6.89～6.93 (m, 2H), 6.95～6.99 (m, 1H)。核磁共振碳譜(13C NMR) (100 MHz, CHCl3) ∶δ=115.36, 118.36, 120.37, 122.95, 124.17, 135.63, 148.32。

2 結(jié)果與討論

2.1 疊氮化反應(yīng)條件的優(yōu)化

疊氮化鈉是一種親核性的疊氮化物，一般需要在一定的溫度下通過親核取代反應(yīng)將疊氮基引入底物中，而疊氮化鈉和有機(jī)疊氮化合物的熱穩(wěn)定性差，極易發(fā)生爆炸性分解反應(yīng)，不適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。對甲苯磺酰疊氮通常以溶液狀態(tài)存在，在常溫常壓下穩(wěn)定性好，作為疊氮官能團(tuán)轉(zhuǎn)移試劑使用時一般與供體合成子(donor synthon)反應(yīng)，對甲苯磺?；鳛殡x去基團(tuán)，這類反應(yīng)可以在較低的溫度下進(jìn)行，有利于反應(yīng)的安全性。使用差示掃描量熱儀分別測試了對甲苯磺酰疊氮溶液和2-氟-3-三氟甲基苯基疊氮的分解溫度。測試結(jié)果顯示對甲苯磺酰疊氮和2-氟-3-三氟甲基苯基疊氮的起始分解溫度分別為179 ℃和167 ℃，已遠(yuǎn)高于試驗溫度。含氟芳香環(huán)上氟鄰位上的氫通?？稍谒臍溥秽軇┲信c正丁基鋰發(fā)生氫鋰交換得到可與對甲苯磺酰疊氮反應(yīng)的供體合成子。選定反應(yīng)溶劑和試劑后，分別考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間以及物料配比等因素對試驗的影響。

2.1.1鄰氟三氟甲苯氫鋰交換位點的確定

將鄰氟三氟甲苯溶于四氫呋喃中，在-70～-60 ℃下與正丁基鋰反應(yīng)后使用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)淬滅反應(yīng)，液相色譜檢測顯示原料以超過98%的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率得到一個單一化合物，經(jīng)必要的后處理純化后經(jīng)核磁共振、質(zhì)譜鑒定，并與標(biāo)準(zhǔn)物對照，該單一化合物為2-氟-3-三氟甲基苯甲醛。由此證明，氫鋰交換反應(yīng)徹底、位置正確且區(qū)位選擇性好。

2.1.2反應(yīng)時長對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響

在選定的四氫呋喃溶劑體系下，借助液相色譜的檢測對反應(yīng)時長進(jìn)行了考察，按物質(zhì)的量比n(鄰氟三氟甲苯) ∶n(正丁基鋰) ∶n(對甲苯磺酰疊氮)=1.00 ∶1.10 ∶1.05投料，考察氫鋰交換反應(yīng)段的時長，試驗結(jié)果見表3。

表3 氫鋰交換反應(yīng)時長對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響

由表3可見，在氫鋰交換反應(yīng)階段，正丁基鋰滴加完成后再保溫攪拌1 h已經(jīng)能夠確保原料剩余質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于1.0%。選定氫鋰交換反應(yīng)1 h，接著考察了疊氮化反應(yīng)的時長，這一段時長可細(xì)分為3段：滴加完成后保溫攪拌時長為時段1，從低溫回至室溫(25±3)℃所需的時長為時段2，回至室溫后的攪拌時長為時段3。試驗結(jié)果見表4。

表4 疊氮化反應(yīng)時長對反應(yīng)的影響

由表4可見，在疊氮化反應(yīng)階段，滴加完成后額外保溫攪拌1 h，接著在1 h內(nèi)回溫至室溫，反應(yīng)時間最短，收率最大。綜合以上試驗數(shù)據(jù)，選定滴加正丁基鋰完成后保溫攪拌1 h，再在相同的溫度下滴加對甲苯磺酰疊氮，繼續(xù)保溫攪拌1 h，然后于1 h回溫至室溫。

2.1.3滴加溫度對收率的影響

在選定反應(yīng)時長后，考察了滴加溫度對收率的影響，仍按物質(zhì)的量比n(鄰氟三氟甲苯) ∶n(正丁基鋰) ∶n(對甲苯磺酰疊氮)=1.00 ∶1.10 ∶1.05投料，試驗結(jié)果見表5。

表5 滴加溫度對收率的影響

由表5可見，滴加溫度為-70～-60 ℃時收率最大，隨著滴加時溫度的升高，收率開始降低，分析應(yīng)是中間體2-氟-3-三氟甲基苯基鋰隨溫度升高穩(wěn)定性降低發(fā)生分解等副反應(yīng)所致，而進(jìn)一步降低反應(yīng)溫度會顯著增加工廠生產(chǎn)能耗且不容易實現(xiàn)，因此，選定滴加時溫度保持在-70～-60 ℃。

2.1.4反應(yīng)物料配比對收率的影響

以鄰氟三氟甲苯為基準(zhǔn)，考察了正丁基鋰和對甲苯磺酰疊氮用量對收率的影響，試驗結(jié)果見表6。

表6 物料配比的優(yōu)化

首先考察了正丁基鋰用量對收率的影響，由表6試驗序號13～16可見，當(dāng)n(正丁基鋰) ∶n(鄰氟三氟甲苯)=1.1時，收率達(dá)最高值，分析由于體系存在少量水分和氧需要額外消耗相應(yīng)的正丁基鋰，其用量需要1.1當(dāng)量，而進(jìn)一步加大用量會消耗對甲苯磺酰疊氮，同時也增加了原料成本。接著考察了對甲苯磺酰疊氮用量對收率的影響，由表6試驗序號14、17～19可知，當(dāng)n(對甲苯磺酰疊氮) ∶n(鄰氟三氟甲苯)=1.05時，物料最少，收率最高。綜合以上試驗數(shù)據(jù)，反應(yīng)最佳的物料配比為n(鄰氟三氟甲苯) ∶n(正丁基鋰) ∶n(對甲苯磺酰疊氮)=1.00 ∶1.10 ∶1.05。

2.2 還原反應(yīng)條件優(yōu)化

還原反應(yīng)主要考察了反應(yīng)溶劑、催化劑以及溫度、壓力對反應(yīng)的影響。

2.2.1反應(yīng)溶劑和催化劑的選擇

疊氮化合物的催化加氫還原反應(yīng)是比較經(jīng)典的反應(yīng)類型，在實際試驗時于室溫、低壓狀態(tài)下就能以較高的反應(yīng)速率和轉(zhuǎn)化率進(jìn)行。以雷尼鎳為催化劑考察了甲苯和甲醇兩種溶劑對還原反應(yīng)的影響，試驗結(jié)果見表7。

表7 溶劑對反應(yīng)的影響

由表7可見，以甲醇為溶劑的反應(yīng)時間更短，后處理更簡單，產(chǎn)物純度更高。選定甲醇為溶劑，考察了雷尼鎳和鈀炭催化劑對還原反應(yīng)的影響，結(jié)果見表8。

表8 催化劑對收率的影響

由表8可見，以鈀炭為催化劑的反應(yīng)時間更短，但同時會有一定量的脫氟體(間三氟甲基苯胺)雜質(zhì)生成，在純化時很難與產(chǎn)品分離，且從生產(chǎn)成本上考慮，雷尼鎳催化劑價格更便宜。綜合以上試驗結(jié)果，選擇甲醇為溶劑、雷尼鎳作催化劑進(jìn)行還原反應(yīng)。

2.2.2反應(yīng)溫度和壓力對反應(yīng)的影響

選定甲醇為反應(yīng)溶劑、雷尼鎳為催化劑，進(jìn)一步考察了反應(yīng)溫度和壓力對反應(yīng)時長和收率的影響，試驗結(jié)果見表9。

表9 反應(yīng)溫度和壓力對反應(yīng)的影響

由表9可見，隨著反應(yīng)溫度或壓力的升高，反應(yīng)時間縮短，但收率無差異。但更高的溫度和壓力，對于生產(chǎn)意味著更高的能耗和安全風(fēng)險。綜合以上考慮和試驗結(jié)果，選擇反應(yīng)溫度為30 ℃，反應(yīng)壓力為0.4 MPa。

3 結(jié)論

以鄰氟三氟甲苯為原料，先在四氫呋喃體系下，于-70～-60 ℃先后滴加正丁基鋰己烷溶液和對甲苯磺酰疊氮反應(yīng)，簡單后處理后以93.6%的液相外標(biāo)收率得到2-氟-3-三氟甲基苯基疊氮粗品，然后在甲醇溶劑中于30 ℃、0.4 MPa下經(jīng)雷尼鎳催化氫化還原，以98.0%的分離收率制備得到高品質(zhì)產(chǎn)物2-氟-3-三氟甲基苯胺，兩步總收率91.7%。總的來說，該工藝方案步驟短、副產(chǎn)物少、收率高，是一個可行的工業(yè)化合成方案。