蔡 娜，陳志強(qiáng)，陶 敏，廖 偉

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，重慶 400038)

近年來，全球早產(chǎn)率呈逐年上升趨勢，我國早產(chǎn)兒出生率達(dá)7.1%[1]，而其中胎膜早破(premature rupture of membranes，PROM)是導(dǎo)致早產(chǎn)的主要原因之一，由胎膜早破導(dǎo)致的早產(chǎn)占早產(chǎn)總數(shù)的40%～50%[2-4]，胎膜早破后在各種因素作用下易發(fā)生宮內(nèi)感染，繼發(fā)絨毛膜羊膜炎，對胎兒產(chǎn)生影響，在此過程中有大量的炎癥因子參與。新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是早產(chǎn)兒最常見疾病之一，該病是由于肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)缺乏引起，多見于胎齡<32周的極早產(chǎn)兒，發(fā)病率隨胎齡減小而增加，胎膜早破、炎癥因子對早產(chǎn)兒肺發(fā)育有重要影響，白冰等[5]研究證實(shí)在孕鼠動(dòng)物模型上，當(dāng)羊膜腔內(nèi)注射脂多糖誘導(dǎo)絨毛膜羊膜炎時(shí)，可促進(jìn)早產(chǎn)大鼠胎肺成熟，國外研究[6]也發(fā)現(xiàn)暴露于絨毛膜羊膜炎的新生兒，NRDS發(fā)病率降低，但有不一致的報(bào)道，提示暴露于絨毛膜羊膜炎的新生兒由于肺發(fā)育不成熟，NRDS發(fā)病率增加[7-8]，且更易發(fā)生重度呼吸窘迫綜合征[9]；而國外一項(xiàng)Meta分析[10]發(fā)現(xiàn)組織學(xué)絨毛膜羊膜炎對NRDS的發(fā)生沒有影響；因此，對于絨毛膜羊膜炎對胎兒肺發(fā)育的影響存在不一致結(jié)論，且有關(guān)研究多為基礎(chǔ)研究，臨床研究較少。同時(shí)，針對胎齡<32周的早產(chǎn)兒發(fā)生NRDS與胎膜早破合并絨毛膜羊膜炎關(guān)系的研究尚無報(bào)道。本研究通過回顧性分析某院2016年6月—2019年6月收治的胎齡<32周早產(chǎn)兒的臨床資料，探討孕母PROM時(shí)有無合并絨毛膜羊膜炎對極早產(chǎn)兒發(fā)生NRDS的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年6月—2019年6月該院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的胎齡<32周的新生兒。入選新生兒產(chǎn)前均規(guī)范使用地塞米松促進(jìn)胎肺成熟。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡≥32周的新生兒；(2)遺傳代謝性疾病、先天性畸形者；(3)產(chǎn)前未使用或未規(guī)范使用地塞米松者；(4)病歷資料不全者。根據(jù)孕母是否發(fā)生PROM分為PROM組和對照組，對照組為因孕母妊娠期高血壓、膽汁淤積、前置胎盤等因素而早產(chǎn)者，PROM組再根據(jù)孕母是否確診為絨毛膜羊膜炎，分為PROM合并絨毛膜羊膜炎組(PROM感染組)和PROM未合并絨毛膜羊膜炎組(PROM無感染組)，其中對照組和PROM無感染組的孕母及新生兒均無感染。本研究獲得中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY20200043)。

1.2 研究方法 比較三組新生兒NRDS發(fā)病情況。采用隨機(jī)數(shù)列表，從三組中選取NRDS新生兒。

收集以上三組新生兒臨床資料，包括性別、胎齡、出生體重等一般情況，同時(shí)，記錄三組新生兒以下指標(biāo)，以比較三組新生兒NRDS嚴(yán)重程度：①胃液泡沫試驗(yàn)：入院后取胃液進(jìn)行泡沫試驗(yàn)，無泡沫者為陰性，表示PS缺乏，泡沫少于試管周圍一圈為弱陽性，試管周圍一圈或雙側(cè)泡沫為陽性，表示PS較多；②PS使用次數(shù)：在三組NRDS新生兒中，若出生后需有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣者，均給予70 mg/kg牛肺表面活性物質(zhì)經(jīng)氣管插管滴入，其余NRDS新生兒若使用無創(chuàng)呼吸機(jī)無法改善呼吸困難者，給予70 mg/kg PS經(jīng)氣管插管滴入，部分新生兒使用1次PS后復(fù)查胸片仍可見明顯NRDS改變，或呼吸機(jī)參數(shù)無法下調(diào)者給予第2次甚至第3次PS治療；③胸片：PS使用后8～12 h復(fù)查胸片以了解肺部情況，胸片提示雙肺未見透光度減低者為無NRDS，雙肺透光度降低或出現(xiàn)支氣管充氣征為輕度NRDS，胸片提示雙肺透光度明顯降低，伴心緣模糊或呈“白肺”為重度NRDS；④呼吸機(jī)使用情況：超低出生體重兒、出生后自主呼吸弱或面罩氣囊正壓通氣無效者，出生后直接給予有創(chuàng)呼吸機(jī)聯(lián)合PS治療；其余NRDS新生兒，先給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，當(dāng)無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣不能改善呼吸困難或經(jīng)皮血氧飽和度維持不佳者，采用INSURE技術(shù)，即氣管插管-PS-拔管，拔管后給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，當(dāng)無創(chuàng)呼吸機(jī)無法維持時(shí)，改為有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。

1.3 PROM診斷標(biāo)準(zhǔn) PROM診斷根據(jù)病史和體格檢查確診，當(dāng)觀察到羊水經(jīng)陰道流出，陰道液pH值呈堿性，或陰道液涂片后鏡檢出現(xiàn)羊齒狀結(jié)晶，當(dāng)臨床診斷不確定時(shí)，采用實(shí)驗(yàn)室檢查來確診[11]。

1.4 絨毛膜羊膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 包括組織學(xué)絨毛膜羊膜炎和臨床型絨毛膜羊膜炎；組織學(xué)絨毛膜羊膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)為胎盤病理診斷發(fā)現(xiàn)有中性粒細(xì)胞彌漫浸潤在絨毛膜及羊膜組織中，臨床型絨毛膜羊膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為孕婦有發(fā)熱，并至少有下列4項(xiàng)中的1項(xiàng)即可診斷：①母體心率≥100次/分，胎兒心率≥160次/分；②子宮壓痛；③宮腔內(nèi)羊水惡臭；④孕婦白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15×109/L、中性粒細(xì)胞≥90%。

1.5 NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用新生兒學(xué)》(第四版)中NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，即出生后出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，結(jié)合胃液泡沫振蕩試驗(yàn)及胸片結(jié)果等確診。

2 結(jié)果

2.1 新生兒一般情況 2016年6月—2019年6月共收治胎齡<32周滿足入選條件的早產(chǎn)兒284例。其中胎膜早破組148例(PROM感染組51例，PROM無感染組97例)，對照組136例。PROM感染組中42例確診NRDS，發(fā)病率82.4%；PROM無感染組中66例確診NRDS，發(fā)病率68.0%；對照組101例確診NRDS，NRDS發(fā)病率74.3%。對照組與PROM無感染組早產(chǎn)兒NRDS發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.080，P=0.299)；PROM感染組與PROM無感染組早產(chǎn)兒NRDS發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.471，P=0.062)。采用隨機(jī)數(shù)列表，從三組中選取NRDS新生兒，分別為對照組(50例)、PROM無感染組(50例)、PROM感染組(42例)。比較對照組、PROM無感染組及PROM感染組早產(chǎn)兒的性別、胎齡、出生體重，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 三組早產(chǎn)兒一般情況

2.2 三組早產(chǎn)兒胃液泡沫試驗(yàn)結(jié)果 三組早產(chǎn)兒胃液泡沫試驗(yàn)結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.259，P=0.372)，但PROM無感染組早產(chǎn)兒陰性例數(shù)為35例，陰性率(70.0%)較低，弱陽性及陽性者為15例，陽性率(30.0%)較高，見表2。

表2 三組早產(chǎn)兒胃液泡沫試驗(yàn)結(jié)果

2.3 三組早產(chǎn)兒呼吸機(jī)使用情況 使用無創(chuàng)呼吸機(jī)者對照組17例(34.0%)，PROM無感染組37例(74.0%)，PROM感染組11例(26.2%)，而PROM感染組使用有創(chuàng)呼吸機(jī)者31例(73.8%)，使用率最高，三組早產(chǎn)兒呼吸機(jī)使用情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.331，P<0.01)。PROM無感染組無創(chuàng)呼吸機(jī)使用率最高，對照組次之，PROM感染組最低。見表3。

表3 三組早產(chǎn)兒呼吸機(jī)使用情況

2.4 三組早產(chǎn)兒PS使用情況 三組早產(chǎn)兒PS使用率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.904，P=0.031)。PROM無感染組早產(chǎn)兒未使用PS人數(shù)(8例)最多，而PROM感染組早產(chǎn)兒中PS使用2次及以上比率最高(16.7%)；PROM無感染組早產(chǎn)兒PS使用率(84.0%)最低，對照組早產(chǎn)兒PS使用率為98.0%，PROM感染組早產(chǎn)兒PS使用率為97.6%。見表4。

表4 三組早產(chǎn)兒PS使用次數(shù)

2.5 三組早產(chǎn)兒使用PS后胸片復(fù)查結(jié)果 使用PS后8～12 h復(fù)查胸片以了解肺部情況，結(jié)果顯示三組早產(chǎn)兒使用PS后呼吸窘迫綜合征發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.173，P=0.025)。PROM無感染組早產(chǎn)兒復(fù)查胸片未見NRDS表現(xiàn)者比率(88.0%)較高，無重度NRDS者；對照組早產(chǎn)兒未見NRDS表現(xiàn)者比率為82.0%；而PROM感染組早產(chǎn)兒復(fù)查胸片仍可見重度NRDS表現(xiàn)者比率(9.5%)較高。見表5。

表5 三組早產(chǎn)兒復(fù)查胸片NRDS發(fā)生情況

3 討論

PROM是早產(chǎn)合并NRDS的重要誘發(fā)因素，而PROM多與感染有關(guān)，其中微生物感染是最主要的原因[13-14]，另外，物理性及化學(xué)性因子、異物、變態(tài)反應(yīng)等非生物學(xué)因素也可誘導(dǎo)炎癥，引起PROM。PROM與宮內(nèi)感染相輔相成，孕婦合并宮內(nèi)感染時(shí)，易發(fā)生PROM；而PROM發(fā)生后病原體可直接通過宮頸進(jìn)入羊膜腔，進(jìn)一步加重宮內(nèi)感染，發(fā)生絨毛膜羊膜炎。目前，PROM的發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為促進(jìn)PROM發(fā)動(dòng)的一個(gè)重要原因是炎癥反應(yīng)，誘發(fā)炎癥因子分泌，引起炎癥反應(yīng)加強(qiáng)或失衡導(dǎo)致分娩提前啟動(dòng)[15]。國內(nèi)外研究[16-17]表明，發(fā)生PROM孕婦的羊水及血清中白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)等炎癥因子水平升高，而PROM、炎癥因子與早產(chǎn)兒肺發(fā)育存在密切關(guān)系。Kallapur等[18]發(fā)現(xiàn)在羊膜腔內(nèi)注射內(nèi)毒素可引起肺部炎癥細(xì)胞浸潤和炎癥因子升高，促進(jìn)肺成熟。Bry等[19]發(fā)現(xiàn)在羊膜腔內(nèi)注射IL-1可以誘導(dǎo)肺表面活性物質(zhì)蛋白(surfactant-associated protein，SP)的表達(dá)，從而促進(jìn)肺成熟。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-1可以增加早期兔胎肺組織中SP-A、SP-B、SP-C的表達(dá)，由此推測炎癥因子對促進(jìn)肺成熟發(fā)揮重要作用[20]；然而，也有研究[21]表明，炎癥不利于胎兒肺成熟；在宮內(nèi)感染新生大鼠的動(dòng)物模型研究[22]中發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)感染組新生大鼠肺組織肺泡數(shù)目減少、體積變大，同時(shí)新生大鼠肺組織內(nèi)TNF-αmRNA和IL-1β mRNA水平的增高，提示宮內(nèi)感染可能通過胎肺內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的大量生成與釋放影響肺泡發(fā)育；在轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究[23-24]中發(fā)現(xiàn)，IL-1β在肺組織內(nèi)過度表達(dá)可干擾正常肺血管發(fā)育和肺泡化進(jìn)程；TNF-α的過度表達(dá)可導(dǎo)致肺部炎癥、肺氣腫、肺纖維化等，上述結(jié)果表明，一方面炎癥刺激可能阻礙肺發(fā)育，導(dǎo)致NRDS；另一方面，炎癥反應(yīng)可能促進(jìn)PS生成，降低NRDS的發(fā)病率。因此，這些炎癥因子在什么情況下對胎肺發(fā)育有益，從而減少NRDS的發(fā)生值得深入研究。

NRDS是由于PS缺乏引起，多見于胎齡<32周的極早產(chǎn)兒，NRDS發(fā)生與胎齡、性別、出生體重等因素有關(guān)，本次研究早產(chǎn)兒胎齡、性別、出生體重比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PROM無感染組NRDS發(fā)病率最低，PROM無感染組NRDS早產(chǎn)兒無創(chuàng)呼吸機(jī)使用最多，PS使用次數(shù)最少，且使用PS后復(fù)查胸片NRDS程度最輕，病情恢復(fù)最快，對照組次之，三組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，提示PROM無感染早產(chǎn)兒NRDS發(fā)病率低，程度較輕，對有創(chuàng)呼吸機(jī)依賴小，且使用PS后恢復(fù)快。結(jié)合本研究結(jié)果及國外研究[21,25]，本研究推斷PROM未伴有感染時(shí)，IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子適當(dāng)分泌增多，而這些適度的炎癥可促進(jìn)肺成熟，增加PS的分泌，降低NRDS發(fā)病率及嚴(yán)重程度，而當(dāng)PROM孕婦發(fā)生明顯感染(如絨毛膜羊膜炎)時(shí)，孕婦羊水及血清中上述炎癥因子水平顯著升高[26]，體內(nèi)炎癥反應(yīng)平衡打破，炎癥介質(zhì)釋放明顯增多，形成“瀑布效應(yīng)”樣炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，出現(xiàn)過度炎癥反應(yīng)，而引起廣泛性肺組織細(xì)胞損傷，從而增加NRDS發(fā)病率及嚴(yán)重程度。

綜上所述，當(dāng)孕母PROM無感染時(shí)，早產(chǎn)兒NRDS發(fā)病率低，且程度較輕，而當(dāng)PROM孕母合并絨毛膜羊膜炎時(shí)，NRDS發(fā)病率升高，且程度較重；因此，當(dāng)臨床上發(fā)生PROM時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測孕婦炎癥指標(biāo)變化，指標(biāo)正常者可盡量延長孕周，可通過監(jiān)測羊水、血清內(nèi)炎癥因子變化預(yù)測胎兒NRDS發(fā)病率，IL-1、TNF-α等炎癥因子輕度升高，可使早產(chǎn)兒肺組織處于最佳狀態(tài)，NRDS發(fā)生率降低，嚴(yán)重程度較輕，該類胎兒出生后可嘗試僅給予無創(chuàng)呼吸機(jī)支持治療，避免氣管插管造成對新生兒的損傷，同時(shí)，不盲目使用PS，以減輕家屬經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，即使病情需要使用PS后也可嘗試盡早拔管，改為無創(chuàng)呼吸機(jī)；而當(dāng)PROM孕母炎癥指標(biāo)明顯升高時(shí)，尤其是考慮絨毛膜羊膜炎時(shí)，應(yīng)及時(shí)終止妊娠，以阻止炎癥因子過度表達(dá)對肺組織造成損傷，以降低NRDS發(fā)病率和嚴(yán)重程度，若該類胎兒出生后確診NRDS，通過本研究結(jié)果，提示可能該類胎兒出生后NRDS程度較重，應(yīng)盡早給予PS和呼吸機(jī)輔助支持治療，以提高存活率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。