隋美麗，申遠(yuǎn)方，尚小平，劉福榮，張超，劉新奎

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 病案管理科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 感染性疾病科，河南 鄭州 450053)

作為丙類傳染病之一的手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)，因其好發(fā)于兒童且重癥病例病死率高，很多國家都曾報(bào)道過該病的散發(fā)或者流行，給家庭和社會(huì)均造成了損失[1]。目前，關(guān)于該病發(fā)生機(jī)制的研究較多但尚未完全明朗，因此，HFMD重癥化預(yù)警指標(biāo)的挖掘可能為HFMD的防控重點(diǎn)及重癥化機(jī)制的深入探討指明方向。研究顯示，對(duì)重癥患兒而言，其高發(fā)年齡為3歲以內(nèi)[2-4]，且各地流行高峰不盡相同[5-8]。目前l(fā)ogistic回歸模型常被用于疾病危險(xiǎn)因素的篩選，對(duì)單因素分析而言，該法分析效果較好，但各因素間若有交互作用，則該法的分析作用較為有限，而且有可能忽視各因素間可能存在的層次關(guān)系。分類樹模型則避免了該缺點(diǎn)，如各因素間可能存在交互作用，則該模型不僅能對(duì)其進(jìn)行分析，而且每個(gè)危險(xiǎn)因素影響的具體的人群特征亦可進(jìn)行相應(yīng)的分析，由此可知，當(dāng)具備某些特征時(shí)，疾病更易重癥化。在探索疾病危險(xiǎn)因素時(shí)，已有分類樹模型應(yīng)用的報(bào)道[9-11]，且之前有研究用該模型進(jìn)行重癥HFMD癥狀和體征的篩選[12]，但尚未見重癥HFMD實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的報(bào)道?；诩膊〉陌Y狀和體征的變化離不開機(jī)體客觀指標(biāo)的改變，本研究采用分類樹模型對(duì)鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院HFMD患兒的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行分析，擬分析出重癥HFMD的主要實(shí)驗(yàn)室影響指標(biāo)，從而構(gòu)建出預(yù)測模型，之后對(duì)該模型的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象所有患兒均來源于2013—2018年4—6月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染性疾病科，病案首頁主要診斷為重癥手足口病(ICD-10編碼：B08.400x002)、手足口病(普通型)(ICD-10編碼：B08.401)的病例分別被納入重癥組和輕癥組，納入病例均符合《手足口病診療指南》[13]，月齡≤36個(gè)月，發(fā)病時(shí)間均處于病程的48 h之內(nèi)，共收集100例住院病例的相關(guān)資料。其中重癥組50例(男31例，女19例)，月齡(17.14±7.09)個(gè)月，發(fā)病時(shí)間(1.62±0.49)d；輕癥組50例(男27例，女23例)，月齡(19.00±8.13)個(gè)月，發(fā)病時(shí)間(1.40±0.50)d，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，兩組患兒的性別構(gòu)成、月齡及發(fā)病時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(相應(yīng)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及P值依次為：χ2=0.657，P>0.05；t=1.219，P>0.05；t=0.723，P>0.05)。

1.2 分類樹分類變量的分級(jí)與數(shù)量化的方法在分類樹分類變量的分級(jí)與數(shù)量化的方法統(tǒng)計(jì)處理之前，對(duì)納入該研究的HFMD病例的臨床診斷及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[包括白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、紅細(xì)胞(red blood cell，RBC)、血小板(platelets，PLT)、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(neutrophil ratio，NEUT%)、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(lymphocyte ratio，LYMPH%)、單核細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(monocyte ratio，MONO%)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、T細(xì)胞(CD3+)、Ts細(xì)胞(CD3+CD8+)、Th細(xì)胞(CD3+CD4+)、Th/Ts(CD4+/CD8+)、NK細(xì)胞(CD16+CD56+)、B細(xì)胞(CD19+)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、S100蛋白、高敏肌鈣蛋白T檢測(high sensitivity cardiac troponin T assay，TNT-HS)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)、前白蛋白(prealbumin，PA)、總蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，ALB)、球蛋白(globulin，GLO)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenases，LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB，CK-MB)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)]進(jìn)行了定義及量化編碼，見表1。

表1 主要變量定義及量化編碼

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

1.3.1統(tǒng)計(jì)軟件 采用SPSS 21.0進(jìn)行重癥HFMD風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建。

1.3.2運(yùn)算法則 卡方自交互偵測決策樹(Chi-squared automatic interaction detector，CHAID)分類適用于預(yù)測變量較多且預(yù)測變量均為分類變量的情況[10-11]。

1.3.3模型的評(píng)價(jià) 索引圖、錯(cuò)分概率Risk統(tǒng)計(jì)量、受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線均可對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3.4模型參數(shù) 最大生長深度為4層，為充分挖掘?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)對(duì)重癥HFMD的預(yù)測，最小樣本量的設(shè)置：父節(jié)點(diǎn)、子節(jié)點(diǎn)分別為10、5，對(duì)模型拆分和合并而言。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 重癥HFMD風(fēng)險(xiǎn)模型的建立由圖1可知：模型一共包含4層，共包括13個(gè)節(jié)點(diǎn)，解釋變量亦可顯示：共5個(gè)，分別為CD19+、α-HBDH、CD4+/CD8+、S100、AST。

圖1 重癥HFMD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分類樹模型圖

2.2 模型簡介由圖1可知，首層劃分是依據(jù)CD19+，由此可知，在重癥HFMD的發(fā)生中，CD19+是影響最大的因素，其中，CD19+異常的個(gè)體中，重癥HFMD的發(fā)生概率為72.9%，而同期CD19+正常的人員的發(fā)生概率僅為28.8%，低于CD19+異常的人群。而在具有不同CD19+水平的人群中篩選出重癥HFMD的危險(xiǎn)因素也不相同，CD19+正常和異常分別是α-HBDH和CD4+/CD8+，在CD19+正常的人群中，如果同時(shí)合并α-HBDH異常會(huì)降低重癥HFMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有α-HBDH異常的個(gè)體重癥HFMD發(fā)生概率為21.7%，低于α-HBDH正常的人群(83.3%)，隨后對(duì)合并α-HBDH的人群進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，如同時(shí)合并S100蛋白異常，則重癥HFMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為15.0%，遠(yuǎn)低于S100蛋白正常的人群(66.7%)，提示S100蛋白是重癥HFMD發(fā)生的保護(hù)因素，隨后對(duì)合并S100蛋白異常的人群進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，如同時(shí)合并異常的CD4+/CD8+，則會(huì)增加重癥HFMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(50.0%)，遠(yuǎn)高于CD4+/CD8+正常的人群(6.2%)。而在CD19+異常的人群中，CD4+/CD8+被篩選為主要的影響因素，在這組人群中，如果同時(shí)合并異常的CD4+/CD8+，此時(shí)的發(fā)生概率為100%，高于CD4+/CD8+正常的人群(66.7%)，對(duì)CD4+/CD8+正常的人群進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，如果同時(shí)合并AST異常，重癥HFMD的發(fā)生概率為100.0%，高于AST正常的人群(59.4%)。

2.3 模型的節(jié)點(diǎn)增益分析由表2可見，對(duì)節(jié)點(diǎn)3而言，其響應(yīng)百分比為83.3%，根節(jié)點(diǎn)響應(yīng)的百分比為50.00%，所以節(jié)點(diǎn)3的索引為83.3%/50.00%=166.7%。對(duì)重癥組的百分比而言，當(dāng)索引值大于100%時(shí)，表示各端點(diǎn)百分比高于根節(jié)點(diǎn)百分比。

表2 分類樹模型的節(jié)點(diǎn)增益表

2.4 分類樹模型的評(píng)價(jià)

2.4.1索引圖 對(duì)一個(gè)好的模型來說，索引值應(yīng)從100%以上開始，沿移動(dòng)方向保持高原平坦，然后向100%快速下降。由圖2可知，該模型具有較好的模擬效果。

圖2 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分類樹模型索引圖

2.4.2樹形模型的錯(cuò)分矩陣和Risk統(tǒng)計(jì)量 Risk統(tǒng)計(jì)量為0.220，標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.041，表示該模型對(duì)重癥HFMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測正確率為78.00%，模型的擬合效果較好，分類樹模型錯(cuò)分矩陣見表3。

表3 分類樹模型錯(cuò)分矩陣

2.4.3ROC曲線的繪制 本模型ROC曲線下面積為0.776，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.014，與0.5相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此，該模型對(duì)重癥HFMD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有著較高的預(yù)測價(jià)值。

3 討論

手足口病作為一種兒童常見傳染病，大部分患兒具有自限性，但少數(shù)患兒可迅速進(jìn)展為重癥，可導(dǎo)致后遺癥甚至死亡的嚴(yán)重不良結(jié)局，且關(guān)于其重癥化機(jī)制尚不明確，目前雖已有EV71疫苗上市，但鑒于該疫苗屬于二類疫苗，目前接種率低、公眾接種意愿不強(qiáng)[14]；EV71疫苗對(duì)其他腸道病毒引起的HFMD有無交叉保護(hù)作用尚未可知，故其對(duì)手足口病的防控作用比較有限[15]；且近年來，隨著對(duì)重癥手足口病臨床特征、病原學(xué)及其機(jī)制研究的不斷深入，其他類型腸道病毒引起的重癥HFMD病例及死亡病例愈發(fā)受到關(guān)注[1，16]。由于嬰幼兒群體的特殊性，重癥HFMD模型預(yù)測的相關(guān)研究一直都是醫(yī)學(xué)界研究的焦點(diǎn)。

疾病的形成并非一蹴而就，而是不斷進(jìn)展的過程。對(duì)機(jī)體疾病而言，影響疾病發(fā)生發(fā)展的影響因素眾多且之間的相互關(guān)系可能錯(cuò)綜復(fù)雜，對(duì)定性指標(biāo)而言，對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)相對(duì)容易；但對(duì)定量指標(biāo)而言，多定量指標(biāo)之間的關(guān)系復(fù)雜，多重共線性常常不可避免，如不進(jìn)行合理的分層分析或者啞變量等的處理，得出的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果常常難以得到合理的解釋，雖然非參數(shù)模型可能會(huì)損失一部分信息，但此時(shí)采用非參數(shù)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析仍不失為一種較好的選擇[15]，并且近年來，非參數(shù)模型的應(yīng)用逐漸廣泛[17-19]。該方法最重要的一個(gè)特點(diǎn)是對(duì)預(yù)測變量的數(shù)據(jù)分布類型不作要求。作為非參數(shù)模型之一的分類決策樹因其獨(dú)特的優(yōu)勢而備受醫(yī)學(xué)研究者的關(guān)注[10，20-22]。對(duì)分類樹分析而言，模型構(gòu)建過程復(fù)雜，經(jīng)優(yōu)化后的模型才能得以最終展示。

本研究所納入的HFMD患兒的性別和年齡在輕、重癥組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，保證了研究對(duì)象的可比性。本研究首次應(yīng)用分類樹模型通過實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)篩選以期對(duì)重癥HFMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行初步探索，結(jié)果顯示，37個(gè)候選變量中共有5個(gè)重要解釋變量得以篩選出：CD19+、α-HBDH、CD4+/CD8+、S100、AST，同以往采用定量資料的判別分析結(jié)果[23]基本相符。這也在一定程度上為重癥HFMD機(jī)制的探討提供了一些思考：如CD19+、CD4+/CD8+為免疫相關(guān)指標(biāo)，提示重癥HFMD影響了機(jī)體免疫；作為一種酸性鈣結(jié)合蛋白，S100蛋白的升高提示重癥HFMD中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害較為嚴(yán)重，這也在一定程度上可以解釋重癥HFMD易出現(xiàn)肢體抖動(dòng)、易驚、嘔吐等神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀和體征[24]。此外，定性資料更易為臨床醫(yī)生所接受。

在流行病學(xué)研究中，分類樹模型根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可得到重組后的分界點(diǎn)，后期可對(duì)變量做進(jìn)一步的分析[11]，此亦可能為重癥HFMD的機(jī)制研究提供新的方向。此外，可以擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以盡可能減少選擇偏倚。