馬麗敏，汪思穎

(許昌市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 許昌 461000)

培美曲塞聯(lián)合順鉑(簡(jiǎn)稱(chēng)PP)作為肺腺癌的一線(xiàn)化療方案，對(duì)肺腺癌治療效果確切，可提升患者存活率[1]。但腫瘤細(xì)胞可對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，增加肺腺癌治療難度，但化療耐藥仍是肺腺癌治療失敗的重要原因[2]。因此，探究與肺腺癌化療耐藥相關(guān)的因素十分重要。作為B7家族的新成員，共刺激分子(B7 homolog，B7-H3)具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能，其在正常的細(xì)胞和組織中幾乎不表達(dá)，在肺癌組織中呈高表達(dá)，且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有關(guān)[3]。作為自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)的活化性受體，自然殺傷細(xì)胞活化性受體2D(natural killer cell group 2D，NKG2D)已被研究證實(shí)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[4]。結(jié)合上述B7-H3、NKG2D與腫瘤的關(guān)系，推測(cè)二者可能也與肺腺癌化療耐藥有關(guān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年3月至2019年3月于許昌市人民醫(yī)院接受PP方案化療的95例肺腺癌患者進(jìn)行研究。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》[6]中肺腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為肺腺癌；卡氏評(píng)分[7]>60分；預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：接受其他治療方案；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；治療期間病死或失訪(fǎng)。

1.2 血清指標(biāo)檢測(cè)方法化療前采集患者4 mL外周血，離心后取上清液，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)B7-H3水平，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)NKG2D水平。

1.3 PP化療方案化療前1周開(kāi)始口服葉酸片(北京麥迪海藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020317)(每日口服400 μg至化療4周期結(jié)束后21 d)和注射維生素B12(江蘇恒灃藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020230)(每9周肌內(nèi)注射1次，每次1 000 μg)?；熐? d、當(dāng)天、后1 d，口服地塞米松片(三才石岐制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024276)，每次4.5 mg，每日2次。化療第1天，按照每平方米500 mg的劑量靜脈滴注培美曲塞[Vianex S.A.(Plant C)，注冊(cè)證號(hào)H20150445]，按照每平方米75 mg的劑量靜脈滴注順鉑氯化鈉注射液(貴州漢方制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020273)，21 d為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。

1.4 化療耐藥和敏感評(píng)估方法治療4個(gè)周期后隨訪(fǎng)1個(gè)月，根據(jù)NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南[8]評(píng)估化療耐藥與敏感情況。根據(jù)1.1版RECIST指南[9]評(píng)估療效，完全緩解(complete response，CR)為病灶完全消失，且1個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)；部分緩解(partial response，PR)為腫瘤最長(zhǎng)徑之和較治療前縮小≥30%，且1個(gè)月內(nèi)未繼續(xù)增大；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)為腫瘤最長(zhǎng)徑之和較治療前縮小<30%，且1個(gè)月內(nèi)為繼續(xù)發(fā)展；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)為出現(xiàn)新病灶或者腫瘤最長(zhǎng)徑增大程度≥20%。將CR和PR計(jì)入總有效，計(jì)算總有效率，納入敏感組；其余為無(wú)效，納入耐藥組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料均經(jīng)正態(tài)檢驗(yàn)，偏態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，采用U檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析血清B7-H3、NKG2D水平與肺腺癌患者PP化療耐藥性的關(guān)系，通過(guò)受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線(xiàn)和曲線(xiàn)下面積(area under curve，AUC)檢驗(yàn)血清B7-H3、NKG2D水平預(yù)測(cè)肺腺癌患者PP化療耐藥的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 耐藥情況化療4個(gè)周期后經(jīng)1個(gè)月隨訪(fǎng)統(tǒng)計(jì)，95例肺腺癌患者中56例(58.95%)耐藥，其中32例SD，24例PD；敏感患者39例(41.05%)，其中CR 0例，PR 39例。

2.2 基線(xiàn)資料和血清指標(biāo)兩組性別、年齡、TNM分期、疾病類(lèi)型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，耐藥組血清B7-H3水平高于敏感組，NKG2D水平低于敏感組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線(xiàn)資料和血清指標(biāo)比較

2.3 血清B7-H3、NKG2D水平與肺腺癌患者PP化療耐藥關(guān)系的logistic回歸分析將2.2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量(均為連續(xù)變量)，將肺腺癌患者的耐藥情況作為因變量，logistic回歸分析顯示，血清B7-H3、NKG2D水平與肺腺癌患者PP化療耐藥有關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 血清B7-H3、NKG2D水平與肺腺癌患者PP化療耐藥關(guān)系的logistic回歸分析結(jié)果

2.4 血清B7-H3、NKG2D水平預(yù)測(cè)肺腺癌患者PP化療耐藥的價(jià)值將肺腺癌患者的耐藥情況作為狀態(tài)變量，將化療前血清B7-H3、NKG2D水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線(xiàn)圖，結(jié)果顯示，化療前血清B7-H3、NKG2D水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)肺腺癌患者PP化療耐藥的AUC分別為0.824、0.772、0.853，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)表3。

表3 血清B7-H3、NKG2D水平預(yù)測(cè)肺腺癌患者PP化療耐藥的價(jià)值

3 討論

多數(shù)肺癌患者在就診時(shí)已發(fā)展為晚期，治療方案以化療為主[10]。PP化療方案已被證實(shí)對(duì)肺腺癌治療效果較高[11]。但是，仍有較多肺腺癌患者因化療耐藥，治療效果不理想。有研究表明，接受PP化療的肺腺癌患者的耐藥率為69.2%[12]，與本研究的58.95%耐藥率相似。

本研究結(jié)果顯示，耐藥組血清B7-H3水平高于敏感組，NKG2D水平低于敏感組。經(jīng)logistic回歸分析檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血清B7-H3、NKG2D水平與肺腺癌患者PP化療耐藥有關(guān)，B7-H3高表達(dá)可能是肺腺癌患者PP化療耐藥的風(fēng)險(xiǎn)因子；NKG2D高表達(dá)可能是肺腺癌患者PP化療耐藥的保護(hù)因子。分析原因，B7-H3屬于T細(xì)胞共刺激因子，可直接影響T細(xì)胞免疫功能，刺激基質(zhì)金屬蛋白酶-2分泌，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及癌細(xì)胞浸潤(rùn)，可能影響患者預(yù)后[13-14]。同時(shí)，B7-H3通過(guò)降低核轉(zhuǎn)錄因子水平，使激活蛋白-1活性降低，抑制T細(xì)胞活性，降低抗腫瘤效應(yīng)，減少抗腫瘤效應(yīng)分子干擾素γ(interferon -γ，INF-γ)的分泌，發(fā)揮負(fù)性免疫作用[15]。NKG2D表達(dá)于巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等，可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞破壞含有NKG2D配體的癌細(xì)胞，與惡性腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)[16]。同時(shí)，NKG2D則通過(guò)免疫監(jiān)視作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，弱化NK細(xì)胞的刺激作用，降低NKG2D水平。而NKG2D的減少造成NK細(xì)胞對(duì)肺腺癌細(xì)胞的反應(yīng)性下降，殺傷腫瘤細(xì)胞的活性弱化，不僅利于腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，而且導(dǎo)致機(jī)體免疫功能損傷加重[17]。本研究繪制ROC曲線(xiàn)圖，結(jié)果顯示，化療前血清B7-H3、NKG2D水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)肺腺癌患者PP化療耐藥的AUC分別為0.824、0.772、0.853 ，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。這提示以后臨床可以通過(guò)檢測(cè)血清指標(biāo)，對(duì)可能會(huì)出現(xiàn)PP化療耐藥的肺腺癌患者調(diào)整化療方案，減少化療耐藥的發(fā)生。

綜上所述，血清B7-H3、NKG2D水平與肺腺癌患者PP化療耐藥有關(guān)，血清B7-H3、NKG2D水平可用于預(yù)測(cè)肺腺癌患者PP化療耐藥性。