李宏一 羅業(yè)浩 黃 安

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西壯醫(yī)應(yīng)用基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西南寧市 530200)

【提要】 血管翳是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病變過(guò)程中一個(gè)特征性的病理產(chǎn)物，是引起關(guān)節(jié)破壞、畸形及功能障礙的主要原因及病理基礎(chǔ)。血管翳的形成與成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞過(guò)度增生和巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞極化，以及滑膜中的血管生成均有著密切的關(guān)系。血管翳形成后侵入關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)并破壞關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。靶向血管翳的治療，有望成為快速緩解類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)癥狀、改善關(guān)節(jié)功能、阻止關(guān)節(jié)病變進(jìn)展的方法。本文就近年來(lái)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血管翳的形成及治療的研究進(jìn)展做一綜述。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種復(fù)雜的慢性免疫性疾病，常累及多個(gè)關(guān)節(jié)，以侵蝕性骨關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，其主要特征是持續(xù)性的滑膜炎、全身性炎癥和自身抗體的產(chǎn)生，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞而致殘[1]。血管翳是RA的一種病理性改變，由新生微血管、增生肥大的滑膜細(xì)胞、炎癥細(xì)胞及機(jī)化的纖維素構(gòu)成，具有與腫瘤相似的特性。依據(jù)血管的豐富度及纖維化程度，血管翳可分為炎性、纖維性和混合性3種類(lèi)型[2]。血管翳具有侵襲性和浸潤(rùn)性，其形成是骨關(guān)節(jié)病變和軟骨損壞的重要因素，在RA的進(jìn)展中起著重要的作用。研究RA血管翳的形成和進(jìn)展機(jī)制，干預(yù)RA血管翳形成，阻止血管翳對(duì)關(guān)節(jié)的破壞，或能快速緩解患者關(guān)節(jié)癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，阻止關(guān)節(jié)的病變進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocyte,FLS)、巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(macrophage-like synoviocyte,MLS)及滑膜的血管生成對(duì)血管翳形成具有重要的作用[3]。血管翳形成可導(dǎo)致軟骨及骨質(zhì)的破壞，促進(jìn)了RA的進(jìn)展，而通過(guò)抑制FLS的增生和血管生成、促進(jìn)MLS向M2型極化可以抑制血管翳的生成。西醫(yī)藥物、外科處理、中醫(yī)內(nèi)治及外治法等主要通過(guò)干預(yù)FLS的增生、MLS向M2型極化、血管生成等治療血管翳，且均取得了較好的效果。但RA的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，對(duì)血管翳的機(jī)制研究亦需繼續(xù)深入研究，研發(fā)高效安全的藥物或治療方法仍是當(dāng)前重要的研究課題。本文就近年來(lái)RA血管翳的形成及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血管翳的形成及其在RA進(jìn)展中的作用

1.1 血管翳的形成 滑膜炎是血管翳形成的基礎(chǔ)。RA發(fā)生時(shí)，相關(guān)炎癥因子的表達(dá)出現(xiàn)變化，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6和IL-17等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，而抗炎細(xì)胞因子IL-10表達(dá)下調(diào)，這導(dǎo)致滑膜炎癥的發(fā)生[4]。由于長(zhǎng)期的慢性炎癥刺激，前期滑膜充血、水腫、血管增多，隨之多核中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，使滑膜增厚，滑膜內(nèi)產(chǎn)生富含血管且呈絨毛樣增生的肉芽組織，最終形成滑膜的血管翳[5]。研究表明，RA的患者存在滑膜炎，并伴有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、滑膜細(xì)胞增生及血管翳形成，而過(guò)度增生的FLS和MLS向M2型極化，以及滑膜中的血管生成是血管翳形成的重要因素[6]。

滑膜血管翳的形成是通過(guò)滑膜成纖維細(xì)胞的增殖和免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)來(lái)維持[7]。在正常生理狀態(tài)下，滑膜中的FLS在維持關(guān)節(jié)的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。而RA患者滑膜中FLS過(guò)度增生和激活，失去了接觸抑制的能力，滑膜中的FLS具有高度增殖、凋亡減少的特點(diǎn)，同時(shí)細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)了FLS的增生能力，從而導(dǎo)致腫瘤樣破壞性和侵襲性的特征性血管翳的形成，而這一過(guò)程涉及代謝、遺傳和表觀遺傳修飾3個(gè)主軸機(jī)制[8]。此外，F(xiàn)LS還可以通過(guò)分泌賴(lài)氨酰氧化酶，以及在酸刺激下通過(guò)增加血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的釋放，來(lái)促進(jìn)血管生成，從而導(dǎo)致血管翳的形成[9-10]。這些過(guò)程共同為侵入性血管翳的形成創(chuàng)造了理想的條件。

與FLS相比，有關(guān)MLS在RA中的作用研究仍較少，其原因可能是由于滑膜內(nèi)分化成熟的巨噬細(xì)胞數(shù)量有限，體外增殖緩慢，難以滿足體外研究。研究表明，MLS在RA滑膜中向M1型極化并通過(guò)分泌各種因子促進(jìn)RA進(jìn)展，包括活性氧、一氧化氮中間體和基質(zhì)降解酶[11]。此外，MLS主要產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(如IL-1、TNF-α)，通過(guò)募集其他免疫細(xì)胞和激活FLS來(lái)加速炎癥，進(jìn)而促進(jìn)血管翳的形成和發(fā)展[12]。

血管生成被認(rèn)為是滑膜細(xì)胞異常增殖和慢性炎癥持續(xù)的重要步驟，是血管翳形成和發(fā)展的重要條件[13]。血管生成通過(guò)向滑膜組織提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，以及將免疫細(xì)胞募集到炎癥部位，來(lái)維持血管翳的生長(zhǎng)，并導(dǎo)致滑膜界面與軟骨和骨骼的局部浸潤(rùn)，進(jìn)而引起血管瘤樣血管翳的形成。血管生成的增加與關(guān)節(jié)內(nèi)的缺氧狀況密切相關(guān)，并由許多促血管生成因子介導(dǎo)，包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和黏附分子[14-15]。

1.2 血管翳在RA進(jìn)展中的作用 血管翳開(kāi)始形成于關(guān)節(jié)外圍，繼而沿軟骨表面逐漸向內(nèi)侵入，覆蓋于整個(gè)關(guān)節(jié)軟骨表面，從而影響軟骨的正常營(yíng)養(yǎng)供給，而擴(kuò)張的滑膜血管翳代謝增加，導(dǎo)致滑膜形成缺氧微環(huán)境，引起細(xì)胞代謝異常和線粒體功能障礙，通過(guò)增加活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而造成炎癥過(guò)度激活；滑膜血管翳還可以從破損的關(guān)節(jié)軟骨侵入骨內(nèi)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)缺損，骨端部可由于充血和新陳代謝障礙而發(fā)生骨質(zhì)疏松[16-17]。

由血管翳中的FLS和滑膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α、 IL-1β、IL-6、IL-8、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)等炎癥因子滲入滑膜內(nèi)層，通過(guò)促進(jìn)促炎介質(zhì)和各種水解酶(包括MMP)的表達(dá)，侵蝕破壞軟骨和骨，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙[18]。而新生血管將大量炎癥細(xì)胞運(yùn)送至炎癥部位，為增殖的炎癥細(xì)胞提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，來(lái)維持RA慢性炎癥狀態(tài)，且過(guò)量的促血管生成因子可促進(jìn)內(nèi)皮白細(xì)胞浸潤(rùn)升高，并加重滑膜炎癥、骨和軟骨的損傷[19]。此外，血管翳中破骨細(xì)胞明顯增多，成熟的活化破骨細(xì)胞釋放酸物質(zhì)以溶解骨基質(zhì)中的鈣，并且產(chǎn)生MMP和組織蛋白酶K以降解剩余的骨基質(zhì)，導(dǎo)致近關(guān)節(jié)骨侵蝕[20]。

2 血管翳的治療

2.1 西醫(yī)治療 血管翳是RA發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的病理產(chǎn)物，目前治療RA的藥物主要有非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥物、生物制劑等，涉及的作用機(jī)制主要與抑制靶酶、氧化應(yīng)激、炎癥因子及炎癥信號(hào)通路的活性等有關(guān)[21]。由于FLS、MLS及血管生成是血管翳形成的重要因素，因此通過(guò)干預(yù)FLS、MLS和血管生成以抑制血管翳，從而阻止關(guān)節(jié)的侵蝕及破壞，對(duì)治療RA具有重要的意義。

靶向抑制FLS是治療血管翳的重要方法。激活的FLS可以通過(guò)抗凋亡機(jī)制而出現(xiàn)過(guò)度增殖[22]，其抗凋亡的機(jī)制與B細(xì)胞淋巴瘤-2蛋白家族的失調(diào)、核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)、p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子的表達(dá)、死亡受體Fas和死亡受體3的功能異常等[23]有關(guān)。因此，促進(jìn)FLS的凋亡可抑制血管翳的生成，例如在RA中，熊果酸通過(guò)誘導(dǎo)特異性蛋白1介導(dǎo)的佛波醇-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯誘導(dǎo)蛋白1表達(dá)和蛋白酶體介導(dǎo)的髓樣細(xì)胞白血病1蛋白降解，來(lái)促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞凋亡[24]。此外，通過(guò)抑制NF-κB 信號(hào)通路、IL-17/IL-17RA依賴(lài)性Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)等相關(guān)信號(hào)通路，可抑制RA中FLS的炎癥反應(yīng)和增殖[25-26]。近年有不少學(xué)者開(kāi)展了通過(guò)靶向FLS治療RA的相關(guān)研究，如恢復(fù)FLS中氧化磷酸化與糖酵解之間的平衡、應(yīng)用單克隆抗體靶向作用FLS表面特異性受體、干預(yù)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因治療等[27]。

MLS在血管翳中主要介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。MLS通過(guò)M1途徑可上調(diào)促炎因子和下調(diào)抗炎因子，而通過(guò)M2途徑時(shí)可上調(diào)抗炎分子和下調(diào)促炎因子，其作用機(jī)制主要涉及Notch信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路、JAK/STAT信號(hào)通路等[28]。有研究結(jié)果顯示，槲皮素藥物、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體可促進(jìn)MLS向M2型極化[29-30]，這使得MLS的M2型極化有望成為治療血管翳的新方法。

研究發(fā)現(xiàn)，大量的促血管生成因子(包括 VEGF、TNF-α、IL-17、IL-1β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血小板衍生生因子、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、MMP等)可調(diào)控RA的血管生成，故可通過(guò)調(diào)控促血管生成因子或相關(guān)信號(hào)通路來(lái)抑制血管生成，從而治療血管翳[31]?？筕EGF是主要的促血管生成生長(zhǎng)因子之一，抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗是通過(guò)抑制VEGF活性,從而發(fā)揮顯著的抗血管生成作用，有望成為治療血管翳的有效藥物[32]。VEGF與 JAK/STAT表達(dá)的增加密切相關(guān)。有研究結(jié)果顯示，托法替尼是一種有效的選擇性JAK抑制劑，通過(guò)靶向 JAK/STAT通路降低血清VEGF水平，從而抑制血管生成[33]。其他如TNF抑制劑英夫利昔單抗、IL-17A阻斷劑全人源抗 IL-17A單克隆抗體等，不僅可以減輕炎癥，還可以不同程度地減少滑膜的血管生成[34-35]。此外，缺氧誘導(dǎo)因子是一種核轉(zhuǎn)錄因子，其亦可刺激血管生成，促進(jìn)血管翳形成，并加重滑膜增生，故抑制缺氧誘導(dǎo)因子有望成為新的RA治療方法[36]。總之，通過(guò)抑制滑膜血管生成來(lái)治療滑膜血管翳，從而控制RA的病程進(jìn)展，是目前的研究熱點(diǎn)。值得注意的是，對(duì)病情較嚴(yán)重、病程較長(zhǎng)已發(fā)展至關(guān)節(jié)畸形和功能障礙、藥物治療效果不佳的RA患者，可考慮行外科手術(shù)治療[37-38]。

2.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，其在RA治療中的應(yīng)用有著悠久的歷史，具有經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、效果滿意的優(yōu)勢(shì)，結(jié)合西醫(yī)治療可提高疾病的治療效果，減少副作用。RA屬于中醫(yī)學(xué)的“痹證”“尪痹”范疇，其病因病機(jī)為邪盛正虛，外邪入侵是外在因素，正氣不足是內(nèi)在因素。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·痹論篇》提及“風(fēng)、寒、濕三氣雜至合而為痹也”，《證治準(zhǔn)繩》提及“痹病有風(fēng)、有濕、有寒、有熱……皆標(biāo)也；腎虛其本也”，由此可看出風(fēng)、寒、濕、熱外邪夾雜致痹是重要的外因?！夺t(yī)林繩墨》提出“大率痹由氣血虧虛，榮衛(wèi)不能和通，致令三氣乘于腠理”，說(shuō)明正虛是內(nèi)在根本因素，因此正氣不足，風(fēng)、寒、濕、熱外邪雜至合而成痹[39]。血管翳是RA的病理產(chǎn)物，而有學(xué)者認(rèn)為風(fēng)寒濕熱、營(yíng)衛(wèi)失調(diào)、氣血不足，是RA發(fā)病的關(guān)鍵條件，痰、瘀、滯則是其病理產(chǎn)物，故在祛風(fēng)寒濕熱等外邪、扶正之外，佐以祛痰化瘀通滯之法，對(duì)于RA或有較好的治療效果[40]。中醫(yī)治療RA血管翳的方法包括應(yīng)用中草藥單體提取物和中藥方劑、中醫(yī)外治等，都具有很好的效果。

中草藥單體提取物治療RA，具有較好的療效與安全性[41]。雷公藤提取物、白芍總苷、蛇乙醇提取物、川芎嗪等可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)抗血管生成，抑制滑膜的增生，從而抑制血管翳的形成[42]。紫草素是從紫草中分離出來(lái)的主要活性化學(xué)成分，通過(guò)抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和 MAPK信號(hào)通路，發(fā)揮抗血管生成作用，其有可能成為治療血管翳的潛在治療藥劑[43]。新疆道地藥材駱駝蓬，在抑制新生血管的同時(shí)，還能降低IL-1β、TNF-α等細(xì)胞因子，從而抑制滑膜組織的增生及炎癥，減少血管翳形成[44]。總之，抑制血管翳的中草藥資源豐富，繼續(xù)深入挖掘及研究其作用機(jī)制，可提高中草藥治療血管翳的效果及安全性。

通過(guò)中醫(yī)學(xué)的組方原理組成的中藥方劑，既能提高中藥治療血管翳的作用，還可以降低中草藥的毒副作用。有研究顯示，由川烏、麻黃、黃芪、芍藥、甘草組成的烏頭湯，可以抑制滑膜血管生成、FLS增殖及組蛋白去乙?；?表達(dá)，從而抑制血管翳形成，改善關(guān)節(jié)腫脹和疼痛癥狀[45]。此外，斷藤益母湯、化痰通絡(luò)湯、三水白虎湯等中藥方劑可通過(guò)抑制FLS增殖和血管生成等多途徑來(lái)抑制血管翳的形成和發(fā)展[46-47]。相較于中藥單體提取物，中醫(yī)方劑蘊(yùn)含中醫(yī)組方原理，體現(xiàn)中醫(yī)治療疾病的思想，值得進(jìn)一步研究。

中醫(yī)外治如艾灸，可調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子和VEGF的表達(dá)，抑制滑膜細(xì)胞的增殖和分泌，從而有效減輕滑膜炎癥充血、水腫、關(guān)節(jié)腔積液，進(jìn)而抑制血管翳形成，改善RA病情[48]。電針可通過(guò)下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α/VEGF表達(dá)來(lái)抑制RA大鼠的滑膜血管生成[49]。此外，刺絡(luò)拔罐療法、穴位貼敷、蜂針等中醫(yī)外治療法均能改善RA病情，具有治療或緩解血管翳的作用[50]。中醫(yī)外治對(duì)人體毒副作用小，患者接受程度高，配合內(nèi)治使用能明顯提升治療效果。

3 小結(jié)與展望

隨著對(duì)RA研究的不斷深入，有關(guān)血管翳的認(rèn)識(shí)及治療的研究也越來(lái)越多。從現(xiàn)有的研究來(lái)看，F(xiàn)LS和MLS的異常激活及增殖，以及滑膜中的血管生成，是滑膜血管翳形成的重要因素，涉及炎癥因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞凋亡等多種途徑，而血管翳又可阻礙關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)供給，并通過(guò)釋放促炎介質(zhì)和水解酶等各種物質(zhì)造成關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞。通過(guò)多途徑干預(yù)FLS和MLS增殖、血管生成，達(dá)到治療或減輕滑膜血管翳的效果，可防止關(guān)節(jié)的進(jìn)一步破壞，對(duì)改善RA患者的關(guān)節(jié)癥狀具有重要意義。

盡管學(xué)者們圍繞血管翳形成的原理展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)了許多中西醫(yī)治療血管翳的方法，但目前RA仍是不可完全治愈的慢性疾病，患者需要長(zhǎng)期復(fù)診及治療，但許多患者由于各種原因不能定期復(fù)診或服藥，最終發(fā)展至關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。今后，可繼續(xù)深入開(kāi)展滑膜血管翳的研究，探索滑膜血管翳形成的具體機(jī)制，并研發(fā)高效安全的藥物或治療手段，抑制滑膜血管翳對(duì)關(guān)節(jié)的破壞。聯(lián)合應(yīng)用抗風(fēng)濕的基礎(chǔ)藥物和抗血管翳藥物，最大限度地改善關(guān)節(jié)癥狀，減少對(duì)關(guān)節(jié)的破壞，對(duì)于改善RA患者病情或有重要意義。中醫(yī)藥是挖掘RA治療方法的豐富寶庫(kù)。然而，當(dāng)前中醫(yī)藥研究多集中在采用現(xiàn)代藥理學(xué)來(lái)研究中藥的有效成分，忽略了中醫(yī)的辨證論治及整體觀念，故創(chuàng)新中醫(yī)藥的研究技術(shù)，深入探究中醫(yī)組方及外治方法，具有重要意義。