譚海軍

(蘇州艾科爾化工科技有限公司，江蘇昆山 215300)

農(nóng)藥在控制有害生物、保障農(nóng)作物穩(wěn)產(chǎn)增產(chǎn)和農(nóng)民增收等方面發(fā)揮著重要作用。但隨著公眾對生態(tài)環(huán)境和安全健康的日益重視，有些農(nóng)藥因毒性和殘留等高風險被禁用或限用。氣候和環(huán)境等因素變化也導(dǎo)致越來越多有害生物對常規(guī)農(nóng)藥產(chǎn)生了抗藥性。不斷研究開發(fā)高效低風險新型農(nóng)藥并推廣應(yīng)用，對現(xiàn)有品種更新?lián)Q代和補充拓展，推進農(nóng)藥減量增效和保護生物多樣性，實現(xiàn)農(nóng)業(yè)和社會可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。

每年公開報道的農(nóng)藥新化合物成百上千，但進入商業(yè)化開發(fā)和應(yīng)用的少之又少。國際標準化組織(ISO)農(nóng)用化學(xué)品通用名技術(shù)委員會批準公布英文通用名的農(nóng)藥品種通常是商業(yè)化開發(fā)重點，引領(lǐng)著新農(nóng)藥研發(fā)方向。

1 2020-2021年公布的新品種

2020-2021年，ISO農(nóng)用化學(xué)品通用名技術(shù)委員會臨時批準并公布了27種農(nóng)藥新品種的英文通用名(表1)，涉及9種除草劑、7種殺菌劑、6種殺蟲劑、2種殺螨劑、1種殺線蟲殺菌劑、1種殺線蟲殺螨劑和1種植物生長調(diào)節(jié)劑。乙唑螨腈(cyetpyrafen)、氟苯醚酰胺(flubeneteram)、喹草酮(benquitrione)、雙唑草酮(bipyrazone)、環(huán)吡氟草酮(cypyrafluone)、苯唑氟草酮(fenpyrazone)、三唑磺草酮(tripyrasulfone)、氯吲哚酰肼(chloroinconazide)、環(huán)丙氟蟲胺(cyproflanilide)、氟氯蟲雙酰胺(fluchlordiniliprole)、辛菌胺(seboctylamine)和三氟殺線酯(trifluenfuronate) 12種為中國創(chuàng)制的新品種。其中，乙唑螨腈、喹草酮、雙唑草酮、環(huán)吡氟草酮、苯唑氟草酮、三唑磺草酮和辛菌胺(醋酸鹽) 7種已在中國登記(表2)，其他中國創(chuàng)制品種的登記也正在進行中。

表1 2020-2021年ISO新公布的27種農(nóng)藥品種

表2 2020-2021年ISO新公布的農(nóng)藥品種中國登記情況a

2020年1月公布的除草劑dimesulfazet、殺菌殺線蟲劑三氟吡啶胺(cyclobutrifluram)、殺菌劑氟苯醚酰胺、殺螨劑乙唑螨腈和flupentiofenox 5個品種作者已有報道[1]，在此不作贅述。值得注意的是，除flupentiofenox屬全新結(jié)構(gòu)類型外，其他可視為分別衍生自氟草磺胺(perfluidone)、啶酰菌胺(boscalid)、聯(lián)苯吡菌胺(bixafen)和腈吡螨酯(cyenopyrafen)(本文將這種衍生方法視為一種可能的新農(nóng)藥“創(chuàng)制思路”，圖1)。三氟吡啶胺被確定為線粒體琥珀酸脫氫酶抑制劑[2-3]。

圖1 2020年1月新公布的5個農(nóng)藥品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)和創(chuàng)制思路

2 除草劑

2020-2021年ISO新公布的9種除草劑按作用機制和/或結(jié)構(gòu)類型可分為磺酰苯胺類(如dimesulfazet)、芳酰基環(huán)己二酮類(又稱三酮類)、苯甲酰吡唑類、異噁唑類和苯基尿嘧啶類(又稱苯基酰亞胺類) 5大類。

2.1 芳?；h(huán)己二酮類除草劑

喹草酮(開發(fā)代號Y13161)和dioxopyritrione分別是華中師范大學(xué)[4]和先正達公司[5]研究發(fā)現(xiàn)的新型選擇性除草劑，前者由山東先達農(nóng)化股份有限公司進行開發(fā)。喹草酮和dioxopyritrione可視為由硝磺草酮(mesotrione)分別引入喹唑啉二酮和噠嗪酮片段得到，推測其也為對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)抑制劑[6-7]，同時喹草酮還具有內(nèi)吸活性[7]。室內(nèi)生測結(jié)果表明[4-5]：喹草酮以150 g/hm2施用后15 d對苘麻、馬唐、反枝莧、稗草、鱧腸和狗尾草的防效達80%~100%，以37.5 g/hm2和75 g/hm2施用對反枝莧和狗尾草的防效優(yōu)于硝磺草酮，以75 g/hm2和150 g/hm2在小麥田和玉米田施用對作物安全；dioxopyritrione以125 g/hm2或250 g/hm2施用后14 d對茼麻、反枝莧和稗草的防效達100%，同時對大麥安全。喹草酮[4]和dioxopyritrione[5,8]的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線見圖2，合成時都用到芳酰基環(huán)己二酮類除草劑的關(guān)鍵中間體環(huán)己二酮。

2.2 苯甲酰吡唑類除草劑

雙唑草酮[9]、環(huán)吡氟草酮(開發(fā)代號QYM201)[10]、苯唑氟草酮(開發(fā)代號QYC101)[11]和三唑磺草酮(開發(fā)代號QYR301)[12]都可看作是由苯唑草酮衍生得到選擇性苗后除草劑，雙唑草酮、苯唑氟草酮和三唑磺草酮還對其吡唑上的羥基進行了保護(圖3)。根據(jù)中國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部藥檢所農(nóng)藥登記信息[7]，這4種新型苯甲酰吡唑類除草劑也為HPPD抑制劑，都具有內(nèi)吸傳導(dǎo)作用。以水稻田除草劑三唑磺草酮為例，其進入植物體后便被水解為羥基吡唑類代謝物HDT (圖3)，再與HPPD活性中心的亞鐵離子螯合形成穩(wěn)定的雙配合位化合物而抑制HPPD活性、阻斷尿黑酸合成而引起靶標雜草白化壞死[13]。但與硝磺草酮相比，三唑磺草酮對HPPD的抑制作用約低6倍[13]。

圖2 喹草酮和dioxopyritrione的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

圖3 雙唑草酮、環(huán)吡氟草酮、苯唑氟草酮和三唑磺草酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路、合成路線和代謝途徑

研究結(jié)果表明，這4種新型除草劑對玉米、小麥或水稻田多種禾本科和闊葉雜草具有顯著的防除活性或效果，對抗乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑、乙酰輔酶A羧化酶(ACCase)抑制劑和/或激素類除草劑的稗草、千金子及其他雜草均有效，同時對當季和后茬作物安全。雙唑草酮以30 g/hm2在茼麻、野油菜、田紫草、稗草和千金子3葉期處理對其具有優(yōu)異防效，同時對玉米安全；以150 g/hm2在播娘蒿、薺菜、田紫草和豬殃殃3葉期處理對其具有優(yōu)異防效(但對早熟禾無效)，同時對小麥安全；田間以150 g/hm2在水稻3葉期處理對稗草、螢藺和慈姑等具有優(yōu)異防效，但對水稻存在一定藥害[9]，對苯磺隆等ALS抑制劑產(chǎn)生抗性的薺菜也有優(yōu)異防效[14]。環(huán)吡氟草酮以90~180 g/hm2在玉米苗后處理對稗草、綠色狗尾草和反枝莧的防效達80%以上，與多種除草劑復(fù)配還具有增效作用，同時對玉米安全[10]。苯唑氟草酮以250 g/hm2在雜草4葉期處理對耐甲基二磺隆和炔草酯等ALS和ACCase抑制劑的日本看麥娘，耐苯磺隆和雙氟磺草胺等ALS抑制劑的播娘蒿、薺菜、田紫草和繁縷等具有優(yōu)異防效，同時對小麥安全[11]；以15 g/hm2在玉米苗后處理對龍葵、反枝莧、馬唐、馬唐和狗尾草的防效達80%以上，田間以45~ 135 g/hm2施用可減少88.7%~97.4%的雜草并使玉米增產(chǎn)10.1%~22.2%[15]；夏玉米苗后處理對后茬種植冬小麥、大蒜和菠菜也無不利影響[16]。三唑磺草酮以120 g/hm2在作物2~3葉期處理對稗草具有優(yōu)異防效，同時對玉米、小麥和水稻安全[12]。

雙唑草酮、環(huán)吡氟草酮、苯唑氟草酮和三唑磺草酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路、合成路線[9-12]和代謝途徑[13]見圖3。值得注意的是，合成時應(yīng)控制工藝條件以獲取穩(wěn)定的原藥晶型，如雙唑草酮的C晶型[17]，苯唑氟草酮的無定形態(tài)[18]，三唑磺草酮的B晶型[19]等。

2.3 異噁唑類除草劑

Rimisoxafen是美國富美實公司新研發(fā)[20]的含氟和嘧啶醚結(jié)構(gòu)的新型異噁唑類除草劑，其作用機制尚未知。試驗結(jié)果表明[20]，rimisoxafen以16~125 g/hm2苗前和苗后(1~4葉期)處理13~15 d后對豬殃殃、藜、茼麻、反枝莧和西部莧等雜草都具有高防除活性，對小麥相對安全但對玉米、油菜和大豆有害；以250 g/hm2封閉處理對2葉期的水稻田各種雜草防效優(yōu)異，但對水稻有害。值得注意的是，rimisoxafen對馬唐、狗尾草、繁縷、地膚和牽牛等雜草的防效會因用藥時期不同而存在較大差異。Rimisoxafen的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路線[20]見圖4。

圖4 Rimisoxafen的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路線

2.4 苯基尿嘧啶類除草劑

Epyrifenacil (開發(fā)代號S-3100)為日本住友公司新研發(fā)[21]的含吡啶結(jié)構(gòu)的苯基尿嘧啶類除草劑，通過抑制植物體內(nèi)血紅素和葉綠素合成過程中的關(guān)鍵酶——原卟啉原氧化酶(PPO)[22]起作用。研究結(jié)果表明[21]，10% epyrifenacil EC以有效成分125 g/hm2莖葉噴霧處理后16 d，或500 g/hm2土壤噴霧處理后19 d均可完全控制牽牛和茼麻。此外，epyrifenacil還對路邊的黑麥草[Lolium perennessp. multiflorum(Lam.)]和小葉海金沙(Lygodium microphyllum)等雜草以及多種抗性雜草具有較好防效，預(yù)計于2025年上市。Epyrifenacil的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線[21]見圖5，合成時可共用氟嘧硫草酯(tiafenacil)的關(guān)鍵中間體1-甲基-3-(2,5-二氟-4-硝基苯基)-6-三氟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，但需要控制晶型[23]以生產(chǎn)相關(guān)穩(wěn)定的制劑。

圖5 Epyrifenacil的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

3 殺菌劑

2020-2021年ISO新公布的8種殺菌劑按作用機制和/或結(jié)構(gòu)類型分別歸屬于煙酰胺類(如三氟吡啶胺)、吡唑酰胺類(如氟苯醚酰胺)、酰肼類、苯甲酰苯胺類、嘧啶類、三唑類、吡啶酰胺類和烷基多胺類8大類。

3.1 酰肼類殺菌劑

氯吲哚酰肼是由天津大學(xué)以β-咔啉生物堿為先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)[24-25]的酰肼類殺菌劑，后轉(zhuǎn)讓給京博農(nóng)化科技有限公司進行商業(yè)化開發(fā)。以煙草花葉病毒(TMV)為例，氯吲哚酰肼具有多重作用機制[25]：一方面改變病毒粒子的形態(tài)結(jié)構(gòu)和增加抗氧化酶的活性，使TMV在侵染作物時減少誘導(dǎo)的活性氧(ROS)產(chǎn)生；另一方面顯著增強水楊酸應(yīng)答基因表達，并通過該信號途徑減少TMV的侵染。研究結(jié)果表明[24]，氯吲哚酰肼(1S,3S)-對映體在100 mg/L和500 mg/L時對煙草花葉病毒離體和活體鈍化、治療和保護的相對抑制率分別大于29%和64%，與寧南霉素大致相當；在50 mg/L時對蘋果輪紋病、小麥紋枯病、油菜菌核病、水稻紋枯病、辣椒疫霉病和馬鈴薯晚疫病等的病原菌的離體抑制率不低于80%，同時對西瓜炭疽病、花生褐斑病、小麥赤霉病、玉米小斑病、水稻惡苗病、黃瓜枯萎病、黃瓜灰霉病和番茄早疫病等的病原菌也有不同程度的抑制作用，可作為多菌靈和百菌清的補充。此外，氯吲哚酰肼對鱗翅目和雙翅目害蟲存在一定的殺蟲活性。氯吲哚酰肼及其(1S,3S)-對映體的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路線[24]見圖6，氯吲哚酰肼可以色氨酸為原料來合成。

圖6 氯吲哚酰肼及其(1S, 3S)-對映體的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路線

3.2 苯甲酰苯胺類殺菌劑

Flufenoxadiazam是巴斯夫公司新發(fā)現(xiàn)[26]并開發(fā)的含噁二唑結(jié)構(gòu)的新型苯甲酰苯胺類殺菌劑，其作用機制可能與氟酰胺(flutolanil)[2]相同，即通過抑制病原菌呼吸作用中的琥珀酸脫氫酶發(fā)揮作用。研究結(jié)果表明[26]，flufenoxadiazam在600 mg/L時對大豆亞洲銹病病原菌(Phakopsora pachyrhizi)的抑制率達80%以上。Flufenoxadiazam的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線[26]見圖7。

圖7 Flufenoxadiazam的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

3.3 嘧啶類殺菌劑

Flumetylsulforim (開發(fā)代號ADF-16和DAS-609)曾被科迪華公司作為中間體用于新型殺菌劑的創(chuàng)制研究[27-28]，后由安道麥直接將其作為嘧啶類殺菌劑進行商業(yè)化開發(fā)，其作用機制尚未知。研究結(jié)果表明[29-30]，flumetylsulforim對小麥葉枯病以及由子囊菌綱和擔子菌綱真菌引起的植物病害具有較好的防治效果，與三唑類、甲氧基丙烯酸酯類和吡唑酰胺類等殺菌劑復(fù)配對多種病害具有協(xié)同增效作用。Flumetylsulforim的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路線[28]見圖8，但合成時需控制條件以獲取穩(wěn)定晶型[31]的原藥。

圖8 Flumetylsulforim的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路線

3.4 三唑類殺菌劑

Fluoxytioconazole (開發(fā)代號X12499481、XR-481和XDE-481)是美國維亞梅特制藥公司(Viamet Pharmaceuticals Inc.)發(fā)現(xiàn)[32]的含吡啶的三唑類殺菌劑，后由科迪華公司進行商業(yè)化開發(fā)。Fluoxytioconazole的作用機制尚未見報道，推測應(yīng)與丙硫菌唑等殺菌劑同為甾醇生物合成C14-脫甲基抑制劑[2]。研究結(jié)果表明[32]，fluoxytioconazole具有較好的親脂性，以1.56~100 g/hm2處理小麥3 d后對葉枯病的預(yù)防和治療效果不低于80%，且預(yù)防效果優(yōu)于治療效果。Fluoxytioconazole為含有一個手性碳原子的外消旋體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線[32]見圖9，合成時可共用丙硫菌唑等三唑類殺菌劑的重要中間體三氮唑。

3.5 吡啶酰胺類殺菌劑

Metarylpicoxamid (開發(fā)代號X12690747、XDE-747和XR-747)是陶農(nóng)科公司發(fā)現(xiàn)[33]的吡啶酰胺類殺菌劑，可看成是由吡啶菌酰胺(florylpicoxamid)衍生化創(chuàng)制而來。Metarylpicoxamid很有可能作用于線粒體Qi位點的線粒體電子傳遞鏈細胞色素bc1復(fù)合體，與甲氧基丙烯酸酯類和三唑類殺菌劑無交互抗性。室內(nèi)生測結(jié)果表明[33]，metarylpicoxamid以25 mg/L處理大豆后對亞洲大豆銹病的1 d預(yù)防效果和3 d治療效果均大于80%。Metarylpicoxamid為單一對映體，熔點87~88 ℃，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線[33]見圖10。Metarylpicoxamid合成時可共用吡啶菌酰胺和fenpicoxamid的關(guān)鍵中間體3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸，后者可通過百草枯和敵草快等的中間體吡啶合成[34]。

圖9 Fluoxytioconazole的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

圖10 Metarylpicoxamid的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

3.6 烷基多胺類殺菌劑

辛菌胺為直鏈烷基多胺類殺菌劑，由德國贏創(chuàng)德固賽公司(Evonik Goldschmidt GmbH)最先作為具有滅菌作用的化合物報道[35]。該品種最早由山東省人才開發(fā)服務(wù)中心化工技術(shù)開發(fā)公司從日本以消毒劑“菌毒清”的名義引入，后由山東勝邦綠野化學(xué)有限公司最先在中國并完成農(nóng)藥登記和工業(yè)化生產(chǎn)。中國農(nóng)業(yè)大學(xué)在2008年對農(nóng)藥登記的老品種進行清理時發(fā)現(xiàn)“菌毒清”的主要活性成分并非二(單)辛基二乙烯三胺甘氨酸(鹽酸鹽)，而是二正辛基二乙烯三胺，于是將其通用名修訂為辛菌胺[36]。辛菌胺一般以醋酸鹽或鹽酸鹽形式存在，其殺菌機理是在水溶液中電離的親水基部分含有很強的正電性，吸附呈負電性的各類細菌、真菌和病毒從而抑制其繁殖，并凝固病原菌蛋白質(zhì)、使其酶系統(tǒng)變性；同時病原菌表面形成的聚合物薄膜堵塞了其離子通道，使其立即窒息死亡，從而達到較佳的殺菌或滅菌效果[37]。作為農(nóng)藥，辛菌胺醋酸鹽在中國被廣泛登記用于防治蘋果樹腐爛病和果銹病，棉花枯萎病，水稻稻瘟病、條紋葉枯病、細菌性條斑病、黑條矮縮病和白葉枯病，番茄病毒病，辣椒病毒病，煙草病毒病、黑脛病、猝倒病和花葉病毒病等植物病害防治(表2)。最新的研究表明[38]，辛菌胺還對黃瓜根結(jié)線蟲、大豆孢囊線蟲、小麥粒線蟲、馬鈴薯莖線蟲、水稻干尖線蟲、松材線蟲和柑橘半穿刺線蟲等植物寄生線蟲具有較高活性。辛菌胺存在2個同分異構(gòu)體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路線[36-37]見圖11。

圖11 辛菌胺及其同分異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路線

4 殺(線)蟲劑

2020-2021年ISO新公布的9種殺(線)蟲劑按作用機制和/或結(jié)構(gòu)類型分別歸屬于β-酮腈衍生物類(如 乙 唑 螨 腈)、三 氟 甲 基 硫 醚 類(如flupentiofenox)、芳基吡唑類、間苯二酰胺類、特特拉姆酸類、雙酰胺類、介離子類、吲哚酰胺類和三氟丁烯類9大類。

4.1 芳基吡唑類殺蟲劑

Nicofluprole (開發(fā)代號BCS-CY39089)是拜耳公司公司新研究開發(fā)[39]的含吡啶基的芳基吡唑類殺蟲劑，可用于寵物體外寄生蟲、公共衛(wèi)生和農(nóng)業(yè)害蟲防治。Nicofluprole的作用靶標被認為[40]是γ-氨基丁酸門控氯離子通道受體，與現(xiàn)有的氟蟲腈等同類殺蟲劑無交互抗性。研究結(jié)果表明[39]，nicofluprole以5 μg/cm2(500 g/hm2)對血紅扇頭蜱(Rhipicephalussanguineus)成蟲和貓櫛首蚤(Ctenocephalides felis)成蟲暴露處理后48 h殺死率分別為＜ 80%和100%，以100 mg/L暴露處理希伯來花蜱(Amblyomma hebraeum)后42 d殺死率為100%，以5 μg/只注射處理敏感和抗性(Parkhurst品系)微小牛蜱(Boophilus microplus)雌成蟲后42 d卵孵化率均為0%，以100 mg/L飼喂處理貓櫛首蚤成蟲、銅綠蠅(Lucilia cuprina) 1齡幼蟲和家蠅成蟲后2 d殺死率均為100%，以500 g/hm2噴霧處理桃蚜(6 d)、辣根猿葉甲幼蟲(7 d)、草地夜蛾(7 d)和二斑葉螨(6 d)的殺死率均為100% (以100 g/hm2處理的殺死率小于100%)，以20 mg/m2處理岡比亞按蚊種品系RSPH (homozygot kdr)、催命按蚊種品系FUMOZ-R和埃及伊蚊種品系MONHEIM成蟲暴露接觸后24 h殺死率大于90%。Nicofluprole的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線[39]見圖12。

圖12 Nicofluprole的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

4.2 間苯二酰胺類殺蟲劑

環(huán)丙氟蟲胺可視為將環(huán)丙基引入溴蟲氟苯雙酰胺(broflanilide)或modoflaner得到，其作用靶標也被認為[40]是γ-氨基丁酸門控氯離子通道受體，與現(xiàn)有的氟蟲腈等同類殺蟲劑無交互抗性。室內(nèi)生測結(jié)果表明[41]，環(huán)丙氟蟲胺1 mg/L處理對黏蟲、甜菜夜蛾和斜紋夜蛾3 d殺死率不低于90%，0.4 mg/L處理小菜蛾、5 mg/L處理二化螟3 d殺死率均不低于90%。特別地，環(huán)丙氟蟲胺對敏感和抗性二化螟的殺蟲活性優(yōu)于阿維菌素、氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole)和甲氧蟲酰肼[40]。環(huán)丙氟蟲胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線[40-41]見圖13，合成時可共用溴蟲氟苯雙酰胺和modoflaner的關(guān)鍵中間體。

圖13 環(huán)丙氟蟲胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

4.3 特特拉姆酸類殺(線)蟲劑

Spidoxamat (開發(fā)代號BCS-AA10147)是拜耳公司新研究開發(fā)[42]的又一特特拉姆酸類殺(線)蟲劑。與其他特特拉姆酸類殺蟲劑不同，spidoxamat中的一個羰基是以游離羥基而不是以保護前體的形式存在的。然而，spidoxamat的作用機制應(yīng)與螺蟲乙酯(spirotetramat)和甲氧哌啶乙酯(spiropidion)的[43]相同，即通過抑制害蟲體內(nèi)脂肪合成過程中的ACCase起作用。室內(nèi)生測結(jié)果表明[42]，spidoxamat對桃蚜(1 000 mg/L)、棉蚜(1 000 mg/L)、猿葉甲幼蟲(1 000 mg/L)、抗性二點斑葉螨(100 mg/L)和南方根結(jié)線蟲(20 mg/L)都具有較好的防治效果。特別地，spidoxamat以250 mg/L苗前土壤處理對稗草(Echinochloaspp.)、狗尾草(Setariaspp.)、莧(Amaranthspp.)、拉拉藤(Galiumspp.)和白芥(Sinapisspp.)等單子葉和雙子葉雜草或植物還具有優(yōu)異的封閉作用[42]。推測這可能與靶標植物體內(nèi)的ACCase受到抑制有關(guān)，應(yīng)用時應(yīng)注意spidoxamat對作物的安全性。由于在植物體內(nèi)的可移動性高，spidoxamat低劑量莖葉處理或土壤施用可防治大豆、棉花、水果和蔬菜等作物上的多種刺吸式口器害蟲[44]。該品種有望在2024年上市，峰值銷售額達2億歐元。Spidoxamat的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線[42]見圖14，合成時可共用甲氧哌啶乙酯的關(guān)鍵中間體2,6-二甲基-4-氯-苯乙酰氯。

4.4 雙酰胺類殺蟲劑

氟氯蟲雙酰胺是繼氯氟氰蟲酰胺(cyhalodiamide)、四氯蟲酰胺(tetrachlorantraniliprole)和硫蟲酰胺(thiorantraniliprole)之后又一個中國自主創(chuàng)制的雙酰胺類殺蟲劑，可看成是在氯蟲苯甲酰胺的苯環(huán)上引入氟和氯而得到的。推測其作用機制與氯蟲苯甲酰胺相同，也為魚尼丁受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。研究結(jié)果表明[45]，氟氯蟲雙酰胺以0.25 mg/L處理時對小菜蛾和甜菜夜蛾2~3 d的殺死率達到100%，以4 mg/L處理時對蚜蟲2~3 d的殺死率在90%以上。同時，氟氯蟲雙酰胺對小菜蛾(0.025 mg/L)和二化螟(4 mg/L)的殺死率分別為90%和100%，均優(yōu)于相同濃度下氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺(cyantraniliprole)的。此外，氟氯蟲雙酰胺還對甘藍、玉米、水稻、棉花、瓜類、花生、豆類、蘋果和荔枝等作物的菜青蟲、二點委夜蛾、草地貪夜蛾、玉米螟、二化螟、稻縱卷葉螟、棉鈴蟲、瓜絹螟、斜紋夜蛾、豆莢螟、卷葉蛾、食心蟲和蒂蛀蟲等多種鱗翅目害蟲以及薊馬等纓翅目害蟲都具有較高殺蟲活性[46]。目前，氟氯蟲雙酰胺單劑及與甲氧蟲酰肼復(fù)配制劑的中國農(nóng)藥登記正在進行之中。氟氯蟲雙酰胺可以雙酰胺類殺蟲劑的關(guān)鍵中間體1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-吡唑-5-羧酸為原料采用類似的合成路線[47]來合成，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線[45]見圖15。

圖14 Spidoxamat的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

圖15 氟氯蟲雙酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

4.5 介離子類殺蟲劑

Fenmezoditiaz是繼三氟苯嘧啶(triflumezopyrim)和二氯噻吡嘧啶(dicloromezotiaz)后成功開發(fā)的第3個介離子類殺蟲劑，推測其作用機制也為煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)競爭調(diào)節(jié)劑，對多種抗性害蟲有效[43,48]。Fenmezoditiaz的外消旋體在2 500 mg/L時對桃蚜(Myzus persicae) (3 d)、煙芽夜蛾(Heliothis virescens)(5 d)和巢菜修尾蚜(Megoura viciae)(5 d)的殺死率達75%以上，以500 mg/L處理時對蘭花薊馬(Dichromothrips corbetti)、二點黑尾葉蟬(Nephotettixvirescens)和褐飛虱(Nilaparvata lugens)的3 d殺死率達75%以上[49]。Fenmezoditiaz為(R)-構(gòu)型，推測其生物活性優(yōu)于其(S)-對映異構(gòu)體，前者可通過控制關(guān)鍵中間體2-氯-5-(2-亞乙基噻唑烷-4-基)噻唑的構(gòu)型，或?qū)ν庀w進行手性拆分得到[50]。Fenmezoditiaz及其外消旋體的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線[49-50]見圖16。

4.6 吲哚酰胺類殺蟲劑

Indazapyroxamet是杜邦公司新發(fā)現(xiàn)[51]的含吡啶基和環(huán)丙烷基的吲哚酰胺類殺蟲劑，后由富美實公司進行商業(yè)化開發(fā)。Indazapyroxamet的骨架結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的殺蟲劑不同，可能具有全新的作用機制。Indazapyroxamet對西花薊馬、銀葉粉虱、棉蚜和葉蟬等害蟲具有較高活性，但對小菜蛾、草地貪夜蛾和南方根結(jié)線蟲等的活性較低，與噻嗪酮、氯蟲苯甲酰胺、吡蟲啉、啶蟲脒、乙基多殺菌素、氟啶蟲胺腈、氟吡呋喃酮、氟啶蟲酰胺、毒死蜱、聯(lián)苯菊酯、氯菊酯、唑蟲酰胺、溴氰蟲酰胺、螺蟲乙酯、庫斯塔克蘇云金桿菌、滅多威、茚蟲威、蟲螨腈、甲氧蟲酰肼和氟酰脲按一定比例混用具有協(xié)同增效作用[51-52]。Indazapyroxamet的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路線[51-52]見圖17。

圖16 Fenmezoditiaz及其外消旋體的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

圖17 Indazapyroxamet的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路線

4.7 三氟丁烯類殺(線)蟲劑

三氟殺線酯(開發(fā)代號LH517)是中國自主創(chuàng)制開發(fā)[53-54]的三氟丁烯類殺(線)蟲劑，其中(2RS,3RS)-反式對映體占60%~80%。三氟殺線酯具有對哺乳動物和土壤生物低毒，安全性高、持效期長，且與噻唑膦無交互抗性等優(yōu)點。推測與氟烯線砜的作用機制相似，可能同為線粒體脂肪酸β-氧化抑制劑[3]。對根結(jié)線蟲的室內(nèi)生測結(jié)果表明[55]，三氟殺線酯對卵毒力IC50(7 d)為8.92 mg/L，對2齡幼蟲毒力LC50(48 h)為16.91 mg/L，與噻唑磷、氟烯線砜和tioxazafen相當；大田試驗防效優(yōu)于阿維菌素和氟吡菌酰胺，與噻唑磷相當。進一步的研究表明[56]，三氟殺線酯還具有優(yōu)異的殺蟲殺螨效果，對朱砂葉螨、二斑葉螨、山楂葉螨和柑橘全爪螨等害螨成蟲產(chǎn)卵和蟲卵孵化的抑制作用均優(yōu)于乙螨唑，對煙粉虱和遲眼蕈蚊蟲卵孵化的抑制作用優(yōu)于吡丙醚，對小菜蛾和玉米黏蟲蟲卵孵化的抑制作用優(yōu)于虱螨脲。三氟殺線酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路與合成路線[53-54]見圖18，合成時可共用氟烯線砜的關(guān)鍵中間體4-溴-1,2,2-三氟-1-丁烯。

圖18 三氟殺線酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

5 植物生長調(diào)節(jié)劑

5.1 腺嘌呤類植物生長調(diào)節(jié)劑

2020-2021年ISO新公布的植物生長調(diào)節(jié)劑anisiflupurin為捷克奧洛穆茨大學(xué)(Univerzita Palackeho V Olomouci)和柏林自由大學(xué)(Freie Universit?t Berlin)合作發(fā)現(xiàn)[57]的腺嘌呤類物質(zhì)，對由非生物脅迫誘導(dǎo)的細胞分裂素氧化/脫氫酶起抑制作用。離體試驗結(jié)果表明[57]，anisiflupurin具有較低的毒性，對哺乳動物骨肉瘤細胞系HOS、乳腺癌細胞系MCF-7和小鼠細胞系成纖維細胞NIH-3T3等細胞毒性與激動素(kinetin)相當，80次傳代后比激動素對人成纖維細胞抗衰老性更好。在農(nóng)業(yè)方面，先正達公司將該物質(zhì)作為植物生長調(diào)節(jié)劑進行商業(yè)化開發(fā)。相關(guān)研究結(jié)果表明[58]，anisiflupurin可刺激煙草愈傷組織生長、保持離體小麥葉片中葉綠素含量和暗誘導(dǎo)莧菜子葉中β-花青素的合成。Anisiflupurin的化學(xué)結(jié)構(gòu)與激動素(kinetin)和谷維菌素(decoyinine)相似，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線[57-58]見圖19。

圖19 Anisiflupurin的化學(xué)結(jié)構(gòu)、創(chuàng)制思路和合成路線

6 總結(jié)與展望

農(nóng)藥新品種的持續(xù)研發(fā)和上市，為農(nóng)作物增產(chǎn)、農(nóng)民增收以及農(nóng)業(yè)和經(jīng)濟社會的可持續(xù)發(fā)展提供了重要的保障。隨著有效性、安全性和效益等方面要求的提高，農(nóng)藥新品種研發(fā)和上市的難度在增加、速度在放緩。根據(jù)Phillips McDougall公司2016年的報道[59]，成功上市1個農(nóng)藥新品種，需要篩選16萬個化合物，投入3億美元，耗費長達12年時間，且其商業(yè)化成功與否還需市場的檢驗。以新品種從專利布局申請到ISO英文通用名獲批為例，2020年和2021年新公布農(nóng)藥品種的平均耗時長達近10年(表1)。英文通用名獲批的農(nóng)藥品種作為商業(yè)化開發(fā)的重點并引領(lǐng)著新農(nóng)藥研發(fā)的方向，但其數(shù)量卻呈現(xiàn)出逐年減少的趨勢。圖20對1998-2021年ISO公布的農(nóng)藥品種(部分年份還有硝化抑制劑等非農(nóng)藥品種)數(shù)量進行了統(tǒng)計和趨勢分析。值得注意的是，ISO新公布的農(nóng)藥品種數(shù)量大致在每4~5年達到一個峰值，中國創(chuàng)制農(nóng)藥品種的數(shù)量和占比趨勢在逐年增加或上升。

雖然面臨新冠疫情和經(jīng)濟發(fā)展放緩等多重困難和挑戰(zhàn)，2020-2021年ISO新公布的農(nóng)藥品種數(shù)量還是達到了27種。這些新公布的品種都具有廣闊的農(nóng)業(yè)應(yīng)用和國際市場前景，其研發(fā)延續(xù)了2018年以來的趨勢[1]，也出現(xiàn)了新的特點，總結(jié)起來主要表現(xiàn)在以下7個方面：⑴ 多個新品種可視為由某個或某類現(xiàn)有品種衍生而來，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機制、生物活性和安全性等方面與后者存在諸多的相似性，可共用后者的中間體進行合成；⑵ flupentiofenox、rimisoxafen、氯吲哚酰肼、flumetylsulforim和indazapyroxamet等具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的品種得以開發(fā)，有望研究得到具有全新作用機制的農(nóng)藥新品類；⑶ 辛菌胺和anisiflupurin等衛(wèi)生醫(yī)藥領(lǐng)域的化合物，以及flumetylsulforim等創(chuàng)制過程中使用的關(guān)鍵中間體作為農(nóng)藥得以利用，為新農(nóng)藥創(chuàng)制提供了新的思路；⑷ 乙唑螨腈、flupentiofenox、三氟吡啶胺和三氟殺線酯等專用、非專用殺螨劑和/或殺線蟲劑品種得到關(guān)注，瞄準細分市場農(nóng)藥品種的前景看好；⑸ 三氟吡啶胺、辛菌胺、spidoxamat和三氟殺線酯等具有多重生物活性，開發(fā)潛力巨大；⑹ 中國創(chuàng)制品種的國際化和商業(yè)化繼續(xù)取得突破，其數(shù)量占新公布品種總數(shù)的44%以上，且?guī)缀跛衅贩N均已在中國取得或即將取得農(nóng)藥登記批準；⑺ 農(nóng)化公司(特別是跨國公司)仍是新品種研發(fā)的主力軍，高?？蒲性核鶇⑴c研發(fā)的新品種也在不斷通過轉(zhuǎn)讓得以產(chǎn)業(yè)化。

在研發(fā)成功并進行專利布局之后，農(nóng)藥新品種英文通用名的獲批為其商業(yè)化奠定了基礎(chǔ)，隨之而來的探索性田間試驗、原藥和制劑的研發(fā)、產(chǎn)品登記布局、應(yīng)用技術(shù)開發(fā)和終端市場推廣等對這些品種的商業(yè)化也頗為重要。未來，應(yīng)加強對這些農(nóng)藥新品種的作用機制、抗性和應(yīng)用研究，開發(fā)基于綜合治理策略的產(chǎn)品組合和應(yīng)用技術(shù)，促進新產(chǎn)品的田間應(yīng)用與登記推廣。另一方面，還應(yīng)不斷優(yōu)化原藥(特別是具有穩(wěn)定晶型的)和制劑的生產(chǎn)工藝，在提高產(chǎn)品質(zhì)量和藥效的同時降低生產(chǎn)和使用成本，減量增效，提高新品種的市場競爭力。此外，還可利用這些農(nóng)藥新品種及其關(guān)鍵中間體和創(chuàng)制思路等進行深入的創(chuàng)制研究，有望開發(fā)得到更多高效低毒的新品種，從而為農(nóng)民提供實際可用的有害生物治理工具。