任耀龍，楊 磊，趙明君，王奕祺，李舒鈺，葛 藤，李瑩超

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管科，陜西咸陽(yáng) 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽(yáng) 712000；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院超聲診斷科，陜西咸陽(yáng) 712000

高血壓介導(dǎo)的大血管病變是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病的最常見病理基礎(chǔ)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成是大血管病變的最常見臨床表現(xiàn)形式[1]。斑塊穩(wěn)定性是決定心腦血管事件的重要環(huán)節(jié)[2]，因此，對(duì)易損斑塊進(jìn)行合理的干預(yù)對(duì)于高血壓患者并發(fā)癥的防治具有十分重要的臨床價(jià)值。本研究以原發(fā)性高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)用超聲造影技術(shù)對(duì)比觀察丹黃通脈膠囊在穩(wěn)定高血壓患者頸動(dòng)脈易損斑塊方面的應(yīng)用價(jià)值，以期為高血壓大血管并發(fā)癥的臨床干預(yù)提供有價(jià)值的中醫(yī)藥方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年3月至2021年3月于陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管科門診及住院部診斷為原發(fā)性高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的86例患者為研究對(duì)象。原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》[3]，常規(guī)頸動(dòng)脈超聲檢查發(fā)現(xiàn)斑塊且頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)≥1.0 mm，選擇厚度≥1.5 mm且回聲為混合回聲或低回聲的斑塊為目標(biāo)斑塊。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的2～3級(jí)高血壓患者，且危險(xiǎn)分層為高危；(3)無其他基礎(chǔ)疾?。?4)自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓；(2)合并嚴(yán)重并發(fā)癥(腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、腎衰竭)和傳染病、免疫性疾病者；(3)妊娠及哺乳期女性；(4)過敏體質(zhì)者；(5)重要臟器器質(zhì)性疾病者；(6)近2個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為觀察組和對(duì)照組。觀察組44例，其中男28例，女16例；年齡46～75歲，平均(61.25±6.86)歲；平均病程(12.25±5.68)年；收縮壓(156.86±15.68)mm Hg，舒張壓(88.68±9.75)mm Hg。對(duì)照組42例，其中男27例，女15例；年齡45～76歲，平均(59.65±7.02)歲；平均病程(11.64±5.54)年；收縮壓(155.79±15.83)mm Hg，舒張壓(87.95±9.27)mm Hg。兩組患者性別、年齡、病程、血壓等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1超聲檢查 常規(guī)二維超聲檢查采用GE Logiq E9型超聲診斷儀，儀器配備實(shí)時(shí)編碼相位反轉(zhuǎn)模式(real-time CPI)的造影程序，9L線陣探頭，探頭頻率5～9 MHz?；颊哐雠P充分暴露頸部并放松，頭稍偏向?qū)?cè)，測(cè)量頸動(dòng)脈IMT，多切面掃查并記錄目標(biāo)斑塊最大厚度、長(zhǎng)度、形態(tài)、面積及回聲情況。

1.2.2超聲造影檢查方法 生理鹽水5 mL稀釋SonoVue造影劑(瑞士Bracco)并充分混勻備用?；颊叱浞中菹ⅲ瑢⒍S超聲檢查確定的目標(biāo)斑塊作為觀察對(duì)象。轉(zhuǎn)換至CPI模式，機(jī)械指數(shù)0.13，探頭功率為-21～-15 dB，圖像自動(dòng)優(yōu)化。左上臂肘正中靜脈彈丸式推注造影劑2.5 mL，隨后采用生理鹽水5 mL以同樣方式追加注射沖管。注射后15～30 s對(duì)比觀察目標(biāo)斑塊內(nèi)新生血管回聲情況，持續(xù)觀察3 min，對(duì)造影過程全程動(dòng)態(tài)錄像，并存盤以供分析。

1.2.3超聲造影圖像分析 采用超聲儀SonoLiver軟件對(duì)存盤圖像進(jìn)行分析，獲取目標(biāo)斑塊內(nèi)部新生血管造影平均渡越時(shí)間(mTT)、上升時(shí)間(RT)和峰值強(qiáng)度(iMAX)，并輸出DVP曲線圖。

1.2.4干預(yù)方案 所有入選患者均給予規(guī)范高血壓健康教育，包括限鹽、控制體質(zhì)量、避免熬夜、合理膳食、保持心理平衡等。西醫(yī)基礎(chǔ)降壓藥物的選擇參照《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》[3]推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；調(diào)脂藥選用阿托伐他汀鈣片(立普妥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408，輝瑞制藥有限公司)。

對(duì)照組采用西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療方案同時(shí)口服丹黃通脈膠囊安慰劑4粒/次，3次/天；自入院當(dāng)日開始服用，療程3個(gè)月，隨訪6個(gè)月。

觀察組采用西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療方案同時(shí)口服丹黃通脈膠囊4粒/次，3次/天，自入院當(dāng)日開始服用，療程3個(gè)月，隨訪6個(gè)月。

丹黃通脈膠囊：丹參、黃連、葛根、三七按2∶2∶1∶0.5比例配伍，采用低醇水提法，精制凍干粉，裝成膠囊。丹黃通脈膠囊安慰劑：不含活性成分，包裝、外形、顏色、口感等與觀察組完全一致。丹黃通脈膠囊及安慰劑均由陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑研究中心監(jiān)制。

1.2.5血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè) 兩組患者入組前及入院后3個(gè)月分別進(jìn)行血脂及血管損傷性血清指標(biāo)檢測(cè)；血脂檢測(cè)標(biāo)本采集前3 d清淡飲食，禁食12 h后采靜脈血。血脂：三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。內(nèi)皮素-1(ET-1)及血管性血友病因子(vWF)采用ELISA法進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1治療前后頸動(dòng)脈IMT及目標(biāo)斑塊二維參數(shù)比較 兩組患者治療后IMT、斑塊最大厚度及斑塊面積均較治療前顯著減低(P<0.05)；觀察組治療后IMT小于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后頸動(dòng)脈IMT及目標(biāo)斑塊二維參數(shù)比較

2.2治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 治療后兩組患者TG、TC、LDL-C水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，兩組治療后HDL-C水平均較治療前顯著升高(P<0.05)；觀察組治療后TC與LDL-C水平低于對(duì)照組(P<0.05)，治療后兩組TG與HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組ET-1與vWF水平較治療前顯著降低(P<0.05)，且ET-1與vWF水平低于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 治療前后兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3治療前后超聲造影參數(shù)比較 兩組治療前后mTT值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后RT值較治療前均顯著升高(P<0.05)，iMAX值均顯著降低(P<0.05)；觀察組治療后RT值高于對(duì)照組(P<0.05)，iMAX值低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組超聲造影參數(shù)比較

3 討 論

高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的常見危險(xiǎn)因素，也是導(dǎo)致臨床嚴(yán)重心腦血管事件的最常見病因與誘因，且其呈現(xiàn)出發(fā)病率逐年上升、發(fā)病年齡逐漸年輕化的態(tài)勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類生命安全，已成為全球范圍內(nèi)公共衛(wèi)生事業(yè)的重要挑戰(zhàn)[4]。高血壓最常見臨床并發(fā)癥是動(dòng)脈粥樣硬化，頸動(dòng)脈作為全身動(dòng)脈系統(tǒng)粥樣硬化的觀察窗口，可簡(jiǎn)便、直觀、安全地對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及其嚴(yán)重程度提供較為可靠的診斷線索。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的檢出率明顯增高，且與高血壓病程及血壓水平呈正相關(guān)[5]。因此，合理、有效地對(duì)高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于預(yù)防嚴(yán)重心腦血管事件的發(fā)生具有重要的臨床價(jià)值。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性是缺血性心腦血管病發(fā)病與復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此，對(duì)易損斑塊的早期識(shí)別與及時(shí)干預(yù)對(duì)于缺血性心腦血管病的防治具有非常重要的意義[6-7]。目前，最常用的評(píng)估斑塊穩(wěn)定性的手段是常規(guī)超聲檢查，根據(jù)回聲強(qiáng)度將頸動(dòng)脈斑塊分為軟斑、硬斑與混合斑塊，但其對(duì)斑塊穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性存在局限性。研究表明，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)部新生血管密度與斑塊穩(wěn)定性具有顯著的相關(guān)性，新生血管密度越高則斑塊內(nèi)部越易出血，從而導(dǎo)致斑塊破裂形成血栓，引發(fā)嚴(yán)重缺血性腦血管事件[8]。超聲造影可敏感地對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)部新生血管進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，具有操作簡(jiǎn)單、安全無輻射且實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)成像的突出優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于頸動(dòng)脈斑塊易損性的相關(guān)研究。王明月等[9]采用超聲造影技術(shù)評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損性及其對(duì)缺血性腦血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，研究顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊肩部新生血管密度與缺血性腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。楊琴[10]的研究結(jié)果顯示，超聲造影技術(shù)可通過獲取斑塊內(nèi)部新生血管信息而掌握斑塊灌注情況，從而用于評(píng)價(jià)抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的臨床療效。

高血壓病與其并發(fā)癥——?jiǎng)用}粥樣硬化斑塊形成均屬于動(dòng)脈系統(tǒng)病變，兩者具有互為因果、相互促進(jìn)的辯證關(guān)系；從中醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，其病位均可歸屬于血脈，發(fā)病過程無外乎虛、瘀、痰、毒的相互錯(cuò)雜貫穿，從而引發(fā)一系列臨床綜合征[11]。丹黃通脈膠囊由丹參、黃連、葛根、三七四味常見中藥組成，既往研究表明，本方具有活血通脈、解毒消斑的藥用功效[12-13]。本研究從生化指標(biāo)與微觀影像學(xué)角度觀察丹黃通脈膠囊對(duì)高血壓患者頸動(dòng)脈易損斑塊的影響，探索中藥復(fù)方在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病二級(jí)預(yù)防領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值。

超聲造影常用參數(shù)為iMAX與RT，其中，iMAX反映斑塊內(nèi)部新生血管床豐度，RT為斑塊內(nèi)造影劑充盈時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者iMAX值下降，RT值升高，說明丹黃通脈膠囊可有效減弱高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的血供強(qiáng)度，從而發(fā)揮穩(wěn)定易損斑塊的藥用價(jià)值。動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙是高血壓發(fā)生與發(fā)展的重要因素,持續(xù)的血壓增高狀態(tài)則進(jìn)一步導(dǎo)致動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能異常,直至引發(fā)嚴(yán)重心腦血管事件，即形成“內(nèi)皮功能障礙-高血壓-心腦血管事件”的閉環(huán)、鏈?zhǔn)讲±砩磉^程。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)丹黃通脈膠囊干預(yù)后觀察組ET-1與vWF水平均顯著下降，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明丹黃通脈膠囊可有效改善血管內(nèi)皮功能，可能是其降低IMT的作用機(jī)制之一。另外，本研究結(jié)果仍然觀察到丹黃通脈膠囊可有效降低斑塊厚度、縮小斑塊面積，并對(duì)血脂具有雙向調(diào)節(jié)作用，與既往研究結(jié)果一致[14]。

西醫(yī)學(xué)針對(duì)高血壓介導(dǎo)的心血管事件鏈提出了多種學(xué)說，開展了大量基礎(chǔ)與臨床研究，已經(jīng)形成了成熟的遺傳-環(huán)境-臨床干預(yù)模式，延緩了高血壓并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展進(jìn)程；然而，近年來相關(guān)研究進(jìn)入了瓶頸階段，高血壓的發(fā)病率及其導(dǎo)致的心腦血管事件發(fā)生率仍居高不下，這就要求每一位醫(yī)學(xué)研究者針對(duì)臨床問題努力探索新的具有推廣和應(yīng)用價(jià)值的療法與技術(shù)。中藥復(fù)方的多成分、多途徑、多靶點(diǎn)整合效應(yīng)在干預(yù)臨床疑難問題中不斷展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，因此，本研究在既往研究基礎(chǔ)上從微觀影像學(xué)角度探索丹黃通脈膠囊的藥用機(jī)制，以期為研發(fā)一種療效確切、機(jī)制明確、服用方便、價(jià)格低廉的中藥復(fù)方提供可靠的臨床研究數(shù)據(jù)，為中醫(yī)藥防治動(dòng)脈粥樣硬化性疾病提供具有參考價(jià)值的研究思路。