張利莎 尚小潔 劉宗瑞 韓 雪

河南省安陽(yáng)市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 455000

叢集性頭痛(Cluster headache，CH)是一種罕見的原發(fā)性頭痛疾病，其特征是反復(fù)發(fā)作且極度嚴(yán)重的單側(cè)疼痛，并伴有同側(cè)顱骨自主神經(jīng)功能特征[1-2]。CH疼痛通常持續(xù)數(shù)周的發(fā)作聚集在一起的趨勢(shì)，這與偏頭痛和任何其他原發(fā)性頭痛疾病不同。 在原發(fā)性頭痛(主要是偏頭痛)中，精神類共病很重要，因?yàn)樗鼈兛赡軐?duì)臨床病程、生活質(zhì)量和頭痛的治療產(chǎn)生負(fù)面影響[3-4]。 先前的研究表明[5-6]，CH 患者可能會(huì)伴有精神類疾病，例如焦慮和抑郁。然而，焦慮和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)是否因CH的狀態(tài)(活動(dòng)性發(fā)作期與緩解期)而異，迄今為止尚未進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查。因此，本研究通過探討偏頭痛緩解和并存對(duì)叢集性頭痛患者焦慮和抑郁的影響，為叢集性頭痛患者焦慮和抑郁的早期診斷和早期治療提供一定的理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 采用前瞻性病例對(duì)照研究法，于2019年6月—2021年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科招募86例符合國(guó)際頭痛疾病分類(ICHD-3)第三版的CH患者作為觀察組，伴有偏頭痛也根據(jù)ICHD-3確定。同時(shí)，選取招募同期在該院進(jìn)行健康體檢的99例沒有CH者作為對(duì)照組，并根據(jù)年齡和性別進(jìn)行匹配。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲；(2)精神正常，具有完全認(rèn)知能力者；(3)愿意參加本次研究，且簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有糖尿病、甲狀腺疾病、嚴(yán)重肥胖、嚴(yán)重肝腎疾病或惡性腫瘤病者；(2)曾有精神類疾病史者；(3)認(rèn)知能力較差，不能完成問卷調(diào)查者。本研究方案獲得了安陽(yáng)市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) 采用廣泛性焦慮障礙量表(GAD-7)和抑郁癥篩查量表(PHQ-9)評(píng)估受試者焦慮和抑郁情況。 GAD-7和PHQ-9的每一項(xiàng)都采用4分制測(cè)量，根據(jù)過去2 周內(nèi)發(fā)生的情況對(duì)每個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，每一項(xiàng)分值從0～3(0=從不，1=幾天，2=超過一半的時(shí)間，3=幾乎每天)， GAD-7和PHQ-9 的總分范圍分別為 0～21和0～27，分值越高表明焦慮和抑郁癥狀越嚴(yán)重。

1.3 試驗(yàn)分組 為了全面分析偏頭痛緩解和并存對(duì)叢集性頭痛患者焦慮和抑郁的影響，本研究將CH患者和對(duì)照組根據(jù)是否存在偏頭痛分為4組：CH伴偏頭痛組、CH不伴偏頭痛組、對(duì)照組伴偏頭痛和對(duì)照組不伴偏頭痛。其中，根據(jù)GAD-7 和 PHQ-9評(píng)分，將每組的患者分為三個(gè)焦慮和抑郁嚴(yán)重程度組[7]：無焦慮組(GAD-7 評(píng)分：0～4)、輕度焦慮組(GAD-7評(píng)分：5～9)和中重度焦慮組(GAD-7 評(píng)分：10～21)；無抑郁組(PHQ-9評(píng)分：0～4)、輕度抑郁組(PHQ-9評(píng)分：5～9)和中重度抑郁組(PHQ-9 評(píng)分：10～27)。鑒于 GAD-7和PHQ-9評(píng)估了過去2周內(nèi)的焦慮和抑郁狀態(tài)，CH 患者在發(fā)作期結(jié)束后2周后進(jìn)行緩解期的GAD-7和PHQ-9的評(píng)估，分析CH發(fā)作和緩解期之間 GAD-7 和 PHQ-9分?jǐn)?shù)的變化情況。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基線特征 分析CH 患者和對(duì)照組之間的基線特征，可見CH 患者和對(duì)照組在年齡、性別方面無顯著性差異(P>0.05),但GAD-7評(píng)分、焦慮狀態(tài)、PHQ-9評(píng)分、抑郁狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在CH患者中，焦慮和抑郁的患病率分別為69.77%(60/86)和61.63%(53/86)。 CH患者中重度焦慮的比例是對(duì)照組的4倍多(40.70%VS 10.10%)，CH患者中重度抑郁的比例是對(duì)照組的3倍多(41.86% VS 12.12%)。相對(duì)于沒有偏頭痛的CH組和兩個(gè)對(duì)照組(有和沒有偏頭痛)，CH伴有偏頭痛組的中重度焦慮和抑郁的患病率最高，均為51.4%。 見表1。

表1 叢集性頭痛患者與對(duì)照組的基線特征

2.2 叢集性頭痛并存偏頭痛與焦慮的關(guān)聯(lián)性分析 在單變量分析中，與對(duì)照組相比，CH 患者明顯更有可能發(fā)生中重度焦慮，那些同時(shí)存在 CH 和偏頭痛的患者發(fā)生中重度焦慮風(fēng)險(xiǎn)性最高(OR=32.53，95%CI=6.73～157.12)。在多變量分析中，在調(diào)整潛在協(xié)變量后，CH 的存在和中重度焦慮之間的關(guān)聯(lián)仍然顯著(P<0.05)。 此外，在多變量調(diào)整后，對(duì)照組與偏頭痛組、CH 無偏頭痛組和 CH 偏頭痛組與中重度焦慮之間的關(guān)聯(lián)仍然存在(P<0.05)。 CH 偏頭痛組與中重度焦慮的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)(aOR=32.53，95%CI=6.63～159.64)。見表2。

表2 叢集性頭痛并存偏頭痛與焦慮的相關(guān)性

2.3 叢集性頭痛并存偏頭痛與抑郁癥的關(guān)系 在單變量分析中，CH的存在與中重度抑郁癥顯著相關(guān)(P<0.05)。 伴有偏頭痛的CH組發(fā)生中重度抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)性最高(OR=16.47，95%CI=4.23～64.06)。在多變量分析中，在調(diào)整潛在協(xié)變量后，CH 的存在與中重度抑郁癥具有顯著關(guān)聯(lián)性(P<0.05)。 以無偏頭痛的對(duì)照組為參照，CH 伴偏頭痛的患者發(fā)生中重度抑郁的風(fēng)險(xiǎn)最高(aOR=16.88，95%CI=4.16～68.38)。見表3。

表3 叢集性頭痛并存偏頭痛與抑郁癥的相關(guān)性

2.4 叢集性頭痛發(fā)作期與緩解期焦慮和抑郁的變化情況 按照預(yù)定的排除標(biāo)準(zhǔn)，最終在緩解期分析了52例符合條件的 CH 患者的數(shù)據(jù)(圖 1)。 52例患者在叢集性頭痛發(fā)作期和緩解期之間的中位隨訪時(shí)間為 87.5d(四分位距：42～131d)。其中， GAD-7和PHQ-9的平均評(píng)分從CH發(fā)作期到緩解期之間顯著降低(分別為：從6.8±5.6降至1.6±2.8，t=6.982，P<0.001；從6.1±5.0降至1.8±2.4，t=10.356，P<0.001)。在緩解期，中重度焦慮和抑郁的患病率顯著下降(分別為：從32.7%降至3.8%，χ2=9.326，P<0.001；從19.2%降至1.9%，χ2=10.536，P<0.001)。見圖1。

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3 討論

目前，雖然國(guó)際上已經(jīng)研究證實(shí)了CH患者發(fā)生焦慮和抑郁風(fēng)險(xiǎn)的幾種原因[8-10]，包括神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)顯示了疼痛矩陣和抑郁處理的共享解剖學(xué)基礎(chǔ)；在下丘腦功能障礙和時(shí)間生物學(xué)方面，已經(jīng)觀察到 CH 和抑郁癥之間的相似性；在CH發(fā)作前和發(fā)作后階段報(bào)告了常見的情緒變化。 但是，迄今為止，CH緩解期焦慮和抑郁改善的可能機(jī)制尚未在文獻(xiàn)中明確闡述。此外，據(jù)報(bào)道[11-13]，有10.0%～16.7%的CH患者伴有偏頭痛。鑒于偏頭痛與精神共病之間的聯(lián)系已得到公認(rèn)，并存的偏頭痛可能獨(dú)立影響CH患者的焦慮和抑郁風(fēng)險(xiǎn)，但是目前鮮有關(guān)于這方面的報(bào)道。鑒于此，本研究評(píng)估了CH與焦慮和抑郁并存的偏頭痛之間的關(guān)聯(lián)性，以及CH發(fā)作期和緩解期對(duì)焦慮和抑郁發(fā)生的影響。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，在包括并存偏頭痛在內(nèi)的多變量調(diào)整后，CH患者更容易出現(xiàn)焦慮和抑郁，患有偏頭痛的 CH 患者出現(xiàn)中重度焦慮和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)最高。在CH發(fā)作后的緩解期，GAD-7 和 PHQ-9 評(píng)分較發(fā)作期顯著降低，表明在CH緩解期，患者的焦慮和抑郁癥狀有所改善。幾項(xiàng)早期研究表明[14-16]：在CH患者中并發(fā)精神障礙性疾病的患病率較高，其中焦慮和抑郁的估計(jì)患病率分別為11.8%～75.7%和6.3%～43.0%。還有文獻(xiàn)報(bào)道[17]：在沒有精神疾病史的CH患者中，患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)是健康對(duì)照組的5.6 倍。 同樣，Burish MJ等[3]研究也發(fā)現(xiàn)CH患者比未患CH者出現(xiàn)焦慮和抑郁的比率分別高出4.3和3.2倍。上述結(jié)果與本研究發(fā)現(xiàn)一致，可以證實(shí)CH患者發(fā)生焦慮和抑郁等精神類疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加的觀點(diǎn)。

此外，在本研究中值得注意的是，與沒有偏頭痛的CH組相比，有偏頭痛的CH組出現(xiàn)中重度焦慮和抑郁的概率高出3～4倍，這表明偏頭痛和CH并發(fā)焦慮和抑郁之間的雙向關(guān)系可能會(huì)進(jìn)一步增加 CH 患者在叢集性頭痛發(fā)作期間出現(xiàn)焦慮和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。 鑒于 CH 的臨床特征性質(zhì)，與叢集性頭痛癥狀相比較，在活躍的叢集發(fā)作期 CH 患者的偏頭痛癥狀通常不受臨床醫(yī)生關(guān)注和重視。在這種情況下，本研究結(jié)果意味著臨床醫(yī)生不應(yīng)低估并存偏頭痛在 CH 綜合治療中對(duì)預(yù)防并發(fā)焦慮和抑郁等精神類的重要性。

盡管在活躍的叢集性頭痛發(fā)作期間CH患者焦慮和抑郁之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，但在進(jìn)一步分析中，發(fā)現(xiàn)在CH緩解期時(shí)患者焦慮和抑郁癥狀顯著改善，這表明CH的周期性特征也適用于CH患者并發(fā)的焦慮和抑郁等精神類疾病，以前國(guó)內(nèi)的研究鮮有關(guān)于這方面的報(bào)道。國(guó)外Josef F[18]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)活躍的叢集性頭痛發(fā)作與患者抑郁癥之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性與本研究結(jié)論基本相符。但是，有文獻(xiàn)報(bào)道[19]：急性 CH 發(fā)作期間 ECH 患者的焦慮和抑郁患者比例高于ECH患者，這與本研究的結(jié)論相悖。還有Koverech A等[20]通過對(duì) ECH患者在活動(dòng)期和緩解期之間的焦慮和抑郁水平進(jìn)行了橫斷面比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論CH狀態(tài)如何，焦慮和抑郁的水平都相似。上述結(jié)論與本研究結(jié)果存在有差異性，分析其原因，首先，可能與選擇的研究對(duì)象不同，以及所采用的焦慮和抑郁評(píng)價(jià)量表不同有一定的關(guān)系；其次，上述2篇文獻(xiàn)采用的均為回顧性分析，而本文采用的是前瞻性研究，即研究結(jié)果來自對(duì)焦慮和抑郁的時(shí)間變化的前瞻性觀察，對(duì)患者焦慮和抑郁的評(píng)價(jià)可能更具有客觀性和準(zhǔn)確性。

本研究也存在以下幾方面的局限性。首先，由于CH 患者中并存的偏頭痛數(shù)量較少，與一般人群的偏頭痛患病率相似，因此，當(dāng)前研究的結(jié)果需要通過額外的基于大樣本量對(duì)本研究結(jié)論進(jìn)一步的驗(yàn)證。其次，用于評(píng)估CH發(fā)作期和緩解之間焦慮和抑郁變化的中位隨訪時(shí)間間隔約為 3 個(gè)月，但是，在實(shí)際臨床中，部分患者的緩解期持續(xù)時(shí)間從幾個(gè)月到幾年不等，會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)選擇性偏倚。最后，用于評(píng)估 CH 與焦慮和抑郁關(guān)聯(lián)的多變量調(diào)整邏輯回歸分析沒有針對(duì)未測(cè)量的潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整，例如社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、教育水平、睡眠障礙以及糖尿病等慢性類疾病的影響。 上述局限性還需要進(jìn)一步的研究來補(bǔ)充和完善，以更好地驗(yàn)證 CH與并存的偏頭痛、焦慮和抑郁之間的特定關(guān)聯(lián)性。