胡婭婭，朱寧，薛孟周

睡眠期周期性肢體運(yùn)動(dòng)（periodic limb movements disorder in sleep，PLMS）是指主要發(fā)生于非快速動(dòng)眼睡眠期重復(fù)性肢體運(yùn)動(dòng)，其特點(diǎn)為睡眠期間短暫、刻板、重復(fù)性的踇趾伸直、足踝部背屈，有時(shí)累及膝部、髖部及上肢。周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)（periodic limb movement of sleep index，PLMI）是在睡眠監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)規(guī)律性肢體運(yùn)動(dòng)的次數(shù)，PLMI≥15次/h且排除其他疾病引起的睡眠癥狀則為周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙（periodic limb movements disorder，PLMD）[1]。成年人PLMD患病率為4%～11%，且隨著年齡增加發(fā)病率增加[2-3]。有研究表明，PLMS可能是腦卒中的危險(xiǎn)因素，可加重腦卒中患者功能障礙〔美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分升高〕[4]。LIN等[5]研究支持并驗(yàn)證了上述結(jié)果。盡管PLMS與腦卒中嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)率明顯相關(guān)，但目前的橫斷面研究仍無(wú)法回答二者的時(shí)間順序和因果關(guān)系[6]。因研究PLMS對(duì)腦卒中患者睡眠影響的相關(guān)資料較少，本研究擬通過(guò)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）觀察腦卒中患者的睡眠結(jié)構(gòu)，并對(duì)伴PLMS的腦卒中患者進(jìn)行睡眠結(jié)構(gòu)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年12月至2022年2月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的伴睡眠障礙且行PSG的腦卒中患者81例。腦卒中診斷參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]中診斷標(biāo)準(zhǔn)。PLMS診斷參考《國(guó)際睡眠疾病分類第三版》中睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：至少連續(xù)4次出現(xiàn)腿動(dòng)事件；腿動(dòng)事件最短周期（包括腿動(dòng)事件）為5 s、最大間隔（包括腿動(dòng)事件）為90 s（若雙腿腿動(dòng)事件起始點(diǎn)間隔＜5 s，計(jì)為單次腿動(dòng)）[1]。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴有不同程度睡眠障礙的患者納入此次試驗(yàn)。排除不寧腿綜合征、快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、發(fā)作性睡病、充血性心力衰竭、原發(fā)性高血壓、終末期腎病、脊髓損傷、酒精依賴、帕金森病和Tourette綜合征者。

本研究已獲得鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2022174），患者本人或其法定代表人簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料采集 由從事睡眠醫(yī)學(xué)的醫(yī)師收集患者基本信息（年齡、性別、身高、體質(zhì)量、腦卒中類型）及PSG監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，計(jì)算BMI。信息采集過(guò)程中嚴(yán)格保守患者隱私。

1.2.2 PSG方法 行PSG前，告知患者監(jiān)測(cè)當(dāng)日禁服調(diào)節(jié)睡眠藥物及飲用酒、咖啡、可樂(lè)、茶等；日間少睡，避免情緒波動(dòng)等，保證夜間睡眠質(zhì)量。在符合以上條件下，于19：00前進(jìn)入睡眠監(jiān)測(cè)室，待患者適應(yīng)環(huán)境后進(jìn)行PSG，直至次日7：00離開，記錄時(shí)間≥7 h。睡眠檢測(cè)分析系統(tǒng)自動(dòng)記錄并分析腦電圖、眼電圖、下肢肌電圖和口鼻氣流等指標(biāo)，再由經(jīng)PSG技術(shù)培訓(xùn)的醫(yī)師根據(jù)美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊(cè)2.6版進(jìn)行修正[8]，記錄相關(guān)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，包括清醒期PLMI、睡眠效率、N1期睡眠占總睡眠時(shí)間比例、N2期睡眠占總睡眠時(shí)間比例、N3期睡眠占總睡眠時(shí)間比例、REM期睡眠占總睡眠時(shí)間比例、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、睡眠潛伏期、覺(jué)醒指數(shù)、周期性肢體運(yùn)動(dòng)覺(jué)醒指數(shù)情況。

依據(jù)PLMI將患者分為非PLMS患者（對(duì)照組，PLMI＜15次/h）和PLMS患者（試驗(yàn)組，PLMI≥15次/h）。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者睡眠結(jié)構(gòu)及相關(guān)參數(shù)，分析PLMS與睡眠結(jié)構(gòu)及相關(guān)參數(shù)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以（±s）表示，方差齊兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，否則以M（P25，P75）表示，兩組比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 對(duì)照組42例，試驗(yàn)組39例。兩組患者年齡、性別、BMI、腦卒中類型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

2.2 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者睡眠結(jié)構(gòu)及相關(guān)參數(shù)比較試驗(yàn)組清醒期PLMI、N1期睡眠占總睡眠時(shí)間比例、N2期睡眠占總睡眠時(shí)間比例、覺(jué)醒指數(shù)、周期性肢體運(yùn)動(dòng)覺(jué)醒指數(shù)高于對(duì)照組，睡眠效率、N3期睡眠占總睡眠時(shí)間比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者REM期睡眠占總睡眠時(shí)間比例、AHI、睡眠潛伏期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者睡眠結(jié)構(gòu)及相關(guān)參數(shù)比較Table 2 Comparison of sleep structure and related parameters between experimental group and control group

2.3 PLMS與睡眠結(jié)構(gòu)及相關(guān)參數(shù)的相關(guān)性分析PLMS與清醒期PLMI、N2期睡眠占總睡眠時(shí)間比例、睡眠潛伏期、覺(jué)醒指數(shù)、周期性肢體運(yùn)動(dòng)覺(jué)醒指數(shù)呈正相關(guān)，與睡眠效率呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 PLMS與睡眠結(jié)構(gòu)及相關(guān)參數(shù)的Spearman秩相關(guān)分析Table 3 Spearman rank correlation analysis of PLMS with sleep structure and related parameters

3 討論

睡眠障礙為腦卒中常見的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)多樣，是神經(jīng)內(nèi)科等諸多學(xué)科關(guān)注重點(diǎn)。PLMS因其反復(fù)刻板性動(dòng)作而進(jìn)入大眾視野，但病因尚不明確，有文獻(xiàn)稱其可能與多巴胺能系統(tǒng)受損相關(guān)，還可增加心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。目前對(duì)于腦血管引發(fā)肢體運(yùn)動(dòng)的防治并未得到重視，相關(guān)報(bào)道較少，臨床經(jīng)驗(yàn)缺乏。當(dāng)床伴發(fā)現(xiàn)患者睡眠期間肢體異常運(yùn)動(dòng)時(shí)，臨床上常以腦血管并發(fā)癥處理，未進(jìn)一步探查病因，常因藥物選擇不佳而誘發(fā)或加重部分患者癥狀，延誤病情。為此，本研究納入了81例患者，觀察其睡眠結(jié)構(gòu)，為臨床提供理論支持及數(shù)據(jù)支撐，促進(jìn)睡眠醫(yī)學(xué)發(fā)展，科學(xué)指導(dǎo)用藥，降低患者負(fù)擔(dān)。

研究發(fā)現(xiàn)，伴有PLMS的患者睡眠效率降低、清醒次數(shù)增多、睡眠結(jié)構(gòu)失調(diào)，PLMS與周期性肢體運(yùn)動(dòng)覺(jué)醒指數(shù)有較強(qiáng)的相關(guān)性（rs=0.828）。BENBIR等[4]調(diào)查評(píng)估了年齡為50～80歲缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)54.3%的患者在睡眠中會(huì)出現(xiàn)周期性的腿部運(yùn)動(dòng)，平均PLMI較高。證實(shí)腦破壞性損傷會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)通路受損，造成大腦皮質(zhì)下去抑制，引起A11多巴胺能在腦干脊髓通路中功能減退，促進(jìn)PLMS進(jìn)展[9]。這些通路還支配節(jié)前交感神經(jīng)元，其功能減退可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，造成心臟病和腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。在最新的一項(xiàng)前瞻性研究中，通過(guò)分析PLMS與腦小血管病變的影像學(xué)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PLMS升高與腦小血管疾病相關(guān)[11]。再次證實(shí)，對(duì)于腦卒中患者，腦的器質(zhì)性病變會(huì)加重PLMS發(fā)展，是心腦血管疾病一項(xiàng)重要的危險(xiǎn)因素。

關(guān)于PLMS患者腦神經(jīng)功能方面，KIM等[12]通過(guò)分析腦電圖源定位的增量波段，根據(jù)delta帶的腦電圖地形數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在PLMS發(fā)作之前，個(gè)體大腦中央周圍區(qū)域首先發(fā)生變化，然后是額葉和頂葉區(qū)域。一項(xiàng)采用正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)的研究表明，PLMS發(fā)生之前，個(gè)體雙側(cè)大腦中央周圍和右后扣帶回區(qū)域與運(yùn)動(dòng)相關(guān)運(yùn)動(dòng)想象激活相對(duì)應(yīng)[13]。越來(lái)越多神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)解剖學(xué)研究證據(jù)支持，PLMS的啟動(dòng)與中央周圍、前額葉背外側(cè)和扣帶回區(qū)域腦電活動(dòng)有關(guān)，其中，前額葉背外側(cè)皮質(zhì)負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)控制，后扣帶皮質(zhì)作為中心節(jié)點(diǎn)，在與額頂控制網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的執(zhí)行運(yùn)動(dòng)控制中發(fā)揮作用[14-15]。監(jiān)測(cè)睡眠時(shí)，筆者也觀察到在發(fā)生PLMS前，個(gè)體的腦電圖會(huì)顯示相應(yīng)的波幅變化，支持PLMS與皮質(zhì)額葉、扣帶回的相關(guān)性。

在睡眠結(jié)構(gòu)方面，普遍認(rèn)為PLMS是一種喚醒反應(yīng)，是造成睡眠碎片化的原因[16-17]。然而，PLMS睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的影響程度是有爭(zhēng)議的[18]。PLMS大致可分為兩類，一類僅為PSG觀察的結(jié)果，與覺(jué)醒無(wú)關(guān)，無(wú)實(shí)際意義；一類與覺(jué)醒相關(guān)[19]。其中，伴有腦電圖喚醒的PLMS已被證明與交感神經(jīng)介導(dǎo)的脈搏率和血壓增加有關(guān)，影響缺血性腦卒中患者的預(yù)后[4，10，20]。總結(jié)本研究結(jié)果，可以看出PLMS與PLMS引起的覺(jué)醒存在較強(qiáng)的相關(guān)，與整體的覺(jué)醒呈弱相關(guān)；表明伴PLMS的腦卒中患者雖有引起覺(jué)醒的肢體運(yùn)動(dòng)，又有無(wú)臨床意義的肢體運(yùn)動(dòng)。本研究雖未統(tǒng)計(jì)預(yù)后相關(guān)的臨床資料，但在PSG結(jié)果報(bào)告中可以看出，試驗(yàn)組較對(duì)照組患者睡眠結(jié)構(gòu)更加紊亂，與黃雋英等[21]研究結(jié)果一致。因此，本研究認(rèn)為伴有覺(jué)醒的肢體運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致腦卒中患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂程度加重，是腦卒中患者預(yù)后不良的標(biāo)志。

然而，PLMS的發(fā)生原因是復(fù)雜的。一項(xiàng)藥理學(xué)研究表明，普拉克索可明顯減少PLMS而不影響覺(jué)醒頻率，而氯硝西泮可減少睡眠覺(jué)醒但對(duì)PLMS無(wú)影響[22]。這一證據(jù)表明選擇性藥理學(xué)方法可以將PLMS與喚醒事件分離。越來(lái)越多的研究指出PLMS與覺(jué)醒可能沒(méi)有直接因果關(guān)系，二者之間不是簡(jiǎn)單的相互關(guān)系，可能受到更復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制，包括可能存在的其他睡眠階段事件，是各種影響因素的綜合表現(xiàn)[23-24]。分析本試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可能是由阻塞性睡眠呼吸暫停、伴有覺(jué)醒的肢體運(yùn)動(dòng)、腦卒中及潛在的危險(xiǎn)因素等綜合原因引起的，而通過(guò)PLMI顯現(xiàn)。有研究顯示，PLMI≥15次/h是腦卒中復(fù)發(fā)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，可使腦卒中患者BMI和NIHSS評(píng)分增加[4，25]。清醒次數(shù)增多，睡眠效率降低，二者疊加，則進(jìn)一步加重患者的臨床癥狀。

本研究中PSG結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者較對(duì)照組患者N1、N2期睡眠占總睡眠時(shí)間比例增多，N3期睡眠占總睡眠時(shí)間比例減少。排除肢體運(yùn)動(dòng)引起的睡眠障礙，可能是腦卒中后患者腦血流減少和重新分布、中樞神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)和細(xì)胞因子失衡、神經(jīng)功能缺損等因素引起的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[26-27]。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)PLMS與清醒期PLMI和周期性肢體運(yùn)動(dòng)覺(jué)醒指數(shù)存在相關(guān)性，不排除病理性改變引起相應(yīng)的肢體運(yùn)動(dòng)，但由于清醒時(shí)肢體運(yùn)動(dòng)受各種因素影響，未降低日常生活能力，因而受到臨床的忽視，臨床資料較少，要進(jìn)一步完善相關(guān)臨床資料的收集。需指出的是，本研究由于資料為刻板的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，不能動(dòng)態(tài)觀察PLMS與清醒之間因果關(guān)系。同時(shí)，參與本研究的患者僅來(lái)自一個(gè)睡眠障礙中心，這可能導(dǎo)致潛在的樣本偏倚和抽樣偏差。在今后的研究中需要更大規(guī)模、多中心的研究來(lái)探討PLMS對(duì)腦卒中患者的影響，為更好地識(shí)別、干預(yù)和治療PLMS提供新的理論支持。

綜上所述，PLMS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，PLMS與各種條件的關(guān)聯(lián)很難用單一的機(jī)制解釋。但對(duì)于腦卒中患者來(lái)說(shuō)，伴有PLMS會(huì)增加腦卒中患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是腦卒中預(yù)后不良的標(biāo)志。因此，在治療原發(fā)病的同時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者睡眠監(jiān)測(cè)報(bào)告，分析睡眠障礙的類型，觀察PLMI及是否伴有覺(jué)醒的肢體運(yùn)動(dòng)，結(jié)合患者的臨床需求選擇合適的藥物，并隨訪服藥后是否出現(xiàn)其他不良反應(yīng)等，改善睡眠狀況的同時(shí)，降低腦卒中復(fù)發(fā)及加重的因素，從而提高生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：胡婭婭負(fù)責(zé)研究方案的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集、整理、統(tǒng)計(jì)，結(jié)果分析與解釋，論文撰寫等工作；朱寧負(fù)責(zé)睡眠報(bào)告的解讀、論文修訂工作，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)并進(jìn)行監(jiān)督管理；薛孟周對(duì)研究的實(shí)施與可行性進(jìn)行分析，并對(duì)論文進(jìn)行審校。

本文無(wú)利益沖突。