唐翀，曾淑妃，梁瀚文，王佳佳，鄒暉，蔡麗丹，張斌*

廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）是一種常見的慢性焦慮障礙，患者在無明顯誘因的情況下對諸多事情或活動產(chǎn)生過度的焦慮和擔(dān)憂，常伴有自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)[1]。國內(nèi)一項于2013—2015年開展的精神障礙流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，GAD的年患病率為0.2%，終身患病率為0.3%[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，強(qiáng)迫癥、社交恐懼癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等焦慮障礙患者存在執(zhí)行功能、記憶力、注意力等認(rèn)知功能受損[3]。GAD嚴(yán)重?fù)p害了患者的生活質(zhì)量及社會功能，增加了自殺風(fēng)險及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。

既往研究發(fā)現(xiàn)GAD患者存在不同程度的認(rèn)知功能損害，但關(guān)于GAD認(rèn)知功能損害的結(jié)論尚不一致[6]。國外一項研究比較了首次發(fā)病的青年期GAD患者（抗抑郁藥物治療組和未治療組）和健康對照組的三組間認(rèn)知功能，結(jié)果顯示首發(fā)青年期GAD患者無論是否正在接受藥物治療，其執(zhí)行功能和非言語記憶相關(guān)任務(wù)較健康對照組表現(xiàn)差[3]。然而，LEONARD等[7]采用NeuroTrax計算機(jī)化神經(jīng)心理測驗評估GAD患者的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)相較于健康對照組，GAD患者在記憶、執(zhí)行和注意功能上表現(xiàn)良好，而在信息處理速度、言語功能及視空間上表現(xiàn)較差，但兩組間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。BUTTERS等[8]發(fā)現(xiàn)了疾病期的老年GAD患者較健康個體信息處理速度、工作記憶、抑制、問題解決能力和即時及延遲記憶出現(xiàn)減退，并在此基礎(chǔ)上開展了一項艾司西酞普蘭試驗組和安慰劑組的隨機(jī)雙盲試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組和安慰劑組的老年GAD患者某些認(rèn)知功能在治療過程中得到改善；焦慮癥狀得到改善的老年GAD患者，其抑制和情景記憶能力也得到了中等程度的改善，提示藥物本身的療效對該項研究結(jié)果的影響較小，且疾病期焦慮癥狀的反復(fù)會影響認(rèn)知功能。此外，國外開展了一項為期9年的隨訪研究，納入了全國社區(qū)2 605例成年人，分別在基線和9年隨訪期進(jìn)行疾病癥狀和神經(jīng)心理功能評估，發(fā)現(xiàn)較低的基線認(rèn)知評估總分可以獨(dú)立預(yù)測隨訪期GAD的臨床診斷和嚴(yán)重程度，表明較差的整體認(rèn)知、執(zhí)行功能及歸納推理、抑制等其他非執(zhí)行功能可能是近十年后GAD病情惡化的危險因素[9]。NAJMI等[10]發(fā)現(xiàn)經(jīng)臨床診斷為GAD的患者在不同認(rèn)知負(fù)荷狀態(tài)下注意控制水平可能不同，需要采用不同的試驗范式、認(rèn)知負(fù)荷條件及刺激信息類型評估GAD患者的認(rèn)知功能。目前，臨床治療主要針對GAD患者的焦慮癥狀和軀體癥狀，較少關(guān)注認(rèn)知功能損害，而認(rèn)知功能損害是GAD的疾病特征之一，若未及時進(jìn)行有效評估和干預(yù)，可能會影響疾病表現(xiàn)。因此，本研究采用3項操作相對簡單的經(jīng)典認(rèn)知功能檢測任務(wù)：精神運(yùn)動警覺性任務(wù)（psychomotor vigilance task，PVT）[11]、Go/No-go聯(lián)想任務(wù)[12]和 N-back任務(wù)[13]分別評估受試者的注意、抑制及工作記憶功能，比較GAD住院患者和健康對照者的認(rèn)知功能差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年8月至2020年1月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院住院治療的GAD患者為GAD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～60周歲；（2）男女不限；（3）符合精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第五版）（DSM-Ⅴ）的GAD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；（4）漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）總分≥14分；（5）有足夠的理解能力完成研究所需的檢查；（6）患者本人或直系親屬簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重大軀體疾病或其他精神疾病導(dǎo)致無法配合完成所需的檢查；（2）可引起認(rèn)知障礙的疾病如精神分裂癥、癡呆等；（3）孕婦或哺乳期婦女；（4）明顯的自傷、自殺或傷害他人風(fēng)險的患者；（5）精神活性物質(zhì)濫用者。健康對照者（健康對照組）納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）同期通過廣告在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院住院患者陪護(hù)人員中招募年齡、性別相匹配的健康志愿者；（2）無神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病家族史。試驗前向所有受試者介紹了試驗流程，受試者同意后簽署書面知情同意書。

參考既往評估GAD患者注意網(wǎng)絡(luò)功能的觀察性研究：注意網(wǎng)絡(luò)測試平均反應(yīng)時（645.07±101.05）ms及平均正確率（97.53±2.34）%[14]，在α=0.05（雙側(cè)）、容許誤差為0.4倍標(biāo)準(zhǔn)差的情況下，采用PASS 11.0進(jìn)行樣本量估算，計算得到GAD組需要27例。本研究應(yīng)用E-prime實(shí)驗軟件編程設(shè)計3個神經(jīng)認(rèn)知功能檢測范式，順利完成每個檢測平均耗時約20 min，結(jié)合每位受試者對測試的理解能力不同，完成整套范式需耗時1～2 h，同時為考慮擴(kuò)大效應(yīng)量，本研究納入30例GAD住院患者和30例健康對照者，共60例受試者。

本研究獲得南方醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（編號：NFEC-2018-105），受試者均簽署知情同意書。在GAD患者入院當(dāng)天，由接受過培訓(xùn)的評估者對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)行評估，并填寫一般資料問卷及相關(guān)心理測量量表，隨后指導(dǎo)受試者獨(dú)立完成認(rèn)知功能檢測。

1.2 研究工具

1.2.1 一般資料問卷 自行編制一般資料問卷，收集社會人口學(xué)資料包括年齡、性別、婚姻狀況、受教育程度、職業(yè)、居住地、吸煙情況（每周是否≥3次）、飲酒情況（每周是否≥3次）。GAD組的臨床病史資料包括精神病史、個人史、入院時軀體及神經(jīng)系統(tǒng)檢查情況和既往及目前的藥物使用情況。其中GAD病史由以下幾點(diǎn)組成：首次發(fā)病年齡，總病程、本次病程，首次發(fā)病形式，發(fā)病次數(shù)（間歇期明朗者作為復(fù)發(fā)，不明朗者作為1次發(fā)作，含本次），總住院次數(shù)（含本次），近1年來社會功能狀態(tài)〔分為：無障礙、輕度障礙（喜獨(dú)處）、中度障礙（工作效率下降）、明顯下降（不能上班）〕、本次發(fā)病前1年內(nèi)社會應(yīng)激性嚴(yán)重程度（分為：無、微小、輕度、中度、重度、極重度、災(zāi)難性的）、既往針對GAD的治療情況。

1.2.2 HAMA HAMA由HAMILTON于1959年編制，被廣泛用于臨床診斷和劃分焦慮癥狀的嚴(yán)重程度。本研究采用的HAMA由14個條目組成，分為軀體性和精神性兩大類因子，每個條目均采用0～4分的5級評分標(biāo)準(zhǔn)。總分≥29分，可能為嚴(yán)重焦慮；21～28分，肯定有明顯焦慮；14～20分，肯定有焦慮；7～13分，可能有焦慮。HAMA具有良好的信效度，總分評定的信度系數(shù)r為0.93，各單項癥狀評分的信度系數(shù)為0.83～1.00，效度系數(shù)為 0.36[15]。

1.2.3 漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD） HAMD由HAMILTON于1960年編制，是經(jīng)典的抑郁評測量表。本研究采用的HAMD是17條目版本，分為焦慮/軀體化、體質(zhì)量、認(rèn)知障礙、遲緩及睡眠障礙5大類因子，大部分條目采用0～4分的5級評分制，少數(shù)條目采用0～2分的3級評分制?？偡?7～24分：可能為輕中度的抑郁，總分＞24分：可能為嚴(yán)重抑郁。HAMD具有良好的信效度，總分評定的信度系數(shù)為0.99，各單項癥狀評分的信度系數(shù)為0.78～0.98，效度系數(shù)為0.37[15]。

1.2.4 Beck自殺意念量表中文版（Beck Scale for Suicide Ideation-Chinese Version，BSI-CV） BSI-CV分為自殺意念強(qiáng)度（前5項）和自殺危險程度（后14項）兩大類因子，包含19個條目，每個條目均調(diào)查最近1周或既往最消沉、最抑郁或自殺傾向最嚴(yán)重時的情況。該量表采用0～2分的3級評分制，總分為0～38分。若僅回答了前5項，量表總分為前5項之和。得分越高，自殺意念越強(qiáng)烈，自殺危險性越高。BSI-CV總分及各因子分絕大多數(shù)的Cronbach's α系數(shù)介于0.60～0.89。鑒于最消沉、最抑郁或自殺傾向最嚴(yán)重時BSI-SV的信效度指標(biāo)好，能有效預(yù)測最終的自殺和既往的自殺未遂[16]，而且本研究排除了目前存在明顯的自殺、自傷或傷害他人風(fēng)險的患者，因此本研究僅評估最嚴(yán)重情況時是否存在自殺意念以及BSI-CV總分。

1.2.5 認(rèn)知功能檢測

1.2.5.1 PVT 主要測量個體對簡單、顯著信號的視覺反應(yīng)時間，被廣泛用于評估警覺注意能力[11]。PVT操作簡單，接受度高，不需要事先學(xué)習(xí)，避免了學(xué)習(xí)效應(yīng)。該任務(wù)通過測量平均反應(yīng)時間（PVT1）（排除反應(yīng)時間＜100 ms的數(shù)據(jù)）和反應(yīng)遲鈍數(shù)量所占百分比（PVT2）（反應(yīng)遲鈍一般指單次反應(yīng)時間＞500 ms的反應(yīng)），以評估受試者的注意能力。

1.2.5.2 Go/No-go聯(lián)想任務(wù) 主要測量個體的行為抑制能力[12]：個體主動壓制、中斷或延遲不符合當(dāng)前的需要或不恰當(dāng)?shù)男袨橐造`活適應(yīng)當(dāng)前環(huán)境。受試者在操作過程中需要保持注意力高度集中，對當(dāng)前刺激予行動或抑制操作，體現(xiàn)了個體調(diào)控行為和抑制沖動的能力。正式開始任務(wù)前，每位受試者需要進(jìn)行5次以上的Go/No-go任務(wù)練習(xí)以消除學(xué)習(xí)效應(yīng)。主要測量正確擊中目標(biāo)的百分比（Go_No1）、擊中目標(biāo)的平均反應(yīng)時（Go_No2）、正確無視干擾的百分比（Go_No3）。

1.2.5.3 N-back任務(wù) 主要測量個體工作記憶[13]。工作記憶是指在進(jìn)行推理、理解和學(xué)習(xí)等復(fù)雜任務(wù)時，對信息進(jìn)行暫時存儲及操作。當(dāng)進(jìn)行N-back任務(wù)時，被試者要求將當(dāng)前出現(xiàn)的刺激與前面第n個刺激相比較，通過控制當(dāng)前刺激與目標(biāo)刺激間隔的個數(shù)來操縱工作記憶負(fù)荷等級的變化。該任務(wù)主要測量不同間隔個數(shù)（n的大小）情況下的反應(yīng)正確率及反應(yīng)時間，記錄1-back擊中目標(biāo)率（NBACK1a）、1-back擊中目標(biāo)的平均反應(yīng)時（NBACK1b）、2-back擊中目標(biāo)率（NBACK2a）、2-back擊中目標(biāo)的平均反應(yīng)時（NBACK2b）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料若符合正態(tài)分布則以（±s）表示，兩組比較采用t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析；若符合偏態(tài)分布則以M（P25，P75）表示，兩組比較采用Mann-Whitney U檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。構(gòu)建多因素Logistic回歸分析模型，采用Enter法分析GAD和認(rèn)知功能的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料和心理特征比較 兩組年齡、性別、婚姻狀況、職業(yè)、居住地、吸煙情況、飲酒情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組受教育程度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。所有受試者視力或矯正視力正常，無重大軀體疾病和其他精神障礙史。

表1 兩組一般情況和心理特征比較Table 1 Comparison of general conditions and psychological characteristics between GAD group and control group

GAD組首次發(fā)病年齡為34.0（30.0，39.0）歲，總病程持續(xù)11.0（3.0，24.0）個月。24例（80.0%）患者發(fā)病次數(shù)為1次，29例（96.7%）患者為第1次住院。首次發(fā)病時，1例（3.3%）患者病程＜2周，10例（33.3%）患者病程為2周～3個月，19例（63.3%）患者病程＞3個月。近1年來，3例（10.0%）患者社會功能未受損，8例（26.7%）患者喜獨(dú)處，社會功能輕度受損；13例（43.3%）患者工作效率下降，社會功能中度受損；6例（20.0%）患者無法上班，社會功能明顯下降。本次發(fā)病前1年內(nèi)社會應(yīng)激性嚴(yán)重程度：3例（10.0%）患者未受影響，8例（26.7%）患者應(yīng)激程度為微小，4例（13.3%）患者應(yīng)激程度為輕度，6例（20.0%）患者應(yīng)激程度為中度，9例（30.0%）患者應(yīng)激程度達(dá)重度。21例（70.0%）患者目前正在接受苯二氮卓艸類和/或抗抑郁藥類藥物治療。

GAD組HAMA、HAMD總分和最嚴(yán)重情況時BSICV總分及最嚴(yán)重情況時存在自殺意念者所占比例高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組認(rèn)知功能比較 兩組PVT1、PVT2，Go_No1、Go_No2、Go_No3比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；GAD組NBACK1a、NBACK2a低于健康對照組，NBACK1b長于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組NBACK2b比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組認(rèn)知功能比較〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of cognitive function between GAD group and control group

2.3 GAD與認(rèn)知功能關(guān)系的多因素Logistic回歸分析 模型1：以是否為GAD患者為因變量（賦值：GAD=1，健康對照=0），以兩組間認(rèn)知功能檢測數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)為自變量（賦值均為實(shí)測值），未校正任何混雜因素，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NBACK1a、NBACK1b是GAD的影響因素（P＜0.05）。

模型2：以是否為GAD患者為因變量，以兩組間認(rèn)知功能檢測數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，校正受教育程度，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NBACK1a、NBACK1b是GAD的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 GAD與認(rèn)知功能關(guān)系的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between GAD and cognitive function

3 討論

本研究結(jié)果顯示與健康對照者相比，GAD住院患者的認(rèn)知功能較差，主要表現(xiàn)為工作記憶，而注意和抑制功能間無統(tǒng)計學(xué)差異。此外，GAD住院患者存在較高的自殺風(fēng)險，這與既往研究結(jié)果一致[4]。

本研究發(fā)現(xiàn)GAD住院患者的工作記憶較差，這與既往研究結(jié)果[3，8]一致。本研究結(jié)果同時驗證了EYSENCK等[17]的注意控制理論，焦慮會占用自身一部分認(rèn)知資源，當(dāng)工作記憶有限的注意資源被過度的擔(dān)憂消耗時，用于當(dāng)前任務(wù)的資源則被迫減少，進(jìn)而影響工作記憶、降低信息處理效率。若當(dāng)前任務(wù)對工作記憶注意資源的需求持續(xù)增加，那么焦慮癥狀對個體認(rèn)知功能的不利影響更大。國外一項探索工作記憶和焦慮癥狀關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，患者的初始焦慮癥狀與N-back的操作表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，且N-back的操作表現(xiàn)可預(yù)測隨訪期焦慮癥狀的變化[18]。換言之，工作記憶受損和焦慮癥狀存在雙向關(guān)系，當(dāng)個體持續(xù)陷入焦慮狀態(tài)時，由于焦慮占用了工作記憶資源，工作記憶出現(xiàn)受損；反之，工作記憶受損持續(xù)存在則容易誘發(fā)焦慮。更多的證據(jù)表明無論是自我報告還是試驗誘發(fā)的焦慮，受試者在各種任務(wù)中均表現(xiàn)更差，且工作記憶受損可以解釋焦慮與現(xiàn)實(shí)世界中某些事件的聯(lián)系，比如學(xué)業(yè)成績及治療反應(yīng)[19]。本研究校正受教育程度混雜因素后，GAD住院患者仍表現(xiàn)出較差的工作記憶。研究顯示GAD的發(fā)病和受教育程度有關(guān)[20]，但是受教育程度與本研究關(guān)注的工作記憶類認(rèn)知功能并無明確相關(guān)[21]。此外，雖然受教育程度可反映大腦應(yīng)對疾病或年齡相關(guān)認(rèn)知缺陷的能力，但是研究表明受教育程度的積極保護(hù)作用只出現(xiàn)在老年階段[21]，而本研究未納入老年受試者。因此，受教育程度差異對本研究的認(rèn)知功能檢測結(jié)果的影響不大，但是仍需要謹(jǐn)慎對待。

PVT和Go/No-go測試均未發(fā)現(xiàn)GAD住院患者存在注意能力及抑制能力的異常。既往研究中的不同試驗范式側(cè)重于測量注意偏向的某一種成分[22]，如FAN等[23]基于注意被細(xì)分為警覺、定向和執(zhí)行控制3個網(wǎng)絡(luò)，設(shè)計了注意網(wǎng)絡(luò)測試試驗范式。此外，LEONARD等[7]采用中性或非情緒性刺激的認(rèn)知任務(wù)，發(fā)現(xiàn)GAD患者和健康對照者的認(rèn)知功能表現(xiàn)并沒有明顯差異，表示注意控制理論強(qiáng)調(diào)焦慮個體更容易受威脅性刺激的影響。本研究的檢測任務(wù)采用的是中性刺激，得到了與LEONARD等[7]研究類似的結(jié)果。由此可見，不同試驗范式的側(cè)重點(diǎn)不一致，研究結(jié)果難以進(jìn)行直接比較，而相近的試驗范式可以得到類似的研究結(jié)果。另外，注意控制理論更適用于非臨床高特質(zhì)焦慮個體，高焦慮個體比低焦慮個體更容易分心。YIEND等[24]的研究發(fā)現(xiàn)高特質(zhì)焦慮個體和疾病期GAD患者均存在注意控制缺陷，但兩者的注意和信息加工特點(diǎn)不一樣，不能簡單地將從亞臨床樣本中得到的結(jié)論延伸到相應(yīng)的臨床障礙中。

GAD患者常會表現(xiàn)出過度警覺、自主神經(jīng)過度活躍和肌肉緊張相關(guān)的其他癥狀，和非焦慮個體相比，GAD患者對健康、家庭關(guān)系、人際關(guān)系、工作和財務(wù)狀況等事情的擔(dān)憂程度更嚴(yán)重[1]。因此在日常醫(yī)療工作中，向患者和家屬詳細(xì)地講解焦慮的表現(xiàn)與意義、目前的治療方案等健康教育，及時為患者及家屬提供足夠的支持；加強(qiáng)與患者和家屬的溝通，對存在自殺風(fēng)險的患者及時進(jìn)行心理干預(yù)，根據(jù)實(shí)際情況做好患者的心理疏導(dǎo)工作；矯正患者災(zāi)難化及預(yù)期擔(dān)憂等不良認(rèn)知，幫助患者增進(jìn)對焦慮發(fā)作特點(diǎn)的了解和軀體焦慮癥狀的識別；對患者進(jìn)行放松訓(xùn)練，如呼吸訓(xùn)練、漸進(jìn)式放松、音樂療法等放松技術(shù)，以此改善患者的焦慮感[25]。此外，GAD住院患者的工作記憶較差，臨床醫(yī)療中需要注意因此導(dǎo)致的問題，如忘記服藥、因患者記憶問題導(dǎo)致與醫(yī)護(hù)人員的矛盾。在住院期間及時對患者進(jìn)行評估篩查，并提供相應(yīng)的認(rèn)知功能訓(xùn)練如益智類游戲，可改善其認(rèn)知功能，加速痊愈的進(jìn)程以及提高生活質(zhì)量[26]。

綜上所述，本研究通過客觀的計算機(jī)化認(rèn)知功能檢測任務(wù)，發(fā)現(xiàn)GAD住院患者的工作記憶相較于健康對照者表現(xiàn)較差。目前已知GAD伴隨的認(rèn)知功能受損與功能性殘疾密切相關(guān)，影響生活質(zhì)量和社會功能[8]，因此GAD治療應(yīng)該綜合評估和分析焦慮、抑郁等臨床癥狀以及認(rèn)知功能。當(dāng)然，本研究存在一些不足之處，需要謹(jǐn)慎地對待研究結(jié)果。第一，本研究并非典型的病例對照研究，研究質(zhì)量等級有所欠缺，未來需要通過更嚴(yán)格的設(shè)計進(jìn)一步驗證；第二，本研究的對象以青中年為主，不能推廣到其他年齡段，未來需要在更大年齡范圍患者中驗證。

作者貢獻(xiàn)：唐翀進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，結(jié)果的分析與解釋，統(tǒng)計學(xué)處理及論文撰寫；曾淑妃、張斌進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂；梁瀚文、王佳佳、鄒暉、蔡麗丹進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；張斌負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。