趙偉 ，楊珊珊 ，唐榮杰 ，楊芳 ，孫鋒 ，廉秋芳 *

尿酸（uric acid，UA）是嘌呤化合物的最終分解產(chǎn)物，由肝臟產(chǎn)生，并由腎臟（65%～75%）和胃腸道（25%～35%）排出[1-2]。當(dāng)UA生成增多和/或排泄減少時(shí)，血尿酸（serum uric acid，SUA）水平升高，導(dǎo)致高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）[3]。盡管HUA不屬于致命性疾病，但其作為常見的代謝性疾病，與心血管疾病、慢性腎衰竭發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)我國原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）患者中HUA患病率較高[6]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，近90%的青少年高血壓患者中SUA水平升高，并且SUA水平與收縮壓（SBP）之間呈正相關(guān)[7]。因此，及早識(shí)別EH患者發(fā)生HUA的危險(xiǎn)因素并對(duì)其進(jìn)行相關(guān)干預(yù)治療至關(guān)重要。一直以來，甲狀腺功能障礙被認(rèn)為與HUA密切相關(guān)[8]。甲狀腺功能亢進(jìn)與減退的患者中均發(fā)現(xiàn)SUA水平升高[9-10]。并且有研究表明外源性補(bǔ)充甲狀腺素能夠降低亞臨床甲狀腺功能減退患者SUA水平[11]，提示機(jī)體甲狀腺激素水平與SUA水平相關(guān)。近年來，有學(xué)者研究無明顯甲狀腺功能障礙的受試者中甲狀腺激素水平與HUA的相關(guān)性[12]。但目前在甲狀腺功能正常的EH患者中，甲狀腺激素水平與HUA患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究鮮有報(bào)道。因此，本研究選取甲狀腺功能正常的EH患者，通過比較非HUA與合并HUA患者血清甲狀腺激素水平的差異，分析甲狀腺激素水平與HUA患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2019年1月至2020年12月延安大學(xué)咸陽醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的267例甲狀腺功能正常的EH患者為研究對(duì)象，根據(jù)是否合并HUA分為非HUA組（166例）與合并HUA組（101例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合EH診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；（2）甲狀腺功能正常；（3）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓患者；（2）患有嚴(yán)重的心腦血管疾病，如冠心病、心力衰竭、心律失常、先天性心臟病、腦卒中等患者；（3）合并糖尿病患者；（4）患有嚴(yán)重感染、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病等患者；（5）近期服用過含噻嗪類利尿劑、激素類藥物、降UA藥物等影響UA水平的患者；（6）既往有甲狀腺功能異常病史者；（7）近半年內(nèi)服用過影響甲狀腺功能的藥物（如胺碘酮、碘劑、苯妥英鈉等）者；（8）妊娠期婦女。本研究已通過延安大學(xué)咸陽醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（YDXYKY-2021-011），研究對(duì)象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血壓（用臺(tái)式血壓計(jì)連續(xù)測(cè)量兩次的右上肢血壓平均值）、吸煙史（香煙＞25支/d）、飲酒史（酒精量：男性＞140 g/周、女性＞70 g/周）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀（日本Hitachi，型號(hào)：7080）檢測(cè)患者入院次日清晨空腹血總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（Scr）、SUA等水平；采用e601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國羅氏公司）測(cè)定甲狀腺激素水平，包括促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）EH診斷標(biāo)準(zhǔn)以《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[13]為依據(jù)，即血壓測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)為非同日3次血壓測(cè)量SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg；動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)為24 h平均血壓≥130/80 mm Hg，日間≥135/85 mm Hg，夜間≥120/70 mm Hg；或既往明確診斷EH規(guī)律使用降壓藥的患者。（2）HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]：男性 SUA＞420 μmol/L，女性 SUA＞360 μmol/L。（3）甲狀腺功能正常標(biāo)準(zhǔn)[15]：TSH 為 0.27～4.20 μU/ml，F(xiàn)T3為 3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4為 12.0～22.0 pmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析探討EH患者發(fā)生HUA的影響因素；采用Pearson相關(guān)分析探討甲狀腺激素水平與SUA水平的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究共納入267例甲狀腺功能正常的EH患者，其中男135例、女132例，平均年齡（54.6±10.8）歲。兩組患者性別、年齡、BMI、DBP、吸煙史、飲酒史比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者SBP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 非HUA組與合并HUA組EH患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between non-HUA and HUA euthyroid patients with essential hypertension

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 兩組患者TC、TG、LDL-C、Scr、SUA水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；合并HUA組EH患者FT3水平高于非HUA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者HDL-C、TSH、FT4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 非HUA組與合并HUA組EH患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 2 Comparison of biochemical indices between non-HUA and HUA euthyroid patients with essential hypertension

2.3 EH患者發(fā)生HUA影響因素的多因素Logistic回歸分析 以EH患者是否發(fā)生HUA為因變量，以表1與表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)性別、年齡、BMI、DBP、吸煙史、飲酒史、TC、TG、LDL-C、Scr、FT3為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，各變量賦值情況見表3。結(jié)果顯示，男性，BMI值高，TG、LDL-C、Scr、FT3水平升高為EH患者發(fā)生HUA的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；高齡為EH患者發(fā)生HUA的保護(hù)因素（P＜0.05），見表4。

表3 多因素Logistic回歸分析變量賦值表Table 3 Variable assignment table for multivariate Logistic regression analysis

表4 EH患者發(fā)生HUA影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of HUA in euthyroid patients with essential hypertension

2.4 EH患者FT3水平與SUA水平的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，EH患者參考范圍內(nèi)FT3水平與SUA水平呈正相關(guān)（r=0.327，P＜0.001），見圖1。

圖1 EH患者FT3水平與SUA水平相關(guān)性分析Figure 1 Scatter plot analysis of correlation between FT3 and SUA levels in euthyroid patients with essential hypertension

3 討論

近年來，關(guān)于HUA與EH等不良心血管事件密切相關(guān)的報(bào)道明顯增多，研究證實(shí)SUA水平升高是EH的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。有文獻(xiàn)報(bào)道在校正混雜因素后，HUA對(duì)EH患病風(fēng)險(xiǎn)影響最大，而未發(fā)現(xiàn)HUA對(duì)糖尿病、心臟病和腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有影響[17]，提示SUA水平與EH之間存在緊密聯(lián)系。但目前導(dǎo)致EH患者HUA發(fā)病的影響因素尚存爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，HUA和痛風(fēng)會(huì)增加甲狀腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)病率，而甲狀腺功能亢進(jìn)癥也會(huì)導(dǎo)致SUA水平明顯升高，但低于甲狀腺功能減退癥患者[18]，隨后有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退也與HUA有關(guān)[19-20]。然而，甲狀腺功能正常的EH患者血清甲狀腺激素水平是否與HUA相關(guān)，目前尚無一致結(jié)論。因此，本次研究排除甲狀腺疾病患者和服用影響甲狀腺激素和UA水平藥物的患者，并選擇EH患者作為研究對(duì)象探討血清甲狀腺激素水平與HUA患病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。

關(guān)于性別、年齡與HUA的關(guān)系，既往文獻(xiàn)報(bào)道，男性HUA的發(fā)病率較女性高，且男性高發(fā)年齡多在40～49歲，女性多在絕經(jīng)期（48～55歲）之后[21]。本研究結(jié)果顯示，男性較女性更易發(fā)生HUA，這與既往結(jié)果一致。同時(shí)發(fā)現(xiàn)高齡是HUA的保護(hù)因素，分析造成上述結(jié)果的原因可能在于本次研究中男性HUA患者占比較高并且男性患HUA年齡較女性而言相對(duì)較早。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，BMI、TG、LDL-C水平升高是HUA的危險(xiǎn)因素。盧雪婷等[22]指出BMI超標(biāo)、高TG、高LDL-C是HUA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而高HDL-C是HUA的保護(hù)因素，本研究結(jié)果與之一致。BMI、TG、LDL-C作為代謝相關(guān)的指標(biāo)，上述指標(biāo)升高會(huì)導(dǎo)致能量代謝障礙，SUA在體內(nèi)蓄積，因此對(duì)于HUA高危人群應(yīng)同時(shí)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)BMI、TG、LDL-C水平。最后，Scr作為衡量腎臟功能的重要指標(biāo)，Scr水平升高與HUA密切相關(guān)[23]。因?yàn)槟I臟作為UA排泄的主要器官，腎功能的損害會(huì)導(dǎo)致UA排泄減少，SUA水平升高。

本次回顧性分析組間比較結(jié)果顯示，非HUA組血清FT3水平低于合并HUA組；Logistic回歸模型提示血清FT3水平升高為EH患者發(fā)生HUA的危險(xiǎn)因素，而不包括TSH、FT4；Pearson相關(guān)分析證實(shí)FT3與SUA水平呈正相關(guān)。2019年一項(xiàng)納入48 526例健康體檢者的研究發(fā)現(xiàn)，不同SUA水平組TSH、FT3、FT4存在顯著差異，SUA水平與FT3、FT4呈線性相關(guān)，但與TSH無關(guān)[24]。同樣，WANG等[25]收集1 186例甲狀腺功能正常的體檢者進(jìn)行研究，結(jié)果提示血清FT3水平與SUA水平呈獨(dú)立正相關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究相似。對(duì)于FT3如何影響HUA的發(fā)生，推測(cè)可能與估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降有關(guān)，然而事實(shí)卻并非如此。國外研究者收集2 180例甲狀腺功能正常受試者的臨床信息及血清標(biāo)本，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示FT3水平與eGFR獨(dú)立正相關(guān)[26]。此外，一項(xiàng)納入10 589例甲狀腺功能正常受試者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)FT3與eGFR并無顯著關(guān)聯(lián)[27]。盡管所得結(jié)論不一致，但上述研究至少說明FT3水平的升高并不會(huì)導(dǎo)致eGFR下降，從而影響UA排泄，導(dǎo)致HUA發(fā)生。相反，UA作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，F(xiàn)T3能夠加速體內(nèi)嘌呤分解代謝，導(dǎo)致內(nèi)源性UA生成增多[28]。近期文獻(xiàn)報(bào)道稱，F(xiàn)T3可影響肝臟內(nèi)尿酸鹽的生成，具體機(jī)制為FT3與甲狀腺激素受體結(jié)合，促進(jìn)Period-2轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到影響肝臟內(nèi)核苷酸代謝酶活性與增加尿酸鹽生成的目的[29]。因此，F(xiàn)T3導(dǎo)致HUA發(fā)生的相關(guān)機(jī)制可能與FT3促進(jìn)UA生成增多相關(guān)。

綜上所述，在甲狀腺功能正常的EH患者中，F(xiàn)T3水平升高可能是導(dǎo)致HUA發(fā)病的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)T4和TSH與HUA的發(fā)生無明顯相關(guān)性。本研究探討甲狀腺功能正常的EH患者血清甲狀腺激素水平與HUA的相關(guān)性，為EH合并HUA患者的防治提供依據(jù)，對(duì)于HUA的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)具有一定價(jià)值。本研究是基于小樣本量的橫斷面設(shè)計(jì)，無法解釋FT3與HUA之間的因果關(guān)系。此外，研究對(duì)象均為住院患者，平均年齡較大，無法代表所有EH患者，尤其不能代表新診斷的EH患者。因此，未來還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性研究來明確甲狀腺激素水平在EH合并HUA患者中的臨床意義。

作者貢獻(xiàn)：趙偉進(jìn)行文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、結(jié)果分析與解釋并撰寫論文；楊珊珊、唐榮杰進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；楊芳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；孫鋒進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；廉秋芳進(jìn)行論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。