張慧婷 劉 楓 王一鳴 劉 偉，2△

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

哮喘由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子共同參與其發(fā)病過程［1-3］。其核心病機(jī)是氣道炎癥性疾病，多由致敏原侵入氣道，觸發(fā)由炎性細(xì)胞介導(dǎo)的一系列連鎖生物學(xué)效應(yīng)，破壞原有的氣道及上皮，使得黏膜水腫、黏膜下炎癥細(xì)胞浸潤、氣道重構(gòu)［4］。而反復(fù)的炎癥刺激導(dǎo)致了氣道高反應(yīng)性，當(dāng)接觸致敏原時(shí)出現(xiàn)氣道狹窄，從而引發(fā)哮喘、氣急、胸悶等哮喘發(fā)作癥狀。中醫(yī)學(xué)稱哮喘為哮病，《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治》提到的“咳而上氣，喉中如水雞聲”則記述了哮喘患者發(fā)作時(shí)的癥狀，與上述西醫(yī)定義相符。病機(jī)上則認(rèn)為哮病多有“夙根”，即痰飲伏肺為病理基礎(chǔ)，在各種誘因與外邪侵襲、飲食不當(dāng)、情志刺激等作用下，引動(dòng)伏邪，以致痰阻氣道，肺氣升降失常［5］。與西醫(yī)定義的哮喘的致病因素與發(fā)病機(jī)制相符合，同時(shí)也表現(xiàn)了哮喘反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。臨床研究表明，呼出氣一氧化氮（FeNO）值與哮喘患者氣道炎癥［6］、氣道高反應(yīng)性［7］之間呈現(xiàn)相關(guān)性，而研究中醫(yī)證型與FeNO值及相關(guān)因素間關(guān)聯(lián)性較少。故本研究納入急性發(fā)作期的住院哮喘患者，以問卷調(diào)查的形式，觀察中醫(yī)證型與Fe-NO值及各變量之間的相關(guān)性，從而為中西醫(yī)結(jié)合防治哮喘提供臨床數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合《支氣管哮喘防治指南》［1］定義的支氣管哮喘急性發(fā)作期患者；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］定義的中醫(yī)哮病急性期診斷的患者；能耐受肺功能檢查及呼出氣一氧化氮檢查；神志清楚，能與醫(yī)師交流，回答醫(yī)師問題。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲；無法提供完整研究資料的病例；處于哮喘重度急性發(fā)作期，入住ICU和/或進(jìn)行呼吸機(jī)治療的患者；患有惡性腫瘤患者；伴有重大慢性全身性疾病的患者。

1.2 臨床資料 選取2018年7月至2021年1月期間于天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科住院的支氣管哮喘急性發(fā)作期患者101例，其中男性55例，平均年齡（64.60±11.10）歲；女性46例，平均年齡（66.20±11.60）歲?？傮w年齡（65.30±11.30）歲。經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)可得（P＞0.05），認(rèn)為患者入院年齡符合正態(tài)分布。

1.3 觀察方法 1）中醫(yī)證型的診斷。按照研究內(nèi)容制定臨床資料調(diào)查表并在患者入院時(shí)及時(shí)讓患者填寫，若患者填寫困難，則由醫(yī)師問、患者答的形式完成調(diào)查表，同時(shí)醫(yī)師根據(jù)患者入院時(shí)證候，診斷其中醫(yī)證型為冷哮、熱哮、風(fēng)哮、虛哮之一。2）FENO及肺功能檢測。患者入院時(shí)即進(jìn)行FeNO及肺功能檢測，由專業(yè)醫(yī)師嚴(yán)格按照操作標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)患者完成FeNO及肺功能檢測并出具報(bào)告。肺功能檢測所使用機(jī)器為德國耶格肺功能儀（型號(hào)：Master Screen IOS+PFT+DIF），采用瑞典Aerocrine AB公司生產(chǎn)的NIOX尼爾斯呼出一氧化氮測定系統(tǒng)檢測：（1）囑受試者平靜呼吸3～5個(gè)周期，之后盡量呼氣，達(dá)到殘氣位；（2）用嘴含緊專用濾器，深吸氣至肺總量位；（3）勻速呼氣10 s，保持速度50 mL/s。若測試不成功，則重復(fù)上述步驟。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄患者性別、入院年齡、體質(zhì)指數(shù)BMI（BMI）、吸煙史、過敏史、既往激素治療史、FeNO值、FEV1/Pred%、FEV1/FVC%，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，觀察中醫(yī)證型與FeNO值及各變量之間的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 21.0軟件建立數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)入院年齡、性別、病程、中醫(yī)證候、相關(guān)危險(xiǎn)因素、肺功能指標(biāo)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以（）表示。若計(jì)量資料符合正態(tài)分布，多組間差異采用單因素方差分析；若計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，多組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用計(jì)數(shù)資料的χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用多元線性回歸以研究中醫(yī)證型與FeNO值及各變量之間的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 哮喘患者基本病歷資料比較 本研究101例納入患者中，男性哮喘患者多于女性，56～65歲、66～75歲年齡組患者人數(shù)相等且所占比例最高；病程≤10年者占總例數(shù)比例最高；BMI均值為（24.90±5.00）kg/m2，其中BMI正常的患者所占比例最高為36.63%，其次為超重患者占比35.64%；FeNO均值為（48.86±35.30）ppb；FEV1/Pred%分級(jí)重度患者所占比例最高（22.77%）；FEV1/FVC%均值為（63.52±12.97）；外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)為0.09×109/L。熱哮證型58例，占比最大（57.43%），見表1。

表1 哮喘患者基本病歷資料比較

2.2 哮喘患者中醫(yī)證候與各變量間相關(guān)性研究 見表2～表4。以Log（中醫(yī)證型）為因變量，性別、入院年齡、BMI、吸煙史、過敏史、既往激素治療史、FeNO、FEV1/Pred%、FEV1/FVC%，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，將兩兩證型組間與各變量間進(jìn)行相關(guān)性回歸分析，結(jié)果顯示以熱哮證為參考時(shí)，分別與冷哮證、風(fēng)哮證、虛哮證組間與各變量間具有相關(guān)性，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余兩兩證型組間與各變量間無相關(guān)性，具體結(jié)果如下：1）既往過敏史對(duì)引起冷哮或熱哮具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018＜0.05），冷哮的患者存在既往過敏史的可能性是熱哮患者的8.634倍（B=2.156，OR=8.634）。2）既往激素治療史對(duì)引起風(fēng)哮或熱哮具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043＜0.05），風(fēng)哮的患者存在既往激素治療史的可能性是熱哮患者的4.190倍（B=1.433，OR=4.190）。3）入院年齡對(duì)引起虛哮或熱哮具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016＜0.05），虛哮的患者入院年齡是熱哮患者的1.077倍（B=0.074，OR=1.077）。

表2 熱哮證、冷哮證間與各變量相關(guān)性回歸分析結(jié)果

表3 熱哮證、風(fēng)哮證間與各變量相關(guān)性回歸分析結(jié)果

表4 熱哮證、虛哮證間與各變量相關(guān)性回歸分析結(jié)果

3 討論

中醫(yī)學(xué)將哮喘稱為“哮病”，其特點(diǎn)是患者發(fā)作時(shí)喉中可聞及“水雞聲”。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究，此現(xiàn)象為哮喘發(fā)作時(shí)有明顯的氣道痙攣，氣流經(jīng)過狹窄氣道產(chǎn)生的聲音，同時(shí)患者出現(xiàn)明顯的呼氣相困難及窒息感。古人對(duì)哮喘治療從痰論治，外因邪氣引發(fā)宿痰，而宿痰是由于肺脾功能失調(diào)，津液輸布障礙，水濕內(nèi)生而成，盤踞于肺，待外邪引動(dòng)于內(nèi)，則宿痰上涌，阻塞氣機(jī)，使肺氣升降失常［9］，即所謂“脾為生痰之原，肺為貯痰之器”。而不同的邪實(shí)性質(zhì)、人體正氣充足與否，導(dǎo)致了哮病存在不同的演變趨勢，也就形成了哮病的幾大證型。本研究以中醫(yī)證型入手，觀察各中醫(yī)證型與各臨床變量間是否存在相關(guān)性，結(jié)合中醫(yī)理論與西醫(yī)對(duì)哮喘的認(rèn)識(shí)，從而更好地認(rèn)識(shí)不同證型間存在的臨床差異。

2020年一項(xiàng)Meta分析［10］納入了67個(gè)橫斷面研究，共計(jì)1 381 673例研究對(duì)象，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了中國大陸成人哮喘患病率。結(jié)果顯示中國男性哮喘患病率大于女性（1.87%/1.76%）。分析原因可能為男性相較于女性吸煙率更高，由于工作應(yīng)酬、社會(huì)壓力大等原因，男性BMI指數(shù)也相對(duì)高。吸煙是哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一［11］，吸煙會(huì)對(duì)氣道壁形成刺激，形成氣道高反應(yīng)性，同時(shí)吸煙患者導(dǎo)致的氣道炎癥通常對(duì)類固醇不敏感，吸煙患者的哮喘表型常屬非嗜酸性粒細(xì)胞浸潤型哮喘，其FeNO值通常不高。肥胖也是哮喘的主要危險(xiǎn)因素之一［12］，GINA指南［13］中還特別指出肥胖型哮喘這一概念，肥胖對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響主要是結(jié)構(gòu)壓迫和內(nèi)分泌影響兩方面，過多的脂肪會(huì)壓迫肺組織，導(dǎo)致患者功能殘氣量和潮氣量減少，明顯減少患者肺功能儲(chǔ)備。另外肥胖導(dǎo)致機(jī)體處于一種促炎狀態(tài)，這種內(nèi)環(huán)境增加了哮喘氣道慢性炎癥反復(fù)發(fā)生的可能性。另一項(xiàng)江蘇地區(qū)納入2 237人的調(diào)查顯示［14］，年齡與哮喘患病率呈正相關(guān)，男性患病率略高于女性，存在家族遺傳史、職業(yè)暴露史、呼吸道過敏史、吸煙史（包括主動(dòng)和被動(dòng)）的人群哮喘患病率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合以上兩個(gè)研究及本研究結(jié)果來看，男性患者哮喘患病率高于女性，年齡越大，哮喘患病率越大，而吸煙、肥胖、過敏史、家族史、職業(yè)暴露史等是哮喘的相關(guān)危險(xiǎn)因素。哮病作為一種慢性疾病，患者病久體虛，正氣不足，抵邪無力，肺氣虛則無力宣發(fā)肅降，脾氣虛則運(yùn)化無能，水濕積聚，腎氣虛則攝納失常，無以平喘降氣。而老年人由于患病日久，邪正斗爭日久，疾病發(fā)展到后期，多屬于陰陽俱損的虛哮，故虛哮患者年齡普遍高于其他證型。

江蘇省一項(xiàng)納入109例哮喘急性期患者的臨床研究顯示［15］，中醫(yī)證型以熱哮41例占比最高，約37%。王強(qiáng)等［16］研究發(fā)現(xiàn)天津市哮喘發(fā)作期患者中醫(yī)證型以熱哮證為多見。以上兩個(gè)研究結(jié)論均與本研究熱哮占比最高的結(jié)論相同，一定程度上可以說明熱哮是一種較為常見的中醫(yī)證型?？赡苡捎谌藗兌嗍撤矢屎裎叮鼰燂嬀?，勞倦過度，從而導(dǎo)致濕熱之邪內(nèi)生為宿痰。當(dāng)外邪侵襲人體，素體陽盛，痰從熱發(fā)，痰熱為患，則發(fā)為熱哮。證候以喉中痰鳴如吼，氣粗息涌，痰色黃，質(zhì)黏濁稠厚，咯吐不利，面赤身熱，口渴喜飲，舌質(zhì)紅，苔黃膩等為特點(diǎn)。本研究納入患者熱哮患者占比最多，原因可能是入院患者常合并有呼吸道感染，導(dǎo)致原有哮喘病情加重，同時(shí)伴有發(fā)熱、黃痰等熱象。

早期研究哮喘只籠統(tǒng)分為冷哮證和熱哮證，冷哮者通常感寒而發(fā)，證見頭痛身熱，惡寒無汗，喘咳稀痰，喉中作水雞聲，胸膈痞滿，外感寒邪包裹宿痰，引動(dòng)氣機(jī)逆亂。而后期冷哮證又分為風(fēng)痰哮證和冷哮證［17］。風(fēng)邪善行數(shù)變，具有走竄、易襲陽位的特點(diǎn)。而風(fēng)邪引發(fā)的哮病發(fā)作，患者常有咽癢、鼻癢、流涕等與過敏反應(yīng)類似的癥狀，而現(xiàn)代研究也表明過敏性哮喘是最常見的哮喘表型，通常對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感［18］。一項(xiàng)臨床研究顯示［19］，風(fēng)痰哮證，亦稱風(fēng)哮證，其FeNO水平高于該研究中其他中醫(yī)分型，發(fā)作前常作鼻塞、噴嚏、咳嗽等癥狀，符合風(fēng)邪致病的特點(diǎn)，且重度炎癥患者中風(fēng)哮證的分布水平高于其他證型患者。而冷哮證的Fe-NO水平僅次于風(fēng)哮證，且冷哮中嗜酸性粒細(xì)胞炎癥較重。這說明冷哮證與風(fēng)哮證均存在FeNO水平偏高，呈現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的特點(diǎn)。李小娟等［20］分析了天津地區(qū)334例支氣管哮喘急性發(fā)作期患者的FeNO水平及中醫(yī)證型之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘急性發(fā)作期以風(fēng)哮、熱哮為主，且風(fēng)哮證患者FeNO水平最高。這類哮喘患者往往存在過敏史，呈現(xiàn)氣道高反應(yīng)性，氣道炎癥呈現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，其FeNO值往往也高于非嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘如中性粒細(xì)胞哮喘。FeNO水平高說明患者的氣道炎癥程度高，同時(shí)也說明了哮喘表型應(yīng)當(dāng)屬嗜酸性粒細(xì)胞浸潤型哮喘，該表型哮喘對(duì)激素治療反應(yīng)好，與本研究中風(fēng)哮患者激素使用率高于熱哮患者和冷哮證患者有過敏史可能性高于熱哮證患者的結(jié)論相符。

4 小結(jié)

本研究旨在探究哮喘中醫(yī)證型與各變量之間的相關(guān)性及FeNO值與各變量之間的相關(guān)性，目的在于掌握各證型患者群的特點(diǎn)，為中醫(yī)藥防治不同證型的哮喘患者提供臨床數(shù)據(jù)，同時(shí)也為FeNO值的臨床應(yīng)用提供支持。但不足之處在于研究樣本量不足，充足的樣本量可以使研究結(jié)論更具有科學(xué)性。同時(shí)本研究缺少對(duì)支氣管哮喘入院患者的隨訪觀察，例如搜集患者出院后用藥情況及病情控制情況，復(fù)查肺功能及FeNO值指標(biāo)等，動(dòng)態(tài)觀察緩解期哮喘患者的一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，便于臨床更好地對(duì)哮喘患者進(jìn)行全病程管理，發(fā)作期與緩解期并重，做到預(yù)防與治療二者兼?zhèn)洹?/p>