禹 潔，段 蓉，吳佳瑤，仲威龍，李正翔#

(1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052；2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科，天津 300052)

藥品遴選是醫(yī)療機構(gòu)藥事管理工作的重要內(nèi)容。為實現(xiàn)藥品遴選工作標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院自2019年4月發(fā)起《醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選指南》(以下簡稱《指南》)的制定工作[1]。該《指南》從藥品臨床必需性、有效性和安全性等10個維度對藥品進行綜合評價[2]。臨床必需性是該《指南》的首個一級指標(biāo)，鑒于各醫(yī)療機構(gòu)診療病種及需求的差異，該指標(biāo)又分為4個二級指標(biāo)，主要包括“是否符合疾病的流行病學(xué)特點”“藥物臨床使用率及使用情況”“罕見病用藥”及“特殊人群用藥”。前兩個二級指標(biāo)可作為多數(shù)常見疾病用藥的“臨床必需性”的衡量標(biāo)準(zhǔn)。然而，罕見病是一類發(fā)病率低、患病人口少、誤診率高、可嚴(yán)重威脅生命健康的疾病的總稱[3-4]。罕見病用藥通常指用于治療、診斷、預(yù)防罕見疾病或罕見狀態(tài)的藥物、疫苗、診斷試劑等[5]。由于低發(fā)病率的特點，罕見病用藥并不適宜使用以上兩個指標(biāo)來評價其臨床必需性。因此，該《指南》將“罕見病用藥”單獨作為“臨床必需性”項下的二級指標(biāo)之一[6]。即只要是罕見病用藥，則臨床必需性考察項目為滿分，不再做藥物流行病學(xué)及使用率的考察。為罕見病用藥的臨床必需性考察單獨開辟了評價方法。由于臨床對罕見病的認(rèn)知度水平偏低[7]，且我國未開展罕見病用藥資格認(rèn)定相關(guān)工作，也并未建立專項的罕見病用藥目錄。因此，醫(yī)療機構(gòu)在藥品遴選中，無可直接對標(biāo)的文件來明確待遴選藥品是否屬于罕見病用藥。鑒于我國罕見病用藥判別研究的空白及醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選工作的實際需求，本文通過檢索相關(guān)法律法規(guī)、政策和文獻，開展了文獻分析研究，旨在為形成醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中罕見病用藥判別的方法，為《指南》中藥品臨床必需性的評價提供方法。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以“罕見病用藥”“罕見病”和“孤兒藥”為中文關(guān)鍵詞，“rare diseases”和“orphan drug”為英文關(guān)鍵詞，檢索發(fā)布在國家行政部門相關(guān)網(wǎng)站(見表1)中的政策法規(guī)及解讀文件，同時檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，并補充檢索百度和Google等網(wǎng)站中的相關(guān)信息，提取可用于罕見病用藥判別的資料，形成醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中評價藥品臨床必需性的罕見病用藥判別的方法。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫或網(wǎng)站自建立/建庫至2021年2月。

表1 檢索所涉及的國家行政部門Tab 1 National administrative departments involved in the search

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：能夠獲取全文并與本研究內(nèi)容相關(guān)的我國政策性文件和研究性文獻。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)與罕見病用藥判別主題無關(guān)的文獻以及重復(fù)發(fā)表的文獻；(2)會議論文；(3)罕見病單病種研究性文獻；(4)政府網(wǎng)站與研究主題相關(guān)的新聞、重復(fù)信息及廢止的文件；(5)不適用于我國現(xiàn)行政策的國外罕見病文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立篩選文獻；若遇分歧，通過相互討論或咨詢第三方達成一致。設(shè)計統(tǒng)一的資料提取表，資料提取表的內(nèi)容主要包括：政策性文件的文件名稱、發(fā)布機構(gòu)、發(fā)布時間、引用內(nèi)容等，研究性文獻的出處和內(nèi)容等。

1.4 統(tǒng)計方法與分析

采用EndNote X7軟件對文獻進行管理，采用Excel 2016軟件對納入文獻進行統(tǒng)計分析。采用描述性分析方法，分析用于形成“醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中罕見病用藥判別方法”的文獻資料。

2 結(jié)果

2.1 文獻/文件檢索與篩選結(jié)果

通過檢索5個國家行政部門網(wǎng)站和4個數(shù)據(jù)庫，共檢索到文獻/文件1 476篇，經(jīng)篩選最終納入文獻/文件7篇，包括政策文件6篇和研究性文獻1篇。文獻/文件篩選流程見圖1。形成醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中罕見病用藥判別方法納入的文獻/文件匯總見表2。

表2 形成醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中罕見病用藥判別方法納入的文獻/文件Tab 2 Documents/Literature related to constructing the method of recognizing rare diseases drugs in drug selection in medical institutions

圖1 文獻/文件篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature/document screening process and results

2.2 醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中罕見病用藥判別方法的形成

本研究在系統(tǒng)檢索獲得的我國國家政策文件及文獻的基礎(chǔ)上，經(jīng)過綜合匯總及分析，提取可用于罕見病用藥判別的資料，形成醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中罕見病用藥判別的方法，見表3。

表3 醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中罕見病用藥判別方法的主要內(nèi)容Tab 3 Main contents of the method to recognize rare diseases drugs in drug selection in medical institutions

醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中，待遴選藥品滿足上述判別方法中4個主要內(nèi)容的數(shù)量N≥1，則可判斷該藥品為罕見病用藥，其臨床必需性考察項下給予相應(yīng)滿分值，且無需進行“是否符合疾病流行病學(xué)特點”及“藥物臨床使用率”的藥品臨床必需性的評價。同時，結(jié)合該《指南》中藥品有效性、安全性和經(jīng)濟性等共10個維度的指標(biāo)評價結(jié)果，對待遴選藥品做出綜合評價。

3 討論

3.1 我國罕見病及罕見病用藥管理現(xiàn)狀

目前，世界各國對于罕見病的界定并不相同，不同國家通常根據(jù)本國國情，依據(jù)流行病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、疾病嚴(yán)重程度和罕用藥經(jīng)濟學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來界定罕見病[15]。世界衛(wèi)生組織將罕見病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝?.65‰～1‰的疾病[16]。2010年，中華醫(yī)學(xué)會從患病率方面給出了我國罕見病的定義，但由于其標(biāo)準(zhǔn)較高等原因，并未得到廣泛使用。2018年5月，由國家衛(wèi)生健康委員會聯(lián)合五部門公布的《第一批罕見病目錄》[8]，并未參照2010年的定義[17]。目前，我國無基于流行病學(xué)的罕見病的官方定義，而是通過發(fā)布罕見病目錄的形式來界定我國罕見病的管理范疇。為提高罕見病診療水平，維護罕見病患者健康權(quán)益，我國建立了全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，并指出協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院要及時將罕見病用藥納入醫(yī)院處方集和基本用藥供應(yīng)目錄。然而，鑒于我國罕見病用藥管理現(xiàn)狀，準(zhǔn)確辨別罕見病用藥是醫(yī)院藥學(xué)有挑戰(zhàn)性的工作。

3.2 基于藥品說明書的罕見病用藥的界定

藥品說明書是具有法律效力的文書。對于罕見病，因其發(fā)病率及知曉率低的特點，藥學(xué)人員可能并不能直接明確藥品說明書的適應(yīng)證疾病是否為罕見病。2018年，國家發(fā)布了《第一批罕見病目錄》[8]，包含121種罕見病，為目前我國認(rèn)定的罕見病病種；同年，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《罕見病目錄制訂工作程序》[9]，提出將分批遴選目錄覆蓋病種，對目錄進行動態(tài)更新?；谏鲜鑫募?，本研究在形成醫(yī)療機構(gòu)罕見病用藥判別方法時，以目前公布的《第一批罕見病目錄》為基礎(chǔ)，增加了“后續(xù)公布的目錄”作為補充，以彌補目錄公布時效性的不足，使基于藥品說明書的罕見病用藥的判別清晰化及具有可操作性。

3.3 基于有“罕見病”標(biāo)簽藥品的罕見病用藥的判別

為保證罕見病用藥的可及性，很多國家和地區(qū)制定了專門的法律法規(guī)，以促進罕見病用藥的開發(fā)。我國也為罕見病用藥的研發(fā)審批開辟了綠色通道[18-19]。基于政策利好，大量罕見病用藥上市，但國內(nèi)外上市銷售的罕見病用藥品種仍然存在巨大差異[20]。通過利用國際資源，可在盡量短的時間內(nèi)滿足我國罕見病患者的診療需求。2018年，我國發(fā)布了《關(guān)于臨床急需境外新藥審評審批相關(guān)事宜的公告》，對罕見病藥品等臨床急需境外新藥建立專門通道進行審評審批，并先后發(fā)布了三批《臨床急需境外新藥名單》[10-12]，其中“列為臨床急需原因”中用于治療罕見病的藥品有41個。將涉及罕見病用藥的上述3批名單也納入本研究，可為上述藥品陸續(xù)在我國上市后，醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中罕見病用藥必需性考察提供依據(jù)。

3.4 基于《罕見病診療指南(2019年版)》的罕見病用藥的判別

由于藥企發(fā)展規(guī)劃或罕見病用藥獨占期保護等因素，并非具有同類藥理作用的藥品都可獲批罕見病適應(yīng)證。mTOR抑制劑依維莫司是國內(nèi)唯一獲批治療TSC的靶向治療藥物。同為mTOR抑制劑的西羅莫司的藥品說明書中無TSC適應(yīng)證，但其對TSC的療效已被證實。在《罕見病診療指南(2019年版)》[13]中，西羅莫司與依維莫司一同被推薦用于TSC的治療。因此，“無罕見病適應(yīng)證，但在我國《罕見病診療指南(2019年版)》中推薦的罕見病治療藥品”也作為本研究罕見病用藥判別的方法之一，用來彌補藥品說明書界定范圍的不足。需要強調(diào)的是，本部分內(nèi)容主要針對與已有罕見病適應(yīng)證藥品作用機制相同，在本醫(yī)療機構(gòu)臨床使用率低，但確又為罕見病診療需要的，《罕見病診療指南(2019年版)》推薦的藥品。罕見病診療中的常規(guī)對癥治療藥物不在研究范圍。

3.5 基于用于治療新的國際罕見病的國內(nèi)具可及性的藥品的罕見病用藥的判別

隨著人類對疾病研究的深入和診療技術(shù)的發(fā)展，新的罕見病會被逐漸發(fā)現(xiàn)。我國以公布罕見病目錄界定罕見病的形式在時效性及對新罕見病種覆蓋性方面具有一定的局限性。Orphanet網(wǎng)站是專用于罕見病的國際數(shù)據(jù)資源，是目前有關(guān)罕見病的信息和數(shù)據(jù)最全面的庫[14]。對于國外新研發(fā)上市，而國內(nèi)未上市銷售的罕見病用藥，因國內(nèi)無法獲得，暫不在本研究考察范圍。鑒于“老藥新用”本就是新藥研發(fā)的重要方法的思路，本研究將治療我國罕見病目錄未納入但Orphanet網(wǎng)站已納入的罕見病的，且國內(nèi)可獲得的老藥，也納入本研究罕見病用藥判別方法之一。本部分內(nèi)容為前三個判別方法的探索性補充，主要立足點在盡可能滿足罕見病患者的診療需求。本部分所指的“老藥”，為各種原因?qū)е碌呐R床使用率低，但可用于治療相關(guān)新發(fā)現(xiàn)罕見病的藥品。本文參考文獻[14]已明確給出Orphanet網(wǎng)站鏈接及如何使用Orphanet數(shù)據(jù)庫的文獻，提供了具體操作方法。

綜上所述，本研究為《醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選指南》中的一部分。醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選過程中，需要嚴(yán)格執(zhí)行我國相關(guān)醫(yī)藥法規(guī)及政策。因此，本研究納入文獻時以我國政策文件為主，國外參考文獻雖然有開拓思路的作用，但因國情差異不適用于作為本研究罕見病用藥判別方法的形成。本研究為醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中罕見病用藥的臨床必需性評價開辟了新的思路，對罕見病用藥可被及時、規(guī)范地遴選入醫(yī)療機構(gòu)有重要意義。但也存在一定的局限性。隨著我國罕見病流行病學(xué)數(shù)據(jù)的完善及各項罕見病政策的推進，期待國家給出具體詳實的罕見病用藥界定標(biāo)準(zhǔn)或目錄，為醫(yī)療機構(gòu)保證罕見病用藥可及性的最后環(huán)節(jié)提供官方的參考。