儲 楊，王德琴，呂忠美

(南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院腎臟內(nèi)分泌科，江蘇 海安 226600)

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)病機(jī)制與肥胖、胰島素抵抗(IR)和脂質(zhì)過氧化應(yīng)激反應(yīng)等密切相關(guān)，“多重打擊”學(xué)說提示，脂肪因子參與的糖脂代謝紊亂是患者發(fā)生NAFLD的最主要原因[1]。糖脂代謝紊亂造成脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)過度沉積，導(dǎo)致線粒體功能障礙，并在炎癥因子介導(dǎo)下激活肝星狀細(xì)胞功能，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥性壞死和纖維化進(jìn)展，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭和原發(fā)性肝癌，減輕IR和調(diào)控糖脂代謝水平是治療NAFLD的關(guān)鍵[2]。達(dá)格列凈能保護(hù)胰島β細(xì)胞，抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿中排泄，減輕IR[3]。利拉魯肽為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，能提高胰島素敏感性，促進(jìn)外周組織利用葡萄糖，降低血糖和游離脂肪酸水平，改善肝功能和延緩肝纖維化進(jìn)展[4]。目前，臨床鮮有采用達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD 的報道。本研究對T2DM合并NAFLD患者采用達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療，觀察聯(lián)合用藥對糖脂代謝和肝功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2020年3月至2021年5月我院內(nèi)分泌科收治的T2DM合并NAFLD患者135例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM和NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]；年齡18～70歲，體重指數(shù)(BMI)25～35 kg/m2；患者知情同意，通過醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審批(海人醫(yī)學(xué)倫理號20200085)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型糖尿病者；T2DM急性并發(fā)癥者；病毒性、藥物性和自身免疫性等其他急慢性肝病，嚴(yán)重肝腎功能損害者；1個月內(nèi)接受調(diào)血脂、降血糖等治療者；有藥物應(yīng)用禁忌證者；惡性腫瘤者；嚴(yán)重心腦血管疾病者；精神或智力障礙不能配合研究者等。

使用計算機(jī)的SAS統(tǒng)計軟件隨機(jī)將患者分為三組，各45例。達(dá)格列凈組患者中，男性19例，女性26例；年齡為36～69(46.73±5.48)歲；BMI為25.36～34.81(28.49±2.07)kg/m2；T2DM病程為0.8～6(3.46±0.87)年，NAFLD病程為0.5～4(2.28±0.65)年。利拉魯肽組患者中，男性18例，女性27例；年齡為35～68(46.29±5.42)歲；BMI為25.28～34.76(28.43±2.13)kg/m2；T2DM病程為0.9～6(3.42±0.89)年，NAFLD病程為0.5～4(2.23±0.68)年。聯(lián)合組患者中，男性20例，女性25例；年齡為37～70(46.79±5.45)歲；BMI為25.42～34.86(28.54±2.09)kg/m2；T2DM病程為0.8～7(3.49±0.85)年，NAFLD病程為0.6～4(2.34±0.68)年。三組患者的一般資料具有可比性。

1.2 方法

按照T2DM和NAFLD的要求給予患者生活指導(dǎo)和健康干預(yù)，包括合理膳食和科學(xué)運(yùn)動。(1)達(dá)格列凈組：給予達(dá)格列凈片(規(guī)格：10 mg)，早餐前口服10 mg，1日1次。(2)利拉魯肽組：給予利拉魯肽注射液(規(guī)格：18 mg ∶ 3 mL)，第1周，1次0.6 mg，皮下注射，1日1次；第2周增加至1次1.2 mg，最高日劑量≤1.8 mg。(3)聯(lián)合組：給予達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療，用法用量參照達(dá)格列凈組、利拉魯肽組。三組患者的療程均為20周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前和治療20周后，檢測以下指標(biāo)水平。(1)炎癥指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、可溶性白細(xì)胞介素-2受體(SIL-2R)水平。(2)糖脂代謝指標(biāo)：空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和三酰甘油(TG)水平；三酰甘油葡萄糖指數(shù)(TyG)，TyG=[TG(mg/dL)×FBG(mg/dL)]/2。(3)肝功能指標(biāo)：測定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和總膽汁酸(TBA)水平。(4)肝臟物理指標(biāo)：根據(jù)TG、BMI、GGT和腰圍4個指標(biāo)建立脂肪肝評估模型，計算脂肪肝指數(shù)(FLI)；采用彩超的瞬時彈性成像技術(shù)，檢測肝臟硬度(LSM)。(5)觀察和處理藥物治療期間的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 炎癥指標(biāo)水平比較

治療前，三組患者的hs-CRP、SIL-2R水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療20周后，三組患者的hs-CRP、SIL-2R水平較治療前顯著降低，聯(lián)合組患者的hs-CRP和SIL-2R水平顯著低于達(dá)格列凈組和利拉魯肽組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者治療前后炎癥指標(biāo)水平比較Tab 1 Comparison of inflammatory indicators among three groups

2.2 糖脂代謝指標(biāo)水平比較

治療前，三組患者HbA1c、TyG水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療20周后，三組患者的HbA1c、TyG水平較治療前顯著降低，聯(lián)合組患者的HbA1c、TyG水平顯著低于達(dá)格列凈組和利拉魯肽組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of glucolipid metabolism indicators among three groups

2.3 肝功能指標(biāo)水平比較

治療前，三組患者ALT、TBA水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療20周后，三組患者的ALT、TBA水平較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但組間ALT、TBA水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 三組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of liver function indicators among three

2.4 肝臟物理指標(biāo)水平比較

治療前，三組患者FLI、LSM水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療20周后，三組患者的FLI、LSM水平均較治療前顯著降低，聯(lián)合組患者的FLI和LSM水平顯著低于達(dá)格列凈組和利拉魯肽組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 三組患者治療前后肝臟物理指標(biāo)水平比較Tab 4 Comparison of liver physical indicators among three groups

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

三組均有數(shù)例患者發(fā)生短暫性泌尿系感染、低血糖、胃腸道不適和一過性皮疹等輕微不良反應(yīng)，未出現(xiàn)嚴(yán)重腎盂腎炎、低血糖休克、低血壓和酮癥酸中毒等反應(yīng)。達(dá)格列凈組、利拉魯肽組和聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.67%(3例)、8.89%(4例)和11.11%(5例)，三組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.546，P=0.438)，見表5。

表5 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 5 Comparison of adverse drug reactions among three groups

3 討論

相關(guān)報道顯示，T2DM和NAFLD的疾病發(fā)生和發(fā)展過程與機(jī)體過氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相關(guān)，伴隨著多種炎癥細(xì)胞因子水平的改變，釋放大量的內(nèi)毒素，損害內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，炎癥反應(yīng)參與了疾病的整個過程[7]。達(dá)格列凈能抑制脂質(zhì)過氧化和炎癥應(yīng)激水平，減輕炎癥因子和內(nèi)毒素對內(nèi)皮功能的損害，改善機(jī)體的糖脂代謝紊亂[8]。利拉魯肽能抑制高血糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞中炎癥因子的表達(dá)水平，減輕超敏反應(yīng)和炎癥應(yīng)激反應(yīng)對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，改善代謝水平[9]。王彪等[10]對T2DM肥胖患者采用達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療，患者h(yuǎn)s-CRP、白細(xì)胞介素1β和腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平顯著降低，聯(lián)合用藥促進(jìn)了對血糖和肥胖的控制。本研究結(jié)果顯示，三組患者治療后的hs-CRP和SIL-2R水平較治療前顯著降低，聯(lián)合組患者降低幅度更顯著，提示聯(lián)合用藥更能抑制機(jī)體的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，減輕對內(nèi)皮功能和肝細(xì)胞的損害。

TyG與IR和脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)，是反映T2DM和心腦血管疾病的簡便實(shí)效的指標(biāo)[11]。達(dá)格列凈能提高肝臟和外周胰島素敏感性，減輕IR狀態(tài)，提高外周脂解抑制能力，改善機(jī)體的糖脂代謝紊亂和減輕體重[12]。利拉魯肽能與GLP-1受體相互作用，促進(jìn)體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生，從而有效刺激胰島素分泌，降低胰高血糖素水平，改善糖脂代謝[13]。本研究結(jié)果顯示，三組患者治療20周后的HbA1c和TyG水平較治療前顯著降低，聯(lián)合組患者降低幅度更顯著，機(jī)體糖脂代謝紊亂得到明顯改善。郭麗婷等[14]對常規(guī)治療不理想的T2DM患者采用達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療，患者空腹血糖、HbA1c、總膽固醇和TG等糖脂代謝指標(biāo)水平，以及胰島素的使用劑量均顯著降低，提示聯(lián)合用藥可有效控制血糖、調(diào)控血脂代謝水平、改善胰島功能，并減少了不良反應(yīng)，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，三組患者治療20周后的ALT和TBA水平均顯著降低，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示達(dá)格列凈和利拉魯肽均能有效降低T2DM并發(fā)NAFLD患者的肝脂質(zhì)合成，并促使脂質(zhì)分解，從而改善了肝臟功能和疾病預(yù)后。T2DM、肥胖和高脂血癥伴隨的IR引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，脂質(zhì)過氧化應(yīng)激導(dǎo)致炎癥因子水平升高和肝細(xì)胞線粒體功能障礙，激活肝星狀細(xì)胞誘發(fā)脂肪性肝炎和肝纖維化進(jìn)展，影響遠(yuǎn)期生存率，靶點(diǎn)干預(yù)治療是組織肝纖維化的關(guān)鍵[15]。達(dá)格列凈能促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖和新生，調(diào)控血脂水平，特別是降低腹部脂肪沉積，促進(jìn)脂聯(lián)素合成，減輕脂質(zhì)過氧化和高血糖對肝細(xì)胞的損害，改善肝臟功能[16]。利拉魯肽能通過改善機(jī)體的糖脂代謝紊亂，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低IR指數(shù)，減少肝臟脂肪沉積，從而有效改善NAFLD患者的肝功能[17]。鐘興等[18]對絕經(jīng)后超重或肥胖T2DM患者分別采用達(dá)格列凈、利拉魯肽治療，患者糖脂代謝和BMI等指標(biāo)水平顯著降低，提示上述兩藥可抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成，發(fā)揮保護(hù)骨代謝的作用，改善患者生活質(zhì)量，與本研究結(jié)果一致。

肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度沉積導(dǎo)致肝小葉炎癥反應(yīng)和脂肪變性，出現(xiàn)氣球樣或點(diǎn)狀壞死，逐漸向脂肪性肝炎、肝纖維化進(jìn)展，是NAFLD的主要病理過程[19]。FLI可科學(xué)評估肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積的嚴(yán)重程度，對中重度脂肪肝的診斷價值更高；LSM通過肝臟瞬時彈性成像技術(shù)的剪切波在肝組織中的傳導(dǎo)速度，可判斷肝脂肪變性和纖維化的嚴(yán)重程度[20]。本研究結(jié)果顯示，三組患者治療20周后的FLI和LSM水平較治療前顯著降低，聯(lián)合組患者降低幅度更顯著，提示達(dá)格列凈與利拉魯肽聯(lián)合應(yīng)用能有效調(diào)節(jié)血脂和降低肝酶水平，減輕了肝脂肪沉積，緩解了肝纖維化的進(jìn)展。達(dá)格列凈通過降低鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，抑制脂肪酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶1表達(dá)，減少葡萄糖向脂肪酸轉(zhuǎn)化，降低肝內(nèi)脂肪含量，減輕肝脂肪變性，緩解肝纖維化的進(jìn)展[21]。利拉魯肽通過提高胰島素敏感性，抑制IR，減輕肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積，減少體脂肪量和內(nèi)臟脂肪面積，促進(jìn)肝臟生理功能的改善[22]。溫彩霞等[23]采用利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM肥胖患者，減輕了患者氧化應(yīng)激水平，調(diào)控了糖脂代謝紊亂，使患者全身脂肪百分比和內(nèi)臟脂肪含量顯著降低，改善了疾病預(yù)后，與本研究結(jié)果一致。

研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈對輕中度肝功能不全的患者無需調(diào)整劑量，還具有抑制鈉離子重吸收和輕度利尿作用，能保護(hù)心血管和腎臟功能；該藥可能增加外陰陰道瘙癢和排尿困難等泌尿生殖系感染，低血糖、利尿作用導(dǎo)致的低血容量和低血壓等，但很少發(fā)生嚴(yán)重的低血糖和生殖系感染[24]。利拉魯肽采用皮下注射的方式，明顯延長了半衰期，1日僅需給藥1次；且無需根據(jù)進(jìn)食時間給藥，可根據(jù)患者的意愿調(diào)整注射時間和注射部位，提高了治療依從性；僅有4.0%的患者發(fā)生輕度低血糖反應(yīng)，降低了低血糖的發(fā)生風(fēng)險[25]。本研究結(jié)果顯示，三組患者僅出現(xiàn)短暫性泌尿系感染、低血糖等輕度反應(yīng)，并未出現(xiàn)腎盂腎炎、低血糖休克等嚴(yán)重反應(yīng)，組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示聯(lián)合用藥具有較高的安全性。張咪等[26]對超重或肥胖T2DM患者在二甲雙胍的基礎(chǔ)上分別采用達(dá)格列凈、利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療24周，僅數(shù)例患者出現(xiàn)胃腸道不適等輕微不良反應(yīng)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，組間比較的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，顯示出較高的安全性，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，對T2DM合并NAFLD患者分別采用達(dá)格列凈、利拉魯肽和兩者聯(lián)合用藥，均能有效降低炎癥應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)控糖脂代謝紊亂，改善肝臟功能，緩解肝纖維進(jìn)展，改善疾病預(yù)后，用藥安全性較高，聯(lián)合用藥的效果更佳。