李靜

（沈陽醫(yī)學院藥學院藥劑學教研室，遼寧 沈陽 110034）

藥物的溶解性是藥物口服生物利用度的決定因素。目前70%左右的候選藥物存在溶解度問題，40%左右的市售藥物在水中幾乎不溶，這極大限制了這些藥物的應用［1-2］。在提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度的典型技術中，固體分散體已經(jīng)被深入研究了多年［3-4］。固體分散體是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)，其通過改變藥物的晶型（“逆晶”）來提高藥物的溶解度和生物利用度［5］。隨著制劑輔料的發(fā)展，固體分散體的輔料已經(jīng)從有機材料擴充到新型的無機材料，其中介孔二氧化硅是近些年來研究的熱點藥物載體之一。介孔二氧化硅既屬于一種固體分散體輔料，又具備有機固體分散體輔料沒有的特性。本文就介孔二氧化硅作為固體分散體輔料方面的應用機理與優(yōu)勢作以簡要綜述。

1 固體分散體的“逆晶”機理

在提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度的典型技術中，固體分散體已經(jīng)被深入研究了多年［6］。無定形固體分散體可定義為難溶性藥物分散到親水性聚合物中的一種分子混合物［7］。無定形藥物與相應晶體藥物溶解度的關系（見如下公式）表明無定形藥物在介質中的溶解度與其自由能呈正相關，即高的自由能預示著高的溶解度［8］。

但是無定形藥物具有更高的自由能，屬于熱力學不穩(wěn)定體系，在儲存過程中，藥物分子會發(fā)生結構弛豫，釋放出過剩的自由能，體系朝著能量降低的方向轉變，最終導致老化和結晶的發(fā)生［9］。因此，作為固體分散體重要的一部分，賦形劑對固體分散體的穩(wěn)定性起著重要作用。在固體分散體中，合適的聚合物作為賦形劑制備固體分散體不僅可以提高難溶性藥物的釋放量，還可以抑制析晶，維持無定形藥物的濃度［10-11］。

2 固體分散體的關鍵技術

固體分散體技術的幾個關鍵點已經(jīng)得到了明確的解決，包括：（1）決定固體分散體釋放的主要因素有藥物-聚合物比、聚合物的質量以及藥物和聚合物的溶解度［12］；（2）當固體分散體的載藥量低時，藥物與聚合物同時溶解，其溶解釋放行為稱為載體控制；相反，當固體分散體的載藥量低時，聚合物的溶解速度可能比藥物的溶解速度快，從而留下藥物富集層，此溶解行為稱為藥物控制［13］；（3）聚合物在固體分散體的儲存過程中通過抑制結晶使得固體分散體有很好的穩(wěn)定性，其抑制結晶的方法主要包括降低藥物分子的流動性、提高體系的玻璃化轉變溫度（Tg）或者與藥物分子形成氫鍵等［14-15］。

在現(xiàn)階段，研究人員常用一種或者組合輔料來制備固體分散體從而達到特定的目標。例如，文獻報道用聚乙二醇制備萘普生固體分散體［16］；聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素（HPMC）和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）已被研究制備達那唑固體分散體和硝苯地平固體分散體［17］。在制備固體分散體的賦形劑中，纖維素衍生物基質倍受關注，如應用羧甲基纖維素醋酸丁酸酯（CMCAB）、HPMCAS或醋酸己二酸丙酸纖維素（CAAdP）構建鞣花酸固體分散體［14］和硝苯地平固體分散體［18］來提高藥物的濃度；用組合聚合物作固體分散體載體的典型例子是用聚丙烯酸和HPMC或HPMCAS的纖維素衍生物制備的塞來昔布固體分散體［19］。在此，主要使用一種主輔料來顯著提高藥物的溶解速率，同時加入輔助性輔料纖維素衍生物以防止固體無定形基質結晶并保持高水平的過飽和［20］。

3 介孔二氧化硅作為固體分散體輔料的應用

3.1 介孔二氧化硅載藥自2001年開始，國內外學者在介孔二氧化硅的載藥應用方面做了大量工作。根據(jù)孔徑大小，多孔二氧化硅分為微孔二氧化硅（＜2 nm）、介孔二氧化硅（2～50 nm）和大孔二氧化硅（＞50 nm）［21］。其中，介孔二氧化硅納米粒子由于具有納米粒子的大小和內部孔徑可控；比表面積和孔體積較大，負載藥量多；良好的生物相容性和體內穩(wěn)定性，因此被廣泛用于藥物遞送［22］。介孔二氧化硅為無機疏水性材料，對難溶性藥物有強吸附性，因此可作為難溶性藥物的優(yōu)良貯庫。根據(jù)孔徑大小，載體可選擇性地負載藥物分子，介孔容積越大，藥物吸附量越大［23-24］。

3.2 介孔二氧化硅釋藥介孔二氧化硅負載的藥物通常是以無定形態(tài)沉積在孔道內，通過“骨架逆晶”的原理極大改善了藥物的溶解性。例如，Zhang等［25］使用粒徑大小為20～90 nm的介孔二氧化硅負載難溶性藥物替米沙坦，替米沙坦在pH6.8磷酸鹽緩沖液中30 min時累積釋放率達92%。Van Speybroeck等［26］用介孔二氧化硅SBA-15作為載體材料研究10種物理化學性質迥異的藥物在其中的溶出特性，與相應的結晶型藥物相比，SBA-15載體中藥物的溶出速度都有所提高。此外，通過調整介孔二氧化硅的孔道結構也可以調控藥物的緩慢釋放。Vallet-Regi［27］報道了應用一種介孔二氧化硅MCM-41作為藥物的緩釋載體，證明了布洛芬能夠包載吸附進入MCM-41的介孔孔道內部，在模擬體液中的釋放能夠持續(xù)3 d。

4 介孔二氧化硅作為固體分散體輔料的附加優(yōu)勢

介孔二氧化硅的內外表面可靈活修飾特性賦予了載體更加豐富的功能，近幾年研究最多的莫過于以介孔二氧化硅構建的智能化給藥系統(tǒng)。智能化給藥系統(tǒng)是指這種藥物釋放體系對各種外部刺激如pH、光照、溫度等產(chǎn)生智能響應性釋放，多應用于靶向癌癥治療［28-33］。例如，在介孔二氧化硅的孔口處嫁接多胺類的有機官能團可于低pH值下質子化帶正電，多胺相互排斥舒展導致孔口被堵塞，使得藥物成功載入；而在高pH值下多胺失去電荷，通過疏水力的作用團簇在一起，介孔的孔口也同時打開，藥物分子釋放［32］。溫度響應性載體可通過在介孔二氧化硅孔道表面嫁接聚N-異丙基丙烯酰胺鏈段以實現(xiàn)。其原理為當溫度低于32℃時，藥物分子與聚N-異丙基丙烯酰胺產(chǎn)生氫鍵作用，從而負載藥物；當高于這一溫度時，氫鍵斷裂，藥物分子釋放［33］。特別對于腫瘤疾病的治療，基于介孔二氧化硅不僅可以提高難溶性抗腫瘤藥物的吸收，還可通過體內外環(huán)境刺激響應而達到更加精準地遞藥，有效提高腫瘤治療的效率［34］。目前刺激響應性介孔二氧化硅主要通過化學動力學療法［35］、光動力療法、聲動力療法、電動力療法［36］來實現(xiàn)。

5 介孔二氧化硅作為固體分散體輔料的生物學研究

研究介孔二氧化硅作為藥用輔料的生物安全性的研究頗多［37］。介孔二氧化硅在體內吸收、分布、代謝和排泄的大量研究為其構建藥物遞送系統(tǒng)奠定了基礎。由于介孔二氧化硅與磷脂具有高度親和性，其可以被吸附在細胞表面并通過內吞作用被多種細胞攝取。目前尚未發(fā)現(xiàn)介孔二氧化硅的特異性受體，巨噬細胞內吞介孔二氧化硅并不依賴于血清因素［38］。有研究證實，介孔二氧化硅是通過網(wǎng)格蛋白介導的內吞作用進入細胞的。內吞作用可以被代謝抑制物和低溫抑制，提示介孔二氧化硅的內吞過程是能量依賴的［39］。介孔二氧化硅在體內主要分布在巨噬細胞較多的器官，如肝臟和脾臟，其降解產(chǎn)物為單體硅酸和多聚硅酸。單體硅酸無細胞毒性，而多聚硅酸可以吸附和結合到酶及其底物上引發(fā)細胞毒性反應。用介孔二氧化硅的模擬體液浸出液孵育COS-7和MDAMB-468細胞，未觀察到細胞毒性，這間接證明了介孔二氧化硅的降解產(chǎn)物為單體硅酸［40］，降解產(chǎn)物無細胞毒性。目前的動物實驗結果顯示，介孔二氧化硅在體內主要有2條排泄途徑，經(jīng)腎臟濾過由尿液排出、由肝臟分泌入膽汁經(jīng)糞便排出，而經(jīng)尿液排出是介孔二氧化硅的主要排泄途徑［41］。

6 小結與展望

介孔二氧化硅作為固體分散體輔料具有獨特的性能優(yōu)勢，在難溶性藥物遞送和智能遞藥領域均發(fā)揮著重要的角色。由于介孔二氧化硅的內外表面可靈活修飾，多種分子基團可嫁接于骨架上，從而實現(xiàn)了介孔二氧化硅給藥系統(tǒng)的智能性遞藥。但目前介孔二氧化硅距離實際藥用輔料的生產(chǎn)仍需要解決幾大問題，主要包括：（1）精準的載藥量及其重現(xiàn)性；（2）載體性能的可控，特別是孔徑、粒徑、比表面積、孔容和嫁接基團等；（3）載體的臨床安全性，系統(tǒng)的生物代謝和排泄以及長期服用的安全性等。相信不久的將來，介孔二氧化硅通過“骨架逆晶”機制提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，會成為解決難溶性藥物制劑問題的有效策略。