梁玲玲，郝二偉，杜正彩，沈玉彬，侯小濤＊＊，鄧家剛＊＊

（1.廣西中藥藥效研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南寧 530200；2.廣西農(nóng)作物廢棄物功能成分研究協(xié)同創(chuàng)新中心 南寧 530200；3.廣西中醫(yī)濕病方藥理論與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南寧 530200）

肉桂為樟科（Lauraceae）植物，屬熱帶、亞熱帶常綠喬木。肉桂不僅在中國有大面積種植，而且廣泛分布于老撾、印度尼西亞及越南等東盟國家[1-2]。肉桂既是著名的香料，也是名貴的中藥，其應(yīng)用歷史悠久。肉桂的藥用歷史始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，記載：“牡桂，味辛，溫。主上氣咳逆，結(jié)氣，喉痹，吐吸，利關(guān)節(jié)，補(bǔ)中益氣……菌桂，味辛，溫。主百病，養(yǎng)精神，和顏色，為諸藥先聘通使[3]”。肉桂具有補(bǔ)火助陽、引火歸元、散寒止痛、溫經(jīng)通脈的功效，主治腎陽不足、命門火衰之畏寒肢冷、腰膝酸軟、腎虛作喘、虛陽上浮、眩暈?zāi)砍唷⑿母估渫?、虛寒吐瀉、寒疝腹痛、痛經(jīng)經(jīng)閉等病癥[4]。肉桂的化學(xué)成分包括揮發(fā)性和非揮發(fā)性部分，揮發(fā)性部分是肉桂的主要活性成分，其中以肉桂醛為主，含量超過70%；非揮發(fā)性部分分為多糖類、多酚類、黃酮類等[5]。現(xiàn)代藥理研究表明，肉桂具有擴(kuò)張血管、抗胃潰瘍、抑菌、抗氧化等多種藥理作用，臨床上主要以中藥復(fù)方的形式應(yīng)用于心血管疾病、胃腸道疾病、糖尿病、腎病及風(fēng)濕類疾病、婦科疾病等方面的治療[6]。

肉桂在東盟國家也有悠久的應(yīng)用歷史，肉桂樹皮入煎劑、浸漬劑、散劑或煉油可用于治療消化不良、胃腸脹氣、泄瀉、嘔吐、月經(jīng)過多、難產(chǎn)、支氣管炎和哮喘等；肉桂還可用于治療消化性潰瘍、缺血性腦損傷、幽門螺桿菌感染、消渴、癌癥等[1]。在中國-東盟聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室建設(shè)中，中方與泰國、馬來西亞等團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)選擇在中國和東盟國家都有分布并且具有使用傳統(tǒng)的肉桂、姜黃、貓須草等品種作為合作研究對象，因此，對肉桂在中國的歷史應(yīng)用進(jìn)行數(shù)據(jù)分析對于中國和東盟團(tuán)隊(duì)開展功效、臨床研究和產(chǎn)品研發(fā)具有重要意義。

藥智網(wǎng)為中國健康產(chǎn)業(yè)大數(shù)據(jù)服務(wù)平臺，其中的中成藥處方數(shù)據(jù)庫收錄了我國上市的大部分中成藥的處方信息；《中國藥典》為國家法規(guī)，其收載的成方制劑品種具有安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控的特性，臨床使用廣泛[7]。關(guān)于藥智網(wǎng)中成藥處方數(shù)據(jù)庫及2020年版《中國藥典》中含肉桂的成方制劑配伍用藥規(guī)律研究尚未見報(bào)道，因此，本研究通過收集藥智網(wǎng)中成藥處方數(shù)據(jù)庫及2020年版《中國藥典》含肉桂的成方制劑，使用中醫(yī)傳承輔助平臺和Excel（2010），對組方中藥進(jìn)行用藥頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘肉桂組方用藥規(guī)律，以期為肉桂的研究與應(yīng)用提供基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與篩選

本文從藥智網(wǎng)中成藥處方數(shù)據(jù)庫及2020年版《中國藥典》[8]收集含肉桂的成方制劑，剔除重復(fù)的方劑，若處方組成相同但劑型不同，只保留其中一方，整理后共得391首方劑。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 中藥名稱規(guī)范

參考2020年版《中國藥典》（一部）[8]、《中藥學(xué)》[9]對方劑的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。處理原則：①炮制品按照生藥名稱正名，如“熟地黃”規(guī)范為“地黃”等；②中藥別稱、俗稱統(tǒng)一規(guī)范為標(biāo)準(zhǔn)名稱，如“元胡”規(guī)范為“延胡索”；③原料提取物，一律用原料名稱，如“人參提取物”規(guī)范為“人參”。

1.2.2 藥物分類、性味歸經(jīng)的規(guī)范

參考《中藥學(xué)》[9]對藥物分類、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，藥性中“微寒”“微溫”等分別記作“寒”“溫”，藥味中“微苦”“微甘”等分別記作“苦”“甘”。

1.2.3 方劑主治疾病分類

參考《國家標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)臨床診療術(shù)語證治要覽》[10]進(jìn)行主治疾病分類，其中“心系病類”和“腦系病類”歸為“心腦系病類”；“婦女經(jīng)、帶、雜病類”和“胎、產(chǎn)及其疾病類”歸為“婦科病類”；主治胃痛、胃痞等疾病歸為“脾胃系病類”；主治風(fēng)寒濕痹等疾病歸為“軀體痹病類”等。

1.3 分析軟件

采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）和Excel（2010）軟件進(jìn)行分析，中醫(yī)傳承輔助平臺由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

上述篩選的成方制劑進(jìn)行整理后，將方劑名稱、組方中藥名稱、主治疾病類型錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）。

1.5 數(shù)據(jù)分析

進(jìn)入“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”，提取出錄入系統(tǒng)的方劑391個(gè)。點(diǎn)擊相應(yīng)功能按鈕進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，包括藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律分析（包括提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示等）。統(tǒng)計(jì)分析方法為該軟件自帶的挖掘算法，如規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法[11]等。采用Excel（2010）對中藥類別、性味歸經(jīng)進(jìn)行頻次、頻率統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 主治疾病頻次統(tǒng)計(jì)

391首含肉桂的成方制劑主治疾病主要涉及脾胃系病類（頻次91，占比19.00%）、軀體痹病類（頻次84，占比17.54%）、心腦系病類（頻次73，占比15.24%）、婦科?。l次71，占比14.82%）、男科?。l次58，占比12.11%）等，與肉桂的傳統(tǒng)功效補(bǔ)火助陽（治陽痿宮冷，對泌尿系統(tǒng)的影響）、引火歸元（主治腎虛作喘、虛陽上浮、眩暈?zāi)砍?，對呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的影響）、散寒止痛（主治腰膝冷痛、心腹冷痛、寒疝腹痛，對消化系統(tǒng)、運(yùn)動系統(tǒng)的影響）、溫經(jīng)通脈（主治痛經(jīng)經(jīng)閉，對生殖系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)的影響）[12]相關(guān)聯(lián)（表1）。

表1 含肉桂方劑的主治疾病類型

2.2 含肉桂方劑劑型統(tǒng)計(jì)

含肉桂的方劑劑型種類多樣，其中丸劑的數(shù)量最多（頻次160），占比40.92%，其次為硬膏劑（又稱為膏藥）（頻次60），占比15.35%，排名第三的劑型為膠囊劑（頻次35），占比8.95%（表2）。丸劑、膏藥均為我國傳統(tǒng)中藥劑型，丸劑服用簡單，不適感小，攜帶方便，具有作用持久的特點(diǎn)，膏藥雖為外用藥，但內(nèi)外兼治，外能消腫提毒、止痛、生肌，內(nèi)能驅(qū)風(fēng)散寒、通絡(luò)消痞，還具有使用方便、藥效持久等優(yōu)點(diǎn)[13-14]。

表2 含肉桂方劑劑型統(tǒng)計(jì)

2.3 含肉桂方劑常用藥物頻次統(tǒng)計(jì)

含肉桂的391首方劑包含中藥675味，以每味中藥出現(xiàn)的次數(shù)記為用藥頻次，用藥總頻次達(dá)7449次，其中頻次＞33的中藥有60味，累計(jì)使用頻次在用藥總頻次中占比56.40%。除肉桂外，排名前五的中藥依次為當(dāng)歸（頻次188，頻率2.52%）、甘草（頻次162，頻率2.17%）、地黃（頻次134，頻率1.80%）、茯苓（頻次115，頻率1.54%）、木香（頻次113，頻率1.52%）（表3）。

2.4 使用頻次排名前60味中藥類別統(tǒng)計(jì)

使用頻次排名前60味中藥共有12類，排名前五的依次為補(bǔ)虛藥（頻次1243，占比29.59%）、溫里藥（頻次711，占比16.92%）、活血化瘀藥（頻次529，占比12.59%）、理氣藥（頻次410，占比9.76%）、解表藥（頻次324，占比7.71%）（表4）。

表4 前60味中藥類別統(tǒng)計(jì)

2.5 使用頻次排名前60味中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

藥性方面，以溫性藥居多（頻次2255，占比53.68%），其次為平性藥（頻次738，占比17.57%），排名前60味中藥不涉及涼性藥。藥味方面，以辛味藥居多（頻次2502，占比37.42%），其次為甘味藥（頻次2137，占比31.96%）；歸經(jīng)方面，前60味中藥多歸脾經(jīng)（頻次2946，占比23.30%），其次歸腎經(jīng)（頻次2147，占比16.98%）（表5-表6）。傳統(tǒng)認(rèn)為，肉桂主入腎、脾、心、肝經(jīng)，含肉桂方劑的前60味中藥多歸脾、腎、肝、心經(jīng)，與肉桂的歸經(jīng)相符。

表5 前60味中藥的性味統(tǒng)計(jì)

表6 前60味中藥的歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.6 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

2.6.1 含肉桂方劑的用藥高頻核心組合分析

采用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度設(shè)為20%，置信度≥0.9，得到與肉桂相關(guān)的藥物組合20個(gè)（表7）和關(guān)聯(lián)規(guī)則21組（表8）。其中2味藥的組合共13個(gè)，3味藥的組合共7個(gè)。使用頻次最高的藥對為當(dāng)歸-肉桂（頻次188），其次為甘草-肉桂（頻次162）。利用“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，可直觀展現(xiàn)藥物組合間的關(guān)聯(lián)模式，將支持度分別設(shè)為15%、20%、25%，置信度≥0.9，制作不同支持度條件下藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖（圖1）。由圖1可以清晰看出肉桂的用藥配伍情況，其多與補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、溫里藥、理氣藥配伍，如當(dāng)歸、白芍、人參、乳香、沒藥、紅花、丁香、附子、木香、陳皮等。

圖1 含肉桂的方劑常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

表7 常用藥物組合（支持度≥20%，置信度≥0.9）

表8 常用藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥20%，置信度≥0.9）

選取含肉桂的使用頻次較高的3對組合“肉桂-當(dāng)歸”、“肉桂-甘草”、“肉桂-地黃”進(jìn)行深入分析，在3種支持度條件下，縱橫比較分析其用藥規(guī)律（圖2~圖4）。從橫向來看當(dāng)支持度為30%時(shí)，顯示出的藥物數(shù)量較多，可以較全面地展示藥物組合的使用狀況；當(dāng)支持度為40%時(shí)，藥物數(shù)量減少，該藥對的核心藥物組合也逐漸清晰地展示出來；當(dāng)支持度上升至50%時(shí)，使用頻次最高的核心組合愈加明確。從縱向來看，當(dāng)支持度較低時(shí)，藥物之間的關(guān)聯(lián)復(fù)雜，各藥對藥物組合較多，能較好地體現(xiàn)了不同藥物組合之間的個(gè)性差別；當(dāng)支持度上升至50%時(shí)，三組藥對核心組合都含有“甘草”和“當(dāng)歸”，這時(shí)藥物間的共性隨即凸顯出來，但是功效發(fā)揮的方向卻不相同。

圖2 含“肉桂-當(dāng)歸”方劑常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

圖4 含“地黃-肉桂”方劑常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

2.7 含肉桂的方劑常見主治疾病的用藥規(guī)律分析

圖3 含“肉桂-甘草”方劑常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

從表1選取頻次最高的2類疾病脾胃系病類、軀體痹病類進(jìn)行用藥規(guī)律分析。主治脾胃系病類方劑共91首，包含中藥291味，將支持度分別設(shè)置為20%、25%、30%，置信度≥0.9，制作不同支持度條件下藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖（圖5）；主治軀體痹病類方劑共85首，包含中藥346味，將支持度分別設(shè)置為25%、35%、45%，置信度≥0.9，制作不同支持度條件下藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖，見圖6。由圖5可以看出，含肉桂的方劑治療脾胃系病用藥的核心組合（支持度30%）為溫里藥之肉桂、丁香；理氣藥之木香；化濕藥之砂仁、豆蔻；補(bǔ)虛藥之甘草。由圖6可以看出，含肉桂的方劑治療軀體痹病用藥的核心組合（支持度45%）為活血化瘀藥之乳香、沒藥、紅花、川芎；溫里藥之肉桂、丁香；補(bǔ)虛藥之當(dāng)歸；解表藥之白芷。

圖5 主治脾胃系病類常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

圖6 主治軀體痹病常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

3 討論

本研究應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則方法對含肉桂的成方制劑配伍用藥規(guī)律進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，含肉桂的成方制劑臨床應(yīng)用廣泛，治療疾病包括脾胃系病、軀體痹病、心腦系病等；劑型多樣化，包括丸劑、硬膏劑、膠囊劑等；高頻次藥物包括當(dāng)歸、甘草、地黃、茯苓、木香等；前60味中藥以補(bǔ)虛藥、溫里藥、活血化瘀藥為主；藥性以溫性居多，其次為平性；藥味以辛味居多，其次為甘味；歸經(jīng)以歸脾經(jīng)居多，其次為歸腎經(jīng)；高頻次藥物組合包括肉桂-當(dāng)歸、肉桂-甘草、肉桂-地黃等。

基礎(chǔ)分析之后，本研究從表7中選取使用頻次較高的含肉桂的核心藥物組合進(jìn)行深入分析，從支持度的不同層次進(jìn)行對比分析（圖2~圖4）。支持度是指所選組合在整體數(shù)據(jù)樣本中出現(xiàn)的次數(shù)，支持度（至少出現(xiàn)的頻次）設(shè)置過高，藥對和組合較集中，但符合要求的數(shù)量較少，支持度設(shè)置過低，則符合要求的數(shù)量較多，但比較分散，指導(dǎo)意義下降[15]。本研究選取30%、40%、50%三種支持度，目的是展示藥物組合的使用狀況，確保提取的常用核心組合，既能體現(xiàn)不同藥物組合間的個(gè)性特征，又能反映不同組合中肉桂藥對共性的核心組合。通過3組藥對的縱向比較可知，藥對“肉桂-當(dāng)歸”多配伍補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥，主要用于軀體痹病、婦科病等；“肉桂-甘草”多配伍補(bǔ)虛藥、溫里藥、理氣藥，主要用于脾胃系病、心腦系病等；“肉桂-地黃”多配伍補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、溫里藥，主要用于男科病、腎系病等。由此可見，針對不同類型的疾病，肉桂通過配伍不同藥物，進(jìn)行更具針對性的治療。

從治療疾病角度，本研究選取頻次最高的2類疾病脾胃系病類、軀體痹病類進(jìn)行用藥規(guī)律分析。選擇這兩類疾病的原因主要是頻次較高，且與肉桂的傳統(tǒng)功效相關(guān)聯(lián)。中醫(yī)認(rèn)為，脾胃乃人體后天之本，人體所需要的水谷精微都從脾胃中而來。脾胃病屬于中醫(yī)一個(gè)系統(tǒng)類疾病，它主要包括胃痛、痞滿、嘔吐、呃逆、腹痛等[16]。中醫(yī)認(rèn)為，痹病是由外邪侵襲、內(nèi)正不足共同導(dǎo)致的肢體、關(guān)節(jié)、肌肉及其周圍組織痹阻不通的一類病證。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病就屬于中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇[17]。主治脾胃系病的方劑共91首，主治軀體痹病的方劑共84首，當(dāng)支持度設(shè)置為30%、45%時(shí)，清晰地體現(xiàn)了肉桂治療脾胃系病、軀體痹病使用頻率最高的核心組合。

在中醫(yī)上千年的發(fā)展過程中出現(xiàn)了大量的方劑，這些方劑體現(xiàn)了中醫(yī)藥理論的精髓。但因方劑以文本形式記載、不易量化、各時(shí)期計(jì)量單位不統(tǒng)一、數(shù)據(jù)量龐大等因素導(dǎo)致對方劑大數(shù)據(jù)的研究存在許多問題[18]。中醫(yī)傳承輔助平臺將一般統(tǒng)計(jì)法、文本挖掘、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵方法等挖掘分析方法加以集成，利用該軟件對中成藥進(jìn)行分析，可以明確和總結(jié)中成藥的組方規(guī)律，指導(dǎo)臨床實(shí)踐和藥物開發(fā)[19]。本文統(tǒng)計(jì)了2020年版《中國藥典》及藥智網(wǎng)中成藥處方數(shù)據(jù)庫中含肉桂的成方制劑，還有更多記載于醫(yī)學(xué)典籍、名老中醫(yī)醫(yī)案的含肉桂的成方制劑有待挖掘和探討，因此，在今后的研究工作中，可以考慮增加收集數(shù)據(jù)的途徑，從不同角度揭示含肉桂的方劑配伍用藥規(guī)律，為肉桂的藥理研究、臨床應(yīng)用及產(chǎn)品開發(fā)提供新思路。

3王子壽,薛紅.神農(nóng)本草經(jīng).成都:四川科學(xué)技術(shù)出版社,2008:129-131.

4鄧家剛,韋松基.廣西道地藥材.北京:中國中醫(yī)藥出版社,2007:162-170.