高安祺，詹向紅＊＊，侯俊林，秦中朋，趙紫薇

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450046；2.河南省中西醫(yī)結(jié)合防治腦認(rèn)知疾病工程技術(shù)研究中心 鄭州 450046；3.鄭州市中西醫(yī)結(jié)合防治腦認(rèn)知疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450046）

據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局2021年人口普查結(jié)果顯示，我國65歲及以上人口達(dá)到19064萬人，已成為人口老齡化速度最快和老齡人口數(shù)量最多的國家之一[1]。隨著人口老齡化程度的不斷加劇，認(rèn)知功能障礙性疾病如癡呆等已成為威脅老年人健康的第五大致死原因，癡呆發(fā)病率高、危害嚴(yán)重，一旦形成無法逆轉(zhuǎn)。而輕度認(rèn)知障礙（Mild cognition impairment,MCI）是介于正常腦老化和老年癡呆之間的過渡狀態(tài)，多項(xiàng)研究[2]均已證實(shí)若對MCI進(jìn)行早期合理干預(yù)[3]，可有效預(yù)防和延緩其進(jìn)展為癡呆，甚至有逆轉(zhuǎn)為正常的可能。因此，及早發(fā)現(xiàn)MCI的危險(xiǎn)因素是預(yù)防和逆轉(zhuǎn)MCI的關(guān)鍵。本課題組前期研究證實(shí)，肝失疏泄可加速動(dòng)物、正常人群、MCI患者認(rèn)知功能衰退進(jìn)程，并基于此提出“長期負(fù)性情緒積累肝失疏泄致衰加速腦老化”的科學(xué)假說。中醫(yī)學(xué)在未病先防、既病防變方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，肝主疏泄、調(diào)暢情志、暢達(dá)全身氣機(jī)，若長期情志不暢肝失疏泄必然導(dǎo)致全身氣機(jī)失常，精氣血津液等營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)行輸布有礙，不能上濡于腦，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降致MCI。當(dāng)前傳統(tǒng)疏肝解郁方藥及其相關(guān)成分已被逐漸用于臨床上肝郁型MCI患者的治療，但其作用機(jī)制尚未完全明晰，因此本研究從疏肝解郁的多項(xiàng)代表方藥及有效成分改善MCI的部分相關(guān)機(jī)制并提出聯(lián)合使用多項(xiàng)技術(shù)深入探索疏肝法改善肝郁型MCI的可能機(jī)制進(jìn)行探討，為肝郁型MCI的中醫(yī)藥干預(yù)提供新思路。

1 中醫(yī)學(xué)對肝失疏泄致MCI的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)一般將MCI歸屬于“健忘”“虛勞”“言善誤”“癡愚”和“文癡”等范疇。目前多認(rèn)為認(rèn)知障礙病位在腦，病性為本虛標(biāo)實(shí)，脾腎虧虛為本，痰瘀濁毒為標(biāo)[4]。然肝對認(rèn)知功能衰退的影響亦不容忽視。肝主疏泄，調(diào)暢情志，在志為怒，為中醫(yī)學(xué)的重要命題，肝失疏泄可加速認(rèn)知衰退進(jìn)程致MCI。如《素問·調(diào)經(jīng)論》指出：“血并于下，氣并于上，亂而喜忘”，提示情志失常氣血紊亂可致MCI。此外《辨證錄·呆病門》亦載：“大約其始也，起于肝氣之郁”明確提出肝氣郁結(jié)是認(rèn)知衰退的始動(dòng)因素；另有《景岳全書》曰：“癡呆證……，或以郁結(jié)，或以不遂，或以思慮，或以疑貳，或以驚恐，而漸癡呆”，以上均提示情志失調(diào)是MCI的發(fā)病機(jī)制之一?，F(xiàn)代學(xué)者進(jìn)一步證實(shí)了上述觀點(diǎn)，如張?jiān)蕩X[5]等通過對記憶抱怨主訴人群的認(rèn)知功能檢測及肝郁證候調(diào)查，認(rèn)為肝郁可能是健忘的中醫(yī)病機(jī)之一。白文[6]等認(rèn)知障礙門診中MCI患者以肝氣郁結(jié)型最為多見，占比高達(dá)38.50%，超過了傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)重視的脾腎虧虛證型。陳立典團(tuán)隊(duì)[7]對MCI老年人的中醫(yī)證素特征進(jìn)行了調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)病位證素中肝排在了首位，占比高達(dá)49.02%，上述充分證實(shí)了情志失常肝失疏泄在MCI發(fā)生發(fā)展中的重要地位。肝主疏泄、調(diào)暢情志、暢達(dá)全身氣機(jī)，促進(jìn)精氣血津液等營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)行輸布于腦使腦主神明的功能得以正常發(fā)揮。若長期情志失常久而久之勢必影響肝失疏泄，繼而引起全身氣血逆亂，傷及臟腑，擾亂神志，或氣血不升、腦失濡養(yǎng)，或痰瘀停滯、清竅阻塞，或二者并見，終可致腦之生機(jī)下降，繼而加速認(rèn)知功能的衰退。綜上所述，MCI的發(fā)病與心腎脾等臟腑功能失司關(guān)系密切，而肝主疏泄在MCI的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要的作用。情志異常、肝失疏泄為MCI的情志病機(jī)，由此導(dǎo)致的MCI等認(rèn)知功能衰退性疾病亟需我們重視。

2 MCI的情志機(jī)及其部分可能機(jī)制

2.1 長期情緒不調(diào)是MCI的重要危險(xiǎn)因素

研究已證實(shí)日常生活中患有焦慮癥和抑郁癥的人群MCI發(fā)病率顯著高于正常人[8]。焦慮和抑郁對MCI的預(yù)后產(chǎn)生重大影響且與MCI的進(jìn)展密切相關(guān)，對其進(jìn)行干預(yù)和治療，被認(rèn)為是延緩和逆轉(zhuǎn)MCI進(jìn)展為阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease,AD）甚至恢復(fù)正常的關(guān)鍵[9]。Jayaweera等研究[10]顯示，患有抑郁癥的老年人中符合輕度認(rèn)知障礙標(biāo)準(zhǔn)的比率高達(dá)75%。K Palmer等已證實(shí)[11]MCI中焦慮的共病表現(xiàn)增加了其進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)，伴有負(fù)性情緒焦慮抑郁等MCI人群進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)比率高達(dá)83.3%，是無焦慮MCI人群患AD風(fēng)險(xiǎn)的10倍。詹向紅課題組研究亦證實(shí)[12]負(fù)性情緒積累是認(rèn)知功能衰退MCI等疾病的危險(xiǎn)因素。綜上所述，長期情緒調(diào)節(jié)不良與MCI的發(fā)生發(fā)展密不可分。相關(guān)機(jī)制研究也取得了一定進(jìn)展。

2.2 長期情緒不調(diào)肝失疏泄致MCI的機(jī)制

大量研究已證實(shí)長期情緒不調(diào)致MCI的可能機(jī)制主要與下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamicpituitary-adren，HPA）軸功能亢進(jìn)、氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)激活、海馬萎縮和腦功能區(qū)連接下降等相關(guān)，課題組前期研究亦證實(shí)其與神經(jīng)電生理指標(biāo)成分P300、N100、N400等波幅增大和潛伏期延長相關(guān)。

2.2.1 長期情緒不調(diào)肝失疏泄致MCI的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

海馬是學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵腦區(qū)，是調(diào)節(jié)HPA軸的高位中樞。若長期情緒不調(diào)慢性應(yīng)激可激活HPA軸，由下丘腦內(nèi)側(cè)室旁核接收刺激，分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子，從而引起垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，最終伴隨著腎上腺皮質(zhì)分泌的終端產(chǎn)物糖皮質(zhì)激素（人體內(nèi)為皮質(zhì)醇）含量的增加，Bridges P K等研究證明[13]，負(fù)性情緒積累人群的神經(jīng)質(zhì)水平與皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)關(guān)系。長期情緒不調(diào)使HPA軸過度激活，HPA軸功能持續(xù)亢進(jìn)能夠促進(jìn)去甲腎上腺素含量升高，而去甲腎上腺素又可增加HPA軸對應(yīng)激的敏感性，進(jìn)而引起海馬應(yīng)激損傷，提示長期情緒不調(diào)使HPA軸過度激活損傷海馬神經(jīng)元是MCI的發(fā)病機(jī)制之一。

氧化應(yīng)激是由于抗氧化劑反應(yīng)系統(tǒng)不足而產(chǎn)生的過量自由基造成的，皮質(zhì)醇為慢性應(yīng)激的生物學(xué)標(biāo)志物，可與兒茶酚胺一起作用，促進(jìn)葡萄糖的供應(yīng)，提高代謝率，進(jìn)而增加自由基的自發(fā)產(chǎn)生。氧化損傷的標(biāo)志物如8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG）可反應(yīng)機(jī)體的DNA氧化損傷程度；脂質(zhì)過氧化物（Lipid peroxidation，LPO）是氧自由基與多聚不飽和脂肪酸反應(yīng)的產(chǎn)物；超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，具有抗氧化抗衰老的特殊效果；（Malondialdehyde,MDA）是機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的重要代謝產(chǎn)物，是評價(jià)衰老的重要指標(biāo)。關(guān)徐濤[14]等研究結(jié)果顯示，長期情緒不調(diào)人群尿8-OHdG和血漿LPO水平高于情緒調(diào)節(jié)良好人群，而SOD水平長期情緒不調(diào)人群低于情緒調(diào)節(jié)良好人群，長期情緒不調(diào)肝失疏泄可加速M(fèi)CI的進(jìn)程。王威研究顯示[15]，心理應(yīng)激和氧化應(yīng)激復(fù)合模型大鼠腦內(nèi)SOD活性降低、MDA水平上升，且空間和非空間認(rèn)知均有損傷。大腦耗氧量高，脂質(zhì)含量高，極易受到氧化應(yīng)激的影響，因此長期情緒不調(diào)慢性應(yīng)激致氧化應(yīng)激損傷是MCI的發(fā)病機(jī)制之一。

免疫系統(tǒng)是生物體中最重要的系統(tǒng)之一，包括先天和適應(yīng)性兩個(gè)主要成分，其可保護(hù)宿主免受病原微生物的侵襲，并清除有毒或致敏物質(zhì)，長期情緒不調(diào)慢性應(yīng)激會調(diào)動(dòng)先天免疫系統(tǒng)，損傷免疫功能，造成細(xì)胞因子模式發(fā)生變化，包括白介素6（Interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）的反應(yīng)增強(qiáng)。IL-6是與人類抑郁癥和執(zhí)行功能障礙相關(guān)性最強(qiáng)的炎癥細(xì)胞因子[16]，TNF-α作為重要介導(dǎo)物質(zhì)，參與慢性應(yīng)激所引起的與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)密切相關(guān)的疾病。McGeer等[17]最先提出AD患者的神經(jīng)退行性變可能是由腦內(nèi)免疫炎癥的不適當(dāng)激活所致，負(fù)性情緒積累可導(dǎo)致免疫激活，從而激活小膠質(zhì)細(xì)胞合成并釋放細(xì)胞因子IL-6和TNF-α。李龍宣等研究發(fā)現(xiàn)[18]血清中炎性介質(zhì)IL-6、TNF-α水平與AD程度呈正相關(guān)關(guān)系。綜上，長期情緒不調(diào)激活免疫炎癥反應(yīng)是MCI的發(fā)病機(jī)制之一。

2.2.2 長期情緒不調(diào)肝失疏泄致MCI的神經(jīng)電生理機(jī)制

事件相關(guān)電位（Event Related Potential,ERP）技術(shù)已成為研究大腦認(rèn)知功能的重要手段，被譽(yù)為“觀察腦功能的高級窗口”，其是一種特殊的腦誘發(fā)電位，患者受到心理活動(dòng)等刺激后產(chǎn)生的相關(guān)腦電位變化，具有毫秒級的高時(shí)間分辨率。電位波幅大小可反映認(rèn)知資源消耗的程度，而潛伏期可代表認(rèn)知加工過程的速度。沈瑋研究表明[19]，MCI患者可出現(xiàn)言語和空間工作記憶水平下降，工作記憶是腦高級認(rèn)知活動(dòng)的核心，其主要包括言語和空間工作記憶兩種，P300是工作記憶衰退的早期敏感性指標(biāo)，肝郁型MCI患者P300波幅降低，提示其工作記憶加工過程減退，認(rèn)知功能衰退。Isintas M等研究表明[20]，長期情緒不調(diào)老年抑郁患者P300的潛伏期較正常人明顯延長，且潛伏期越長患者額葉的認(rèn)知功能障礙程度越重，前瞻記憶能力是個(gè)體基本的認(rèn)知能力之一。潘玉穎研究[21]顯示，長期情緒不調(diào)人群較情緒調(diào)節(jié)良好人群的前瞻記憶成分N100波幅增大且潛伏期明顯延長，N300成分潛伏期延長，提示長期情緒不調(diào)人群反應(yīng)速度較慢，認(rèn)知資源消耗增加。P300、N100和N300等成分損傷。因此，長期情緒不調(diào)損傷患者認(rèn)知功能致神經(jīng)電生理相關(guān)成分波幅、潛伏期改變是MCI發(fā)病的機(jī)制之一。

2.2.3 長期情緒不調(diào)肝失疏泄致MCI的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制

功能性磁共振（fMRI）具有毫米級的高空間分辨率，可準(zhǔn)確定位腦功能區(qū)，其檢測結(jié)果可表現(xiàn)思維、情緒與腦區(qū)的相關(guān)性。詹向紅等fMRI研究結(jié)果顯示[22]，肝郁型遺忘型輕度認(rèn)知障礙（aMCI）患者大腦右舌回與左側(cè)海馬、右距狀裂周圍皮層之間的功能連接（FC）顯著降低，舌回參與記憶加工環(huán)節(jié)與抑制功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，距狀裂參與記憶起始環(huán)節(jié)及注意動(dòng)機(jī)，因此FC降低表明肝郁型aMCI患者與記憶相關(guān)的認(rèn)知能力顯著下降。劉紫陽等同樣基于fMRI的研究顯示[23]，aMCI患者后扣帶回、雙側(cè)海馬N-乙酰天冬氨酸比肌酸（NAA/Cr）下降，右后扣帶回膽堿比肌酸（Ch/Cr）增高。NAA是神經(jīng)元健全的標(biāo)志物，Ch是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的前體物質(zhì)，Cr濃度在生理病理狀態(tài)下均較穩(wěn)定一般作為共振峰幅度比值的分母，扣帶回與注意力缺陷相關(guān)，海馬是學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵腦區(qū)。以上結(jié)果均提示長期情緒不調(diào)肝失疏泄所致腦區(qū)功能連接降低、海馬損傷和扣帶回膽堿化合物水平降低是MCI的發(fā)病機(jī)制之一。

3 疏肝解郁法干預(yù)MCI的可行性

中藥具有多靶點(diǎn)、功效成分多樣、作用效果良好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)[24]，疏肝解郁方藥治療MCI的療效和機(jī)制也逐漸被臨床所證實(shí)。

3.1 疏肝經(jīng)典方干預(yù)MCI的可行性

3.1.1 逍遙丸干預(yù)MCI的可行性

《金匱要略》有云：“……見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾……”，逍遙丸既有疏肝解郁之效，又有防肝傳變之功。逍遙丸是由逍遙散演變而成，出自《太平惠民和劑局方》，此為從肝論治認(rèn)知功能障礙的代表方?，F(xiàn)代藥理對逍遙散的組成研究發(fā)現(xiàn)，柴胡提取物[25]具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗氧化等作用，可減少乙酰膽堿水解、提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)水平抗抑郁，降低海馬細(xì)胞的受損程度以提高小鼠認(rèn)知功能水平。當(dāng)歸提取物[26]可提高D半乳糖誘導(dǎo)小鼠腦中的SOD水平，緩解氧化損傷。具有明顯的抗炎作用，可減少腦細(xì)胞凋亡，促進(jìn)損傷后的神經(jīng)生長來緩解小鼠記憶缺失。白芍苷[27]提取物具有免疫調(diào)節(jié)、抗抑郁、抗炎、抗膽堿能等作用，可減少Caspase-3死亡基因表達(dá)，促進(jìn)海馬神經(jīng)元的生長以抗衰老。白術(shù)內(nèi)酯可增加腦內(nèi)乙酰膽堿含量，白術(shù)多糖具有抗氧化損傷的作用，可提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[28]。茯苓多糖[29]可降低血清中MDA含量，增加SOD活性，其所含的卵磷脂和膽堿能可增強(qiáng)小鼠大腦機(jī)能，提高記憶力預(yù)防癡呆。生姜中的姜辣素[30]具有抗氧化的作用。甘草具有抗氧化抗炎的雙重作用[31]。左旋薄荷酮[32]能夠抑制HPA軸過度激活抗抑郁，也可增加海馬BDNF的表達(dá)。以上結(jié)果提示，逍遙散及其成分均可以抗氧化，其還可通過抑制HPA軸的過度激活、抗膽堿能、提高海馬BDNF水平和保護(hù)海馬神經(jīng)元等機(jī)制可在改善大鼠抑郁癥狀的同時(shí)改善其認(rèn)知功能。

3.1.2 黑逍遙散干預(yù)MCI的可行性

黑逍遙散由逍遙散加熟地黃組成，熟地可補(bǔ)肝血虛、滋腎陰。鄧健男等[33]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黑逍遙散具有抗炎作用，可減少AD大鼠尋臺時(shí)間提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，可調(diào)節(jié)鈣離子濃度減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)Aβ的清除機(jī)制提高大鼠認(rèn)知水平?，F(xiàn)代藥理研究熟地黃[34]可提高小鼠海馬BDNF水平和增強(qiáng)記憶力，還可提高小鼠SOD的表達(dá)水平、降低LPO、MDA的表達(dá)水平抗氧化，延緩衰老。以上結(jié)果提示黑逍遙散不同于逍遙散的主要作用機(jī)制為調(diào)節(jié)鈣離子濃度從而減少細(xì)胞凋亡，減少Aβ沉積以改善大鼠認(rèn)知功能障礙。

3.1.3 丹梔逍遙散干預(yù)MCI的可行性

丹梔逍遙散也有改善認(rèn)知功能障礙之功效，蔡大勇研究結(jié)果表明[35]，丹梔逍遙散可抗膽堿能、減輕氧化應(yīng)激損傷、維持神經(jīng)遞質(zhì)平衡、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡變性和調(diào)節(jié)免疫紊亂控制炎癥因子表達(dá)從而保護(hù)海馬神經(jīng)元改善認(rèn)知功能障礙。以上可提示丹梔逍遙散改善大鼠認(rèn)知功能的突出表現(xiàn)為疏肝解郁另添清熱之功，維持神經(jīng)遞質(zhì)平衡等來緩解大腦損傷。

3.1.4 柴胡疏肝散干預(yù)MCI的可行性

柴胡疏肝散為疏肝解郁補(bǔ)肝之名方。胡乃啟等研究顯示[36]柴胡疏肝散可以升高血清鋅水平，維持中樞神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)行。另有趙唯賢等研究表明[37]，柴胡疏肝散可抑制GSK-3β和CDK-5蛋白激酶活性的增加。還可通過[38]改善AD大鼠線粒體損傷、減少突觸前、后膜變性，有效糾正抑郁癥AD大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元的早期凋亡。提示柴胡疏肝散可通過抗抑郁、維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)、減少tau蛋白過度磷酸化、減少線粒體損傷和保護(hù)海馬神經(jīng)元等機(jī)制作用于AD大鼠。

3.1.5 四逆散干預(yù)MCI的可行性

四逆散可疏肝理脾、透邪解郁，方中柴胡可疏肝解郁、白芍養(yǎng)血柔肝、枳實(shí)理氣解郁。鄭莉明研究表明[39]，四逆散在臨床中可有效抵抗慢性應(yīng)激損傷，可同時(shí)調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激引起青少年機(jī)體的免疫抑制和免疫激活，免疫抑制表現(xiàn)在降低海馬小膠質(zhì)細(xì)胞CD11、TNFα水平和抑制NF-κB信號通路從而減少免疫炎癥反應(yīng)，免疫激活則表現(xiàn)在促進(jìn)海馬IL-6、IFNγ水平升高，通過激活NF-κB信號通路升高雌鼠Phospho-NFκB p65表達(dá)水平。以上提示四逆散對慢性應(yīng)激大鼠的主要作用機(jī)制為雙向調(diào)節(jié)免疫紊亂以改善認(rèn)知功能。

3.2 非疏肝經(jīng)典方干預(yù)MCI的可行性

除以上疏肝解郁的經(jīng)典方藥外還發(fā)現(xiàn)，如疏肝解郁膠囊[40]可提升海馬BDNF水平，通過有效成分金絲桃素提高機(jī)體5-HT和多巴胺水平抗抑郁、刺五加可有效調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和免疫炎癥反應(yīng)，從而改善患者認(rèn)知功能障礙。另有半夏厚樸湯[41]可抗氧化，改善海馬突觸可塑性，其有效成分厚樸可降低血清皮質(zhì)醇濃度調(diào)節(jié)HPA軸從而改善認(rèn)知水平。孔圣枕中丹[42]可改善血液循環(huán)、降低大鼠腦內(nèi)Aβ淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過度磷酸化，改善海馬神經(jīng)元受損，也可[43]緩解圍絕經(jīng)期女性焦慮、緊張等情緒。方中石菖蒲[44]可抗抑郁和抗氧化，遠(yuǎn)志可抗氧化和抗炎，兩者相伍可增加海馬內(nèi)突出蛋白、抗細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管新生。以上雖非疏肝解郁之名方，然其全方或有效成分的作用機(jī)制在改善患者認(rèn)知功能的同時(shí)兼具調(diào)節(jié)情志的功效，提示疏肝解郁膠囊、半夏厚樸湯和孔圣枕中丹可作為治療肝郁型MCI患者的有效方。

綜上所述，疏肝法可在改善肝郁型MCI患者肝郁癥狀的同時(shí)可有效提高其認(rèn)知功能，反證了其HPA軸過度激活、氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平下降等對于肝郁型MCI的作用機(jī)制。因此疏肝法可用于臨床肝郁型MCI患者的治療，其主要有效成分及相關(guān)機(jī)制詳見下表1。

表1 疏肝解郁法改善肝氣郁結(jié)型MCI的方藥和有效成分及其相關(guān)作用機(jī)制

4 眼動(dòng)技術(shù)可能是探討疏肝法干預(yù)MCI的有效途徑

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，目與肝關(guān)系密切，肝開竅于目為中醫(yī)藏象理論的重要命題，有肝主疏泄、調(diào)暢氣機(jī)、肝氣通目、可辨五色；肝主淚液、潤澤目珠；肝主藏血，若肝血不足，則視物不明等闡述。正如《審視瑤函》記載[45]：“眼乃五臟六腑之精華，……皆從肝膽發(fā)源，內(nèi)有脈道孔竅，上通于目”。另《靈樞·大惑論》有云：“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精?！鼣X筋骨血?dú)庵c脈并為系，上屬于腦”，提示“目系通于腦”，目可挾經(jīng)脈與腦相連?，F(xiàn)代學(xué)者基于新近興起的眼動(dòng)技術(shù)對此亦有發(fā)現(xiàn)[46]，眼球運(yùn)動(dòng)提供了一種高敏感性和非侵入性的認(rèn)知標(biāo)記，可作為MCI等認(rèn)知衰退的敏感指標(biāo)。眼動(dòng)技術(shù)是提取被試者諸如眼球注視點(diǎn)、注視時(shí)間、瞳孔大小、注視次數(shù)、眼跳距離等行為學(xué)數(shù)據(jù)，進(jìn)而獲取其眼動(dòng)軌跡和選擇及進(jìn)行信息提取的過程與規(guī)律，其具有無任何束縛性設(shè)計(jì)、便于操作和低成本等優(yōu)點(diǎn)可彌補(bǔ)ERPs舒適度不夠，MRS和fMRI高成本和人群范圍受限等不足，可較為便捷地捕捉個(gè)體對不同任務(wù)加工程度的證據(jù)，繼而得到MCI患者認(rèn)知功能衰退的原因和可能機(jī)制。如Nam U等基于眼動(dòng)研究發(fā)現(xiàn)[47]，相較于正常人群，AD患者的眼球在跟蹤檢測目標(biāo)時(shí)運(yùn)動(dòng)量顯著增加，集中注意力和額葉功能有所下降，可作為其認(rèn)知功能下降的敏感表現(xiàn)。G Vargova等[48]亦研究發(fā)現(xiàn)，AD患者與正常人群相比，在完成眼動(dòng)追蹤任務(wù)時(shí)的錯(cuò)誤朝向眼跳次數(shù)增加、自發(fā)糾正次數(shù)減少。另Haworth J等[49]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AD和MCI患者眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)的視覺注意力存在顯著差異，而視覺注意力處理受損是MCI的一個(gè)重要敏感指標(biāo)。鑒于此，眼動(dòng)技術(shù)可用于探討長期情緒不調(diào)肝失疏泄致MCI的可能機(jī)制，有望輔助找到認(rèn)知功能衰退的典型標(biāo)記，為長期情緒不調(diào)致MCI提供實(shí)證依據(jù)。

5 總結(jié)與展望

隨著社會競爭的日趨激烈，情緒相關(guān)疾病的發(fā)病率日益攀升，醫(yī)學(xué)模式也轉(zhuǎn)變升級為“生物-心理-社會”的綜合醫(yī)學(xué)模式，由長期情緒不調(diào)肝失疏泄引起的認(rèn)知功能衰退性疾病愈發(fā)常見，所幸傳統(tǒng)疏肝解郁方藥可應(yīng)用于改善肝郁型MCI患者的總體認(rèn)知功能，然其可能神經(jīng)機(jī)制卻尚未完全明晰，研究方法也有待進(jìn)一步完善和優(yōu)化。新近有學(xué)者基于中藥藥理研究對疏肝法干預(yù)MCI的可能機(jī)制進(jìn)行探討，但研究對象僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得，難以直接推及到臨床并用于肝郁型MCI患者，且其療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也缺乏客觀化評測指標(biāo)，有待進(jìn)一步完善和優(yōu)化。

因此，本研究創(chuàng)新性提出眼動(dòng)技術(shù)可應(yīng)用于探討疏肝法治療肝郁型MCI的可能機(jī)制，并期冀將高時(shí)間分辨率的事件相關(guān)電位、高空間分辨率的功能性磁共振、無創(chuàng)觀測活體生化改變的磁共振波譜、無束縛性設(shè)計(jì)的眼動(dòng)技術(shù)聯(lián)合用于探討疏肝法改善肝郁型MCI的可能機(jī)制，以期找到長期情緒不調(diào)肝失疏泄致MCI的客觀化評測指標(biāo)和實(shí)證依據(jù)。為MCI的中醫(yī)藥防治提供新思路，為情志致衰老學(xué)說增添新內(nèi)涵。