楊蘭西,李 淼,王金娟,陳治明*

(1.貴州師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,貴州 貴陽(yáng) 550001;2.貴州師范大學(xué)貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,貴州 貴陽(yáng) 550001)

0 引言

螺氧化吲哚是在眾多生物堿、天然產(chǎn)物和藥物中最主要和最多樣的框架之一[1],鑒于螺旋-吲哚酮顯著的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、有趣的生物學(xué)特性,其在對(duì)映選擇性構(gòu)建方面所面臨的挑戰(zhàn)引起了化學(xué)家和生物學(xué)家的關(guān)注[2-3].功能化的螺旋化吲哚雜合體顯示出各種藥用特性[4],該特性與天然生物堿的外觀或相似性有關(guān)，使其在抗菌、抗癌、抗病毒藥物等許多治療領(lǐng)域中具有廣泛的活性[5-7].尤其是具有手性螺旋[環(huán)己酮-吲哚啉酮]核心的螺環(huán)氧化吲哚家族，它是一個(gè)多立體環(huán)己酮和吲哚啉酮基序的有趣組合和頗具潛力的生物活性分子[8],曾經(jīng)作為抗癌藥、丙型肝炎抑制劑和孕酮受體調(diào)節(jié)劑獲得多項(xiàng)專利[9].

目前報(bào)道的手性螺環(huán)己酮吲哚啉酮結(jié)構(gòu)的構(gòu)建方法有分子內(nèi)環(huán)化、[4+2]環(huán)加成和[5+1]螺旋化3種環(huán)化模式.Zhang Yafei等[10]和S. Katayama等[11]分別報(bào)道了采用氧化吲哚衍生的二酮分子內(nèi)Aldol反應(yīng)和使用N-芳基-N-甲基-2-氧環(huán)己烷-1-羧基酰胺分子內(nèi)環(huán)化制得螺旋環(huán)己酮吲哚啉酮;該策略要求反應(yīng)底物的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，且反應(yīng)的條件也要求極高.[4+2]環(huán)加成是合成螺環(huán)己烷吲哚二酮的最常見(jiàn)的方法，3-亞甲基吲哚酮是該策略的主要反應(yīng)物.它是利用3-亞甲基吲哚酮存在外環(huán)缺電子的C3烯基鍵和Michael受體性質(zhì)，使其在環(huán)加成或串聯(lián)反應(yīng)中表現(xiàn)為十分出色的合成子[12].G. Melchiorre等[13]通過(guò)[4+2]雙Michael加成合成了手性螺旋[環(huán)己酮-吲哚啉酮],Wei Qiang等[14]、Lan Yubao等[15]、Zheng Jianfeng等[16]、Luo Yao等[17]也分別報(bào)道了用不同的[4+2]不對(duì)稱環(huán)化方法合成螺環(huán)己烷吲哚啉二酮.[5+1]螺旋化也是合成螺環(huán)己酮氧化吲哚的一種重要策略，但相比于[4+2]環(huán)化，不對(duì)稱[5+1]環(huán)化的文獻(xiàn)報(bào)道較少[18].

本文以潛在的親電受體二苯乙烯甲酮與吲哚啉酮為底物，以手性?；覟榇呋瘎脷滏I的催化能力有效地將2種羰基化合物的催化劑活化模式結(jié)合成一種機(jī)制，直接用一鍋法合成螺氧吲哚環(huán)己酮衍生物.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

實(shí)驗(yàn)所用的儀器有:RE-52旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海瀘西分析儀器廠有限公司),DRX型400MHz核磁共振儀、UHR TOF LC型超高分辨飛行時(shí)間質(zhì)譜(德國(guó)Bruker公司),Perkin Elmer Frontier型紅外光譜儀、WZZ-1型旋光儀(美國(guó)Perkin Elmer公司),X-6型熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司),RE53-3型氣相色譜儀(上海天美有限公司).實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售分析純級(jí).

1.2 胍-酰胺催化劑1a～1c的合成

在50 mL反應(yīng)瓶中加入2.5 mmol R型聯(lián)二萘酚酸、4.2 mmol DCC和HOBt,然后加入適量THF使其溶解，緩慢滴加5.0 mmol胍基，在室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)，TLC 追蹤反應(yīng)至結(jié)束.反應(yīng)混合液用CH2Cl2萃取3次，有機(jī)層用流動(dòng)相為V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1的硅膠柱層析，純化得到胍-酰胺催化劑1a～1c,合成路線如圖1所示.

圖1 催化劑1a～1c的合成

1.3 手性螺[環(huán)己酮-吲哚啉酮]化合物4a～4o的合成

將0.6 mmol的二苯乙烯基甲酮(2)和0.3 mmol的吲哚啉酮(3)依次加入25 mL的圓底燒瓶中,然后加入2 mL的二氯甲烷,在底物溶解后再加入0.006 mmol的催化劑1,在40 ℃的條件下攪拌反應(yīng)72 h，用TLC跟蹤反應(yīng)至結(jié)束.將反應(yīng)得到的產(chǎn)品用10 mL乙酸乙酯萃取2～3次，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗劑后用無(wú)水硫酸鎂干燥,在過(guò)濾、減壓蒸餾除去溶劑后用柱層析(洗脫劑V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=6∶1)純化，得到白色固體產(chǎn)物4a～4o， 合成路線如圖2所示.

圖2 目標(biāo)產(chǎn)物4a～4o的合成

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑及用量的篩選

以二苯乙烯基甲酮2a、吲哚啉酮3a為底物，以CH2Cl2為溶劑，在40 ℃下反應(yīng)72 h，考察了3種結(jié)構(gòu)不同的?；掖呋瘎┑拇呋阅芎妥罴延昧?見(jiàn)表1).

表1 二烯酮2a和吲哚啉酮3a的不對(duì)稱[5+1]串聯(lián)的催化劑及其用量研究

由表1可知:3種氫鍵型有機(jī)催化劑手性?；叶寄苡行Т呋揭蚁┘淄?a和吲哚啉酮3a的[5+1]環(huán)加成反應(yīng)，單苯基取代的手性雙胍1a能以89%的產(chǎn)率和91%的ee值獲得螺環(huán)己酮吲哚啉酮衍生物，甲氧基取代的手性單胍1b和二苯基取代的雙胍1c也能分別以71%、75%的產(chǎn)率和77%、84%的ee值獲得目標(biāo)產(chǎn)物4a.催化劑1a的苯環(huán)與胍基上的氮原子共軛增強(qiáng)了胍基上的氫與底物形成氫鍵的能力，同時(shí)手性胍上氫鍵的數(shù)目比叔丁基取代的催化劑1b上氫鍵的數(shù)目更多，其空間位阻也比二苯基取代的1c的空間位阻更小，手性胍1a能以最高的產(chǎn)率(89%)和ee值(91%)獲得螺環(huán)己酮氧化吲哚衍生物，因此確定手性胍為該反應(yīng)的最佳催化劑.在此基礎(chǔ)上對(duì)催化劑1a的用量進(jìn)行了篩選，當(dāng)催化劑1a的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為20%時(shí)其產(chǎn)率和ee值均達(dá)到了最高值.

2.2 反應(yīng)條件的篩選

以二苯乙烯基甲酮2a、吲哚啉酮3a為底物，以物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為20%的手性酰基胍1a為催化劑，探討該反應(yīng)的最佳反應(yīng)溶劑、溫度和時(shí)間(見(jiàn)表2).

表2 二烯酮2a和吲哚啉酮3a的不對(duì)稱[5+1]串聯(lián)的條件篩選研究

首先,在40 ℃和72 h條件下對(duì)不同溶劑進(jìn)行篩選.由表2可知:在甲苯、二氯甲烷、氯仿3種較低極性的溶劑中產(chǎn)物4a都能以中等偏上的產(chǎn)率(76%～89%)和ee值(80%～91%)獲得，在二氯甲烷中反應(yīng)能達(dá)到最高的產(chǎn)率(89%)和ee值(91%)，而在極性相對(duì)較大的乙酸乙酯和四氫呋喃溶劑中反應(yīng)效果不是很理想，分別僅能得到71%和65%的產(chǎn)率以及71%和71%的ee值.其原因可能是:該反應(yīng)適合在較低極性的溶劑下反應(yīng)，且底物和催化劑在二氯甲烷中的溶解性最好.因此選擇二氯甲烷為溶劑.然后,對(duì)時(shí)間和溫度進(jìn)行篩選.在40 ℃下反應(yīng)72 h，目標(biāo)產(chǎn)物螺環(huán)己烷吲哚啉酮能以89%的產(chǎn)率和91%的ee值獲得.故篩選出合成螺環(huán)己烷氧化吲哚的最佳反應(yīng)條件:催化劑為物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)20%的酰基胍1a、溶劑為CH2Cl2、在40 ℃下反應(yīng)72 h.

2.3 反應(yīng)底物的擴(kuò)展

在物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為20%的催化劑1a、溶劑為CH2Cl2、在40 ℃下反應(yīng)72 h的最佳反應(yīng)條件下，對(duì)二苯乙烯甲酮和吲哚啉酮的反應(yīng)底物進(jìn)行了擴(kuò)展，共擴(kuò)展得到15種螺環(huán)己酮氧化吲哚衍生物(見(jiàn)表3).

由表3可知:該反應(yīng)的底物適應(yīng)性良好，能以75%～91%的產(chǎn)率、73%～93%的ee值和大于20∶1的dr值獲得目標(biāo)產(chǎn)物.在二苯乙烯基甲酮苯環(huán)上對(duì)位連有吸電子基的底物產(chǎn)率比含有給電子基團(tuán)的底物產(chǎn)率更高，其原因可能是:二烯酮作為潛在的親電受體，在苯環(huán)上的吸電子基團(tuán)導(dǎo)致二烯酮的反應(yīng)活性增加而得到更高的產(chǎn)率.在吲哚啉酮上的基團(tuán)及位置對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率影響較小，無(wú)論是F、Cl還是Br取代，無(wú)論是4位取代還是5位取代都能得到中等偏上的產(chǎn)率.二烯酮和吲哚啉酮2者的空間效應(yīng)和電子性質(zhì)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性都有一定的影響，空間位阻大的ee值相對(duì)較低，但非對(duì)映選擇性沒(méi)有太大影響(>20∶1).

表3 二烯酮2和吲哚啉酮3之間的不對(duì)稱[5+1]串聯(lián)

3 結(jié)論

本文使用結(jié)構(gòu)上下對(duì)稱的氫鍵型催化劑?；掖呋揭蚁┗淄脱趸胚岬牟粚?duì)稱[5+1]環(huán)加成反應(yīng)，通過(guò)1步反應(yīng)合成了螺環(huán)己酮氧化吲哚衍生物,并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:在以物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)20%的手性胍1a為催化劑、CH2Cl2為溶劑、在40 ℃下反應(yīng)72 h的條件下，能以91%的產(chǎn)率、93%的ee值獲得螺環(huán)己酮吲哚啉酮.該反應(yīng)底物范圍廣，有較好的普適性，本文擴(kuò)展合成了15種螺[環(huán)己酮-氧化吲哚].該方案為在溫和的反應(yīng)條件下獲得具有良好對(duì)映體過(guò)量值和底物范圍的功能化氧化吲哚支架提供了途徑.