李海濤 吳明

吳明，海南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科主任醫(yī)師，研究員。享受國務院特殊津貼，海南省有突出貢獻的優(yōu)秀專家，留日訪問學者?，F(xiàn)任中華醫(yī)學會心電生理和起搏專業(yè)委員會常委，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會常委，中國醫(yī)學裝備學會心律學分會副會長，中華醫(yī)學會心血管病專業(yè)委員會委員，海南省醫(yī)學會心血管病專業(yè)委員會主任委員，海南省醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會會長，《中華心血管病學雜志》《中華心電生理和起搏雜志》《海南醫(yī)學》等雜志編委。從事臨床工作30 多年，在介入心臟病學、心律失常、高血壓、冠心病、風濕性心臟病、心肌炎、心功能不全和心血管危重癥的診治方面具有豐富的臨床經(jīng)驗。領(lǐng)導建立海南省首個心臟電生理研究室，先后主持和參與20 多項填補省內(nèi)空白、達到國內(nèi)先進水平的新技術(shù)和新項目。主持和參與多項國家級課題基金、省自然基金和衛(wèi)生廳課題基金項目。先后獲海南省科技進步一等獎3 項、二等獎2 項、三等獎2 項等。

歐洲心律協(xié)會（European Heart Rhythm Association，EHRA）頒布的《2021 心房顫動（下稱房顫）患者非維生素K 拮抗劑口服抗凝藥物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）應用實踐指南》（下稱《2021 年指南》）一經(jīng)發(fā)布，就引發(fā)業(yè)界廣泛關(guān)注。《2021 年指南》將NOAC 作為預防房顫患者腦卒中的首選抗凝藥物[1]，對使用過程中需要關(guān)注的諸多實際問題進行了詳細描述及推薦，本文對主要觀點及重要部分作一解讀，以期為廣大醫(yī)務人員臨床應用NOAC 提供參考。

1 明確用藥適應證范疇

目前，NOAC 主要應用于非瓣膜性房顫患者的腦卒中預防?！?021 年指南》明確了非瓣膜性房顫的范疇。即指無機械瓣置換或中度至重度的二尖瓣狹窄（多為風濕性）的房顫。NOAC 研發(fā)初始就使用的“非瓣膜性”術(shù)語極易在臨床應用過程中誤導醫(yī)務人員盲目擴大禁忌證，目前并無任何臨床研究表明NOAC 對風濕性二尖瓣狹窄患者的療效不佳，也無相應的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)來論證NOAC 和維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）之間存在療效差異。

2 錯誤用藥的處置方案

2.1 漏服 若患者出現(xiàn)漏服NOAC，對于采用2 次/d（即每12 h 服藥1 次）的給藥方案，可在預定服藥時間后6 h 服用全劑量藥物。對于采用1 次/d 給藥方案的患者，可在預定服藥時間后12 h 再次服用。如超過12 h 可直接服用預定劑量。

2.2 重復服藥 若患者出現(xiàn)超量重復服用NOAC，且采用2 次/d 給藥方案，超量服藥后24 h 可重新開始常規(guī)的2 次/d 給藥方案；對于采用1 次/d 給藥方案，無需進行劑量調(diào)整或停藥，可正常次日給藥。

2.3 不確定是否服藥 若患者不確定是否服藥，對于采用2 次/d 給藥方案，可等到下一次服藥的時間正常服藥；對于采用1 次/d 的給藥方案，若患者血栓栓塞風險較高（CHA2DS2-VASc 評分≥3 分），可考慮6～8 h 后服藥1 次，然后繼續(xù)按預定的方案進行服藥，若患者血栓栓塞風險較低（CHA2DS2-VASc 評分≤2 分），可等到下一次服藥的時間正常服藥。

3 抗凝治療前的準備工作及隨訪

開始使用NOAC 前，需了解患者基礎(chǔ)肝腎功能及凝血功能，使用HAS-BLED 評分估計出血風險，但不應據(jù)此排除有卒中風險的房顫患者。臨床應評估患者聯(lián)合用藥史。針對服用NOAC 患者進行的結(jié)構(gòu)化隨訪至關(guān)重要，特別是合并高出血風險者，應根據(jù)這類患者自身情況的變化改變隨訪頻次，并采用制式化的隨訪卡片等工具以優(yōu)化藥物的安全性和療效。

4 藥代動力學及藥物相互作用

NOAC 與P 糖蛋白抑制劑（如維拉帕米、決奈達隆、胺碘酮、雷諾嗪和奎尼丁等）聯(lián)用會導致血漿水平升高。NOAC 與其他抗凝劑、血小板抑制劑（如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛和非甾體類抗炎藥）聯(lián)用會增加出血風險。因此，NOAC 與雙重抗血小板藥物聯(lián)用時，需采取積極措施預防出血事件發(fā)生。

5 合并慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD）或肝功能不全患者的注意事項

合并CKD 或肝功能不全的患者其房顫發(fā)病率和病死率均顯著增加，尤其是由于血栓栓塞和嚴重出血事件的風險遠高于其他人群。目前，利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班（不包括達比加群）在歐洲被批準減量用于重度CKD 患者（肌酐清除率介于15～29 mL/min）。觀察性數(shù)據(jù)表明，與VKA 比較，以上3種藥物在嚴重CKD 患者中的療效和安全性均較好，但仍需大規(guī)模隨機對照實驗（randomized controlled trial，RCT）證據(jù)支持。

合并肝功能不全患者需進行Child-Pugh 肝功能分級標準，＜7 分者并無用藥禁忌，7～9 分者除利伐沙班外可謹慎用藥，＞9 分者不推薦使用NOAC。

6 NOAC 血漿水平測定

目前的檢測設(shè)備可在30 min 內(nèi)測量NOAC 血漿水平。雖然即時檢測已經(jīng)設(shè)計開發(fā)并逐步進入臨床實踐，但尚未廣泛使用。NOAC 血漿水平檢測需要考慮緊急醫(yī)療情況下的檢測能力的可及性。《2021年指南》建議主要使用血漿濃度來衡量NOAC 治療患者的抗凝強度，但需要注意給藥時間與采血時間均會影響測量值。此外，《2021 年指南》并不推薦常規(guī)監(jiān)測血漿水平和據(jù)此進行劑量調(diào)整。

7 出血事件的管理

雖然臨床試驗的結(jié)果表明，與華法林比較，NOAC 引起的顱內(nèi)出血和危及生命的出血更少，但一旦發(fā)生就急需全面再評估患者情況，評估內(nèi)容包括出血的位置、范圍、患者年齡、合并癥、最后1 次NOAC 攝入的確切時間、給藥方案、肝腎功能、聯(lián)合用藥及影響止血的其他因素（例如同時使用抗血小板藥物及若使用促血栓劑時患者的血栓栓塞風險）。僅凝血功能恢復并不代表臨床結(jié)果改善，臨床仍需評估止血效果，必要時及時行侵入性干預以控制出血。值得注意的是，使用了促凝血藥物或NOAC單抗藥物半衰期過后，仍有一定的出血復發(fā)概率。出血后需重新評估再次開始抗凝治療的風險和益處。在大多數(shù)繼發(fā)性出血或可逆性原出血事件后，一旦出血原因消除，即可恢復抗凝治療。對于無明確繼發(fā)性或可逆/可治療原因的嚴重和危及生命的出血，再次開始抗凝治療的風險可能超過獲益。若需緊急手術(shù)干預出血，應立即停用所有NOAC。術(shù)前須完善全套凝血檢測以評估患者的凝血狀態(tài)。術(shù)前或術(shù)中是否使用促止血劑則取決于患者的臨床表現(xiàn)。

8 接受擇期侵入性操作、手術(shù)或射頻導管消融（下稱消融）時的處理原則

許多侵入性較小的手術(shù)出血風險相對較低，且可在最低限度或不間斷的NOAC 治療下進行。然而，臨床需全面評估患者特征（包括年齡、卒中風險、出血并發(fā)癥史、聯(lián)合用藥、腎功能等）以及手術(shù)、介入或操作的具體實施方案來確定何時停止和重新開始服用NOAC。研究證實術(shù)前橋接與停用NOAC 期間的大出血風險增加相關(guān)，且并未減少血栓栓塞事件。因此《2021 年指南》不建議使用低分子肝素或普通肝素進行術(shù)前橋接。在立即完全止血的手術(shù)后，通?？梢栽诟深A結(jié)束后6～8 h 恢復NOAC。手術(shù)后前48～72 h 內(nèi)恢復全劑量抗凝可能會增加出血風險，可考慮在術(shù)后6～8 h 使用預防性劑量的低分子肝素進行術(shù)后血栓預防，并延遲重新啟動NOAC 的時機。

消融可能會增加腹股溝穿刺區(qū)大出血風險以及繼發(fā)于房間隔穿刺和心房導管操作/消融的嚴重出血風險，基于此《2021 年指南》推薦不間斷抗凝治療下進行左心房消融，可降低血栓栓塞與出血事件，對于預定方案為1 次/d 的NOAC，服用時間可調(diào)整至手術(shù)日前夜間，對于預定方案為2 次/d 的NOAC，消融手術(shù)當日可停服晨間藥物。

如需進行心臟外科手術(shù)，《2021 年指南》依然推薦不間斷抗凝而非肝素橋接治療下進行手術(shù)。術(shù)后初期可使用低分子肝素抗凝，然后在術(shù)后12～48 h過渡到普通肝素治療，確認充分止血、臨時起搏導線移除、無需其它有創(chuàng)操作（如胸腔引流）且未計劃再次開胸手術(shù)后可考慮重啟NOAC 治療。臨床研究結(jié)果表明，對于實施冠狀動脈（下稱冠脈）搭橋手術(shù)的房顫患者，單一抗血小板藥物與NOAC 的雙聯(lián)療法優(yōu)于雙抗與NOAC 的三聯(lián)療法，搭橋術(shù)后1 年，NOAC 可作為單一療法繼續(xù)使用。

9 合并冠心病患者的管理

在接受冠脈介入或合并急性冠脈綜合征的房顫患者中，雙聯(lián)療法的出血風險優(yōu)于雙抗與NOAC的三聯(lián)療法，且不會增加冠脈血栓形成風險，因此《2021 年指南》推薦建議此類患者支架植入術(shù)后進行1 周至1 個月不等的短期三聯(lián)療法，隨后過渡到聯(lián)合單一抗血小板藥物的雙聯(lián)療法至少1 年，高?；颊呖蛇m度延長雙聯(lián)療法持續(xù)時間。

慢性冠脈綜合征合并新發(fā)房顫患者是否接受抗凝治療取決于患者CHA2DS2-VASc 評分。對于多數(shù)此類患者，可改為NOAC 單藥治療。

10 電轉(zhuǎn)復患者的處理

無論CHA2DS2-VASc 評分如何，對于接受電轉(zhuǎn)復或藥物轉(zhuǎn)復且房顫持續(xù)時間＞48 h（或未知）的患者，均需要在轉(zhuǎn)復前建立至少3 周的有效抗凝治療，轉(zhuǎn)復前需經(jīng)食管超聲心動圖檢查確認排除左心房血栓。無論轉(zhuǎn)復成功與否，患者是否長期服用NOAC 取決于患者的CHA2DS2-VASc 評分。如果經(jīng)食管超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)存在左心房血栓，目前的臨床研究證據(jù)表明，使用NOAC 來消退左心房血栓不劣于華法林，特別是在VKA 耐受性不佳或無法獲得充分國際標準化比值（international normalized ratio，INR）控制的患者中。若隨訪期間血栓持續(xù)存在，在確認對NOAC 方案的依從性良好的前提下，可考慮改用不同類型的NOAC（如將凝血酶抑制劑直接轉(zhuǎn)換為FXa 抑制劑，反之亦然）。

11 合并急性腦卒中發(fā)作的患者的處理

盡管多數(shù)房顫患者對NOAC 藥物治療的依從性良好，但有部分可能發(fā)生急性卒中事件。即便如此，觀察性研究表明，足量服用NOAC 的患者的腦卒中嚴重程度和遠期臨床預后明顯優(yōu)于非抗凝治療的缺血性腦卒中患者，但并無RCT 證據(jù)支持某一種NOAC 在治療上優(yōu)于其他NOAC。由于腦卒中增加了繼發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化的風險，因此重啟抗凝的時間必須考慮到復發(fā)缺血性腦卒中與腦實質(zhì)出血的風險。

由于NOAC 可快速起效的藥理特性以及較低出血風險，在重啟抗凝治療之前一般不推薦用普通或低分子量肝素橋接治療。若急性缺血性腦卒中患者明確需延遲重啟抗凝治療，則應在開始前給予阿司匹林。若在腦卒中發(fā)作前長期服用抗凝藥物，則應根據(jù)所服用的NOAC 半衰期和患者腎功能情況考慮是否延遲服用阿司匹林。

12 特殊人群的應用

12.1 年老與衰弱人群 NOAC 的出現(xiàn)一定程度上提高了老年患者的臨床使用率，但仍然有高達30%的高齡高腦卒中風險患者未充分得到應用。值得注意的是，與VKA 比較，接受NOAC 治療的老年亞組的腦卒中發(fā)生率亦有降低，獲益與其他年齡組相仿。而且在該亞組中如使用NOAC 代替VKA，可降低絕對風險，甚至與年輕患者比較，需要接受缺血性腦卒中治療的人數(shù)更少。

不可否認，高跌倒風險、易合并抑郁和癡呆、身體機能不佳、虛弱是老年患者服藥風險高于其他年齡組的固有因素，因此給藥前進行全面的老年健康情況評估，在嚴重虛弱或預期壽命可能有限、基礎(chǔ)腎功能不佳的情況下，給予抗凝治療可能沒有臨床獲益。

跌倒是老年患者常見的繼發(fā)性傷害因素，但跌倒本身并不是使用NOAC 的禁忌證，應采取預防措施，評估可改變的出血風險因素并向患者提供轉(zhuǎn)診到專門的跌倒評估和干預醫(yī)療單元，以降低進一步跌倒的風險。

輕度認知障礙和癡呆在老年患者中很常見。雖然有證據(jù)表明使用抗凝治療可能與癡呆風險降低有關(guān)，但與癡呆的患者比較，腦出血患者的認知和功能下降、喪失獨立性和住院的風險更大，因此對此類患者應充分評估癡呆對其服用NOAC 依從性的影響，以免造成超量服用引起出血事件，

12.2 低體重與高體重人群 體重影響藥物分布和血漿濃度水平，有研究表明，肥胖患者需要更大的VKA 藥物劑量和更長的INR 達標時間，但另有研究發(fā)現(xiàn)，與VKA 比較，NOAC 的療效和安全性指標在所有體重（低、正常、超重、肥胖）人群中全面占優(yōu)。低體重可能會增加出血風險，需要注意的是由于肌肉量減少，體重過輕患者的腎功能可能被高估。因此，對體重較輕患者進行抗凝治療時需要留意是否減量。

12.3 癲癇患者 癲癇患者常服用的抗癲癇藥物（例如乙琥胺卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮或奧卡西平、拉莫三嗪、噻加賓）與NOAC 存在潛在的藥物-藥物相互作用。抗癲癇藥物可通過誘導肝酶降低VKA 以及部分NOAC 的血藥濃度，如有必要需進行抗凝藥物血漿水平測量并指導給藥。

12.4 亞洲人群 種族及其基因背景等因素已被證明是VKA 使用不足、INR 控制不佳以及部分腦卒中和死亡率增加的原因之一，研究數(shù)據(jù)表明，亞洲人群腦卒中發(fā)生的年齡段偏低，而由于較高的低體重率和腎病發(fā)病率，其對NOAC 的代謝和清除亦有影響，但亞組分析數(shù)據(jù)提示NOAC 組亞洲人群的大出血（尤其是顱內(nèi)）發(fā)生率不劣于VKA，表明亞洲人群與非亞洲人群比較可能具有更大的安全優(yōu)勢。

13 結(jié)語

房顫抗凝的策略不斷發(fā)展進步至今天，在歷經(jīng)了傳統(tǒng)的抗凝藥如華法林存在個體差異較大、需要頻繁監(jiān)測、起效時間長等不足后，NOAC 得以面世，以VKA/NOAC 為核心的用藥基本理念已經(jīng)形成，但臨床仍需要不斷完善RCT 等循證醫(yī)學證據(jù)，逐步積累NOAC 的臨床應用經(jīng)驗同時對新的藥物（如FXIa抑制劑）的使用，進一步探索更個體化治療的策略、更廣泛惠及患者。