胡楊妃 方偉偉 黃友澤

肺動(dòng)脈高壓以肺動(dòng)脈壓力升高為主要病理表現(xiàn)，影響患者呼吸功能，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐量減退，甚至增加右心衰竭風(fēng)險(xiǎn)，極大影響患者的生存質(zhì)量[1]。相關(guān)研究報(bào)道，肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致的右心衰竭患者以射血分?jǐn)?shù)保留型為主[2]。因此，早期預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓患者射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），對(duì)及時(shí)制定有效防治對(duì)策有重要意義。心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin，cTnI）存在于心肌細(xì)胞中，是目前用于評(píng)估心肌損傷的主要指標(biāo)之一[3]。內(nèi)皮素-1（endothelin，ET-1）是由內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞分泌的血管收縮物質(zhì)，與慢性心衰病理機(jī)制有緊密關(guān)系[4]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducing factor，HIF-1α）作為一種蛋白調(diào)節(jié)因子，在組織缺氧時(shí)合成釋放。相關(guān)研究指出，外周血HIF-1α 水平表達(dá)升高與急性心肌損傷有關(guān)[5]。本研究探討cTnI、ET-1 聯(lián)合HIF-1α 對(duì)HFpEF 的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇溫州市中醫(yī)院2018 年3 月至2020年2 月收治的肺動(dòng)脈高壓患者103 例，男58 例，女45 例，年齡26～79（42.08±8.16）歲；肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）36 ～97（62.79±11.54）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；慢性阻塞性肺疾病引發(fā)肺動(dòng)脈高壓者47 例，左心室疾?。ㄗ笮氖沂鎻埞δ苷系K）相關(guān)肺動(dòng)脈高壓者26 例，間質(zhì)性肺疾病引發(fā)肺動(dòng)脈高壓者15 例，門脈高壓相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓8 例，慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓7例；吸煙38 例。根據(jù)隨訪12 個(gè)月期間是否并發(fā)HFpEF，將患者分為觀察組（26 例）和對(duì)照組（77例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。HFpEF診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]：（1）超聲左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＞50%；（2）具有呼吸困難、局部水腫、頸靜脈怒張明顯及肺部聽診可見濕啰音等心力衰竭典型癥狀及體征；（3）左心室肥厚或（和）左心房擴(kuò)大；（4）心臟舒張功能異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肌梗死、心肌病等其他心臟疾??；肺部惡性腫瘤；呼吸系統(tǒng)疾病；精神心理障礙，如精神分裂癥、抑郁癥等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：WZY2022-LW-005-01），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集兩組患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、肺動(dòng)脈高壓病因（包括慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、慢性血栓栓塞、門靜脈高壓、左心功能障礙等）、肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度等。

1.2.2 PASP 檢測(cè) 采用美國GE vivi e 9 的彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀，三尖瓣反流法檢測(cè)PASP。在無流出道梗阻和肺動(dòng)脈狹窄時(shí)，PASP 等于右心室收縮壓。利用Bernoulli 方程與右心房壓結(jié)合，計(jì)算PASP。右心房壓力是根據(jù)下腔靜脈內(nèi)徑和吸氣末塌進(jìn)行評(píng)估。肺動(dòng)脈高壓被定義為PASP＞35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度判定為：肺動(dòng)脈平均壓35～＜50 mmHg 為輕度，50～70 mmHg為中度，＞70 mmHg 為重度。

1.2.3 血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平檢測(cè) 兩組患者于入院24 h 內(nèi)未治療前，抽取空腹肘靜脈血4 mL，離心并分離血清，使用德國羅氏cobas e 411 電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)血清cTnI 水平，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)血清ET-1、HIF-1α 水平。

1.2.4 LVEF 測(cè)定 采用美國GE vivi e 9 彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀，于患者胸骨旁長軸面分別測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESd），計(jì)算LVEF。

1.2.5 隨訪 患者自出院后，門診復(fù)查每月隨訪1次。統(tǒng)計(jì)肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度、血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平及LVEF。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平比較觀察組血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平對(duì)比

2.3 影響HFpEF 的危險(xiǎn)因素分析 將上述結(jié)果分析中P＜0.1 的因素，包括肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度（輕度=0，中度=1，重度=2）、cTnI、ET-1、HIF-1α 作為自變量，HFpEF 作為因變量（發(fā)生=1，未發(fā)生=0），納入單因素及多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度及血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平升高均是HFpEF 的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表3。多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度及血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平升高仍均是HFpEF 的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表4。

表3 影響HFpEF 的單因素Cox 回歸分析

表4 影響HFpEF 的多因素Cox 回歸分析

2.4 血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平對(duì)HFpEF 的預(yù)測(cè)效能 根據(jù)ROC 曲線，血清cTnI、ET-1、HIF-1α聯(lián)合預(yù)測(cè)HFpEF 的特異度和AUC 均高于各指標(biāo)單項(xiàng)預(yù)測(cè)（均P＜0.05），聯(lián)合預(yù)測(cè)的靈敏度與各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見圖1 及表5。

表5 各血清指標(biāo)單項(xiàng)及聯(lián)合對(duì)HFpEF 預(yù)測(cè)效能

圖1 血清cTnI、ET-1、HIF-1α 預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓并發(fā)HFpEF 的ROC 曲線

3 討論

肺動(dòng)脈高壓在臨床上較常見，多由慢性阻塞性肺疾病、肺炎、缺氧、血栓栓塞、左心疾病等各類心肺疾病引起，亦可出現(xiàn)病因不明的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓[8]。肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管阻力增高促使右心室后負(fù)荷增加，右心循環(huán)難以通過肺毛細(xì)血管網(wǎng)流至左心，引起右心容量超負(fù)荷或水鈉潴留，若不及時(shí)控制，可進(jìn)一步引發(fā)右心衰竭，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究中103 例患者中HFpEF 26 例，說明肺動(dòng)脈高壓患者發(fā)生HFpEF 的概率較大。因此，早期有效預(yù)測(cè)心衰情況極為重要。

已有相關(guān)研究表明，血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平與心肌損害關(guān)系密切[9-11]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，并發(fā)HFpEF 者血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平均較未并發(fā)者高，且多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示3項(xiàng)指標(biāo)均是HFpEF 的危險(xiǎn)因素，提示血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平變化與HFpEF 密切相關(guān)。肺動(dòng)脈壓持續(xù)升高，可增加右心室后負(fù)荷壓力，增大心室耗氧量，進(jìn)而可導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧，引發(fā)心肌損傷，隨之釋放cTnI，血清cTnI 水平上升[12]。相關(guān)研究報(bào)道，cTnI 在HFpEF 中有診斷價(jià)值，其與N 末端腦鈉肽前體（N-termina pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）聯(lián)合監(jiān)測(cè)可提高診斷的特異度，增加對(duì)HFpEF 的診斷價(jià)值[13]。ET-1 屬于血管收縮因子，在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中仍有表達(dá)，肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損害，內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致ET-1 過度合成[14]。相關(guān)研究指出，在慢性阻塞性肺疾病并發(fā)不同程度肺動(dòng)脈高壓患者中，血清ET-1 表達(dá)均異常升高[15]。肺動(dòng)脈高壓能夠降低肺組織順應(yīng)性，導(dǎo)致右心擴(kuò)大，這將引發(fā)限制性通氣功能障礙，從而導(dǎo)致組織缺氧，HIF-1α 表達(dá)上調(diào)；還能夠?qū)е路窝h(huán)阻力升高，肺部血流灌注減少，流經(jīng)肺組織的紅細(xì)胞減少，造成肺組織缺氧，HIF-1α 表達(dá)升高[16]。另有研究數(shù)據(jù)表明，慢性肺并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者，血清HIF-1α 表達(dá)異常高于單純慢性阻塞性肺疾病患者[17]。進(jìn)一步說明，血清HIF-1α 在肺動(dòng)脈高壓中表達(dá)上調(diào)。綜合上述研究發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈持續(xù)高壓能夠加重右心房和右心室負(fù)荷，增加心室壁張力，導(dǎo)致心輸出量減少，增加心衰風(fēng)險(xiǎn)。而cTnI、ET-1、HIF-1α 表達(dá)異常升高提示肺動(dòng)脈壓力升高，進(jìn)一步影響患者心功能，增加心衰風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著cTnI、ET-1、HIF-1α 表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓病情加重，從而增加心衰的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平均對(duì)HFpEF 具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)的特異度與AUC 更高，且聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)的靈敏度并未明顯削弱，提示血清cTnI、ET-1、HIF-1α 聯(lián)合預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓并發(fā)HFpEF 更具臨床應(yīng)用價(jià)值。血清cTnI、ET-1、HIF-1α 水平均與心肌損傷密切相關(guān)，其中cTnI 在心肌損害早期即可升高，與心肌損傷程度正相關(guān)，對(duì)心肌損傷具有較好的指示作用[19]。研究指出，cTnI 水平對(duì)老年急性HFpEF 患者病情嚴(yán)重程度與預(yù)后密切相關(guān)[20]。此外ET-1 可促使心肌收縮力增強(qiáng)，增大心肌耗氧量，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞肥大與增殖，引發(fā)心肌損傷，導(dǎo)致心衰[21]；HIF-1α表達(dá)上調(diào)是對(duì)心肌缺氧的一種應(yīng)答，HIF-1α 不僅參與ET-1 等多細(xì)胞因子的合成，同時(shí)參與炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)上述機(jī)制參與心肌損害，從而導(dǎo)致心衰[22]。所以檢測(cè)血清cTnI、ET-1、HIF-1α 能夠有效預(yù)測(cè)HFpEF 風(fēng)險(xiǎn)。