徐柯，陳藝文，羅懷超

(1.成都市第六人民醫(yī)院 檢驗科，四川 成都 610051；2.成都市第六人民醫(yī)院 臨床試驗機構(gòu)辦公室，四川 成都 610051；3.四川省腫瘤醫(yī)院 檢驗科，四川 成都 610042)

肺癌主要是肺泡上皮或支氣管黏膜上皮病變所致，發(fā)病率及病死率較高[1-2]。肺癌患者臨床多伴有發(fā)熱，可分為感染性發(fā)熱及非感染性發(fā)熱，在早期及時判斷是否發(fā)生感染性發(fā)熱對減少抗生素濫用、改善患者預(yù)后尤為重要[3]。檢測血清生物標(biāo)志物是臨床預(yù)測感染性發(fā)熱的重要手段，能為判斷感染性發(fā)熱提供依據(jù)。目前研究較多的血清指標(biāo)包括降鈣素原(procalcitonin，PCT)及超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)，臨床將PCT視為評估感染的高敏感指標(biāo)[4]，hs-CRP在病原菌感染期含量明顯增加、亦是臨床評估炎癥反應(yīng)及組織損傷的敏感指標(biāo)[5]。白細(xì)胞(leukocyte，white blood cell，WBC)是臨床診斷感染性疾病的重要依據(jù)，中性粒細(xì)胞水平(neutrophil，NETU)與機體抗炎功能有關(guān)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)多用于評估炎癥狀態(tài)[6-7]?，F(xiàn)階段臨床研究多集中于分析肺癌合并感染患者血清PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平，關(guān)于5者對肺癌患者感染性發(fā)熱預(yù)測價值的報道較少?；诖?，本研究檢測肺癌伴感染性發(fā)熱患者PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR在外周血表達(dá)情況，分析對發(fā)熱的預(yù)測價值，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年6月—2021年11月96例肺癌伴發(fā)熱患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》[8]標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)病理學(xué)檢查確診;(2)腋下體溫超過38 ℃;(3)年齡不低于18歲;(4)近期未接受抗菌藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝腎功能障礙、內(nèi)分泌性疾病、自身免疫性疾病和其他部位惡性腫瘤者;(2)藥物、輸血等引起的發(fā)熱;(3)臨床資料不完整者;(4)精神、認(rèn)知功能存在嚴(yán)重?fù)p傷者。肺癌患者根據(jù)發(fā)熱原因分為感染性發(fā)熱組(n=71)及癌性發(fā)熱組(n=25)，感染性發(fā)熱參考《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]，對照組為60例同期健康體檢者。根據(jù)感染癥狀、發(fā)熱情況及醫(yī)院相關(guān)性檢驗將71例肺癌伴感染性發(fā)熱患者根據(jù)發(fā)熱情況分為全身感染組(n=42)及局部感染組(n=29)，全身感染參考《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南》[10]診斷標(biāo)準(zhǔn)，局部感染包括口腔、肺部等單個局部器官感染。收集感染性發(fā)熱組、癌性發(fā)熱組和對照組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓、舒張壓及心率等一般資料。

1.2 方法

1.2.1病原菌鑒定 收集肺癌伴感染患者標(biāo)本(包括血液、尿液及痰液等)，按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》[11]作病原菌培養(yǎng)實驗，于血平板接種標(biāo)本、并放置于恒溫培養(yǎng)箱(37 ℃)培養(yǎng)1 d，分離純化后采用全自動微生物鑒定系統(tǒng)(西門子MicroscanWalkAway 96 Plus)對鑒定肺癌伴感染患者的感染菌株，根據(jù)鑒定結(jié)果將伴感染患者分為革蘭陰性菌感染及革蘭陽性菌感染。

1.2.2外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平檢測 入院次日清晨采集發(fā)熱患者空腹外周靜脈血5 mL、體檢當(dāng)日采集對照組空腹外周靜脈血，采集血細(xì)胞分析儀檢測WBC、NETU及NLR水平，采用高敏免疫比濁法檢測hs-CRP水平，化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測PCT水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

感染性發(fā)熱組、癌性發(fā)熱組患者和對照組被檢者在性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓及心率等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 感染學(xué)發(fā)熱組和癌性發(fā)熱組患者與對照組被檢者一般資料比較

2.2 不同病原菌感染性發(fā)熱患者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平

71例感染性發(fā)熱患者共分離出83株病原菌，剔除其中3例多種病原菌生長，最終得出革蘭陰性菌感染患者49例，革蘭陽性菌感染患者19例。革蘭陰性菌感染組外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平高于革蘭陽性菌感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同病原菌感染性發(fā)熱肺癌患者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及

2.3 各組被檢者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR比較

各組外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=666.843、426.208、479.578、919.130、495.374，P<0.05)；感染性發(fā)熱組外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平高于癌性發(fā)熱組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；癌性發(fā)熱組外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組被檢者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR比較

2.4 肺癌伴全身性感染或局部性感染患者PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平

肺癌感染性發(fā)熱患者中全身感染組外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平高于局部感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 感染性發(fā)熱肺癌患者中全身性感染或局部性感染患者血清PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR比較

2.5 外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平對肺癌患者感染性發(fā)熱的預(yù)測價值

ROC曲線結(jié)果顯示，外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR聯(lián)合預(yù)測肺癌患者感染性發(fā)熱的AUC為0.912，高于5項指標(biāo)單獨預(yù)測時的AUC(0.746、0.763、0.726、0.752、0.724)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1、表5。

圖1 外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平預(yù)測肺癌患者感染性發(fā)熱的ROC曲線

表5 外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平對肺癌患者感染性發(fā)熱的預(yù)測價值

3 討論

肺癌患者的免疫功能隨病情進(jìn)展而不斷降低，導(dǎo)致機體抵抗力衰退，在不同感染源侵犯下易發(fā)生感染，主要體征為發(fā)熱[12]。癌性發(fā)熱與感染性發(fā)熱無關(guān)，且在臨床癥狀尚無特異性表現(xiàn)，不易與感染性發(fā)熱區(qū)分[13]。感染會提高治療難度，導(dǎo)致不良預(yù)后，縮短生存周期。早期預(yù)測肺癌感染性發(fā)熱情況、明確感染病原菌分布情況對防治感染性發(fā)熱、改善預(yù)后具有重要價值。本研究從71例肺癌伴感染性發(fā)熱患者中共分離出83株病原菌，剔除3例多種病原菌生長，最終革蘭陰性菌感染患者49例，革蘭陽性菌感染患者19例，表明感染病原菌主要為革蘭陰性菌，與牟娜等[14]研究結(jié)果一致，提示肺癌伴感染性發(fā)熱主要是革蘭陰性菌感染所致。分析原因為：革蘭陰性菌是條件性感染菌株，肺癌患者由于疾病因素及放化療作用，機體免疫功能損傷，對外界病原菌的抵抗能力明顯減弱，易被感染。徐珂等[15]研究發(fā)現(xiàn)，引起多數(shù)肺癌患者感染的病原菌是肺炎克雷伯菌，與本研究結(jié)果相符。本研究顯示，革蘭陰性菌感染患者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平高于革蘭陽性菌感染患者，這可能是因為肺癌患者通常需接受放化療，導(dǎo)致免疫功能受到抑制，毒性較強的革蘭陰性菌首先侵襲感染，引發(fā)級聯(lián)炎性反應(yīng)過程，導(dǎo)致外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平升高。

肺部神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可釋放PCT，當(dāng)機體感染時PCT對炎性因子及內(nèi)毒素的反應(yīng)性明顯增加，感染嚴(yán)重程度會影響PCT水平[16]。PCT在惡性腫瘤發(fā)熱患者的診斷中發(fā)揮著重要作用。hs-CRP受機體內(nèi)環(huán)境的影響較小，當(dāng)病原菌侵入機體后細(xì)胞介素和腫瘤因子等炎性因子會刺激肝臟生成hs-CRP[17]。有報道認(rèn)為，hs-CRP含量與WBC呈正相關(guān)性，是現(xiàn)階段臨床診斷感染性疾病的常用標(biāo)志物[18]。WBC是臨床診斷感染疾病的傳統(tǒng)指標(biāo)，能準(zhǔn)確評估感染類型及感染程度。肺癌患者免疫功能顯著降低，白細(xì)胞介素-8和NEUT會黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致hs-CRP水平升高。NLR作為評估機體炎癥的新型指標(biāo)，能評估機體感染情況，有研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者NLR升高會加重氧化損傷，改變機體微環(huán)境，促進(jìn)感染的發(fā)生[19]。本研究中感染性發(fā)熱組PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR高于癌性發(fā)熱組，與王雅巖等[20]研究基本一致，提示PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平在肺癌伴感染性發(fā)熱患者外周血中明顯升高，在預(yù)測感染性發(fā)熱中有一定的價值。分析升高的原因可能為：肺癌伴感染性發(fā)熱患者體內(nèi)存在明顯的炎癥反應(yīng)激活及炎癥信號通路的激活，促進(jìn)不同炎癥性介質(zhì)的釋放，具有明顯的炎癥反應(yīng)累積效應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)繼發(fā)性代償機制的消耗顯著增加，最終引起外周血感染性指標(biāo)升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，不同類型肺癌伴感染性發(fā)熱PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR高于存在差異，其中全身感染患者上述指標(biāo)更高，與楊富濤等發(fā)現(xiàn)相近[21]。上述指標(biāo)均與機體免疫炎癥反應(yīng)，能相互影響，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的分泌，加重感染程度，其水平越高，感染程度越嚴(yán)重。本研究中外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平預(yù)測肺癌患者感染性發(fā)熱的AUC分別為0.746、0.763、0.726、0.752、0.724，提示外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平對肺癌患者感染性發(fā)熱具有一定的預(yù)測價值，但5項指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測的AUC高達(dá)0.912，提示五者聯(lián)合能優(yōu)勢互補，可以明顯提高預(yù)測價值。因此，臨床密切監(jiān)測肺癌患者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平，有利于在早期發(fā)現(xiàn)感染性發(fā)熱，并給予針對性干預(yù)，從而改善患者預(yù)后。

綜上所述，肺癌伴感染性發(fā)熱患者外周血PCT、hs-CRP、WBC、NETU及NLR水平明顯升高，5項指標(biāo)可作為臨床預(yù)測肺癌患者感染性發(fā)熱的參考指標(biāo)，聯(lián)合能提高預(yù)測價值。