李宏睿，楊杰，馬曉玲，3，趙麗輝，3，石馨，3，賈學(xué)玲，3，楊媛，3*

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院，蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730000)

宮內(nèi)外復(fù)合妊娠(heterotopic pregnancy，HP)是一種罕見的病理性妊娠疾病，指宮內(nèi)妊娠和異位妊娠同時并存。HP的自然發(fā)病率僅為1/30 000[1]。然而，隨著輔助生殖技術(shù)(ART)的迅速發(fā)展，其發(fā)病率上升至1.5/1 000～1/100[2]。ART治療后的HP患者大多數(shù)希望在保留宮內(nèi)妊娠囊的同時去除異位妊娠病變[3]。因此，HP的早期診斷和治療對于患者的預(yù)后尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)監(jiān)測血清人絨毛膜促性腺激素(HCG)的有效性受到限制，易造成漏診或延遲診斷，從而增加患者不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險[4]。因此，有效及時的診斷顯得尤為重要。然而近年來國內(nèi)外關(guān)于ART術(shù)后HP的診治現(xiàn)狀及妊娠結(jié)局鮮有報道。本文通過回顧性分析ART術(shù)后HP患者的臨床資料，總結(jié)該類患者的臨床特征、診療方式及時機(jī)，以期對臨床診療提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2011年1月至2021年8月于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受ART治療后發(fā)生HP的患者的臨床資料。所有患者術(shù)前陰道超聲均提示宮內(nèi)妊娠及附件區(qū)包塊，術(shù)后均經(jīng)病理證實(shí)。

本研究共納入35例患者。

二、結(jié)局隨訪

所有患者均于移植后14 d檢測血HCG以確診是否為HCG陽性(血HCG>10 U/L)。HCG陽性患者于移植后不遲于28 d行首次陰道超聲(TVS)檢查，記錄胎兒胚芽及心管搏動以確定臨床妊娠情況。明確臨床妊娠后1～2周常規(guī)進(jìn)行重復(fù)陰道超聲檢查并記錄，以排除異位妊娠，告知患者出現(xiàn)腹痛、陰道出血、腹瀉、肛門墜脹感等癥狀時隨時來院就診。

三、資料收集

收集納入35例患者的臨床資料，包括年齡、不孕年限、不孕類型、既往輸卵管病史、不良孕產(chǎn)史、助孕方式、移植胚胎類型及數(shù)目、超聲下異位妊娠部位、治療方式及妊娠結(jié)局等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

本研究ART治療后發(fā)生臨床妊娠的周期中凍融胚胎移植周期共13 196例，發(fā)生HP 18例(1.4‰)，鮮胚移植周期共10 399例，發(fā)生HP 17例(1.6‰)。

35例HP患者年齡23～48歲，平均(32.86±4.50)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.07～27.43 kg/m2，平均(22.47±2.33)kg/m2。孕次0～5次，1(0，2)次；不孕年限0.5～12年，平均(3.99±3.08)年；不孕類型：原發(fā)不孕14例(40.00%)，繼發(fā)不孕21例(60.00%)。

輸卵管功能障礙(包括輸卵管梗阻、積水、傘端粘連及通而不暢)32例(91.42%)，其中既往行盆腔粘連松解術(shù)+輸卵管插管通液術(shù)3例、卵巢囊腫剝除術(shù)1例、輸卵管巧克力囊腫剝除術(shù)1例、輸卵管結(jié)扎術(shù)1例、異位妊娠行開窗取胚術(shù)2例、異位妊娠行輸卵管切除術(shù)5例、右側(cè)異位妊娠行輸卵管切除術(shù)+左側(cè)異位妊娠行開窗取胚術(shù)1例，18例無盆腔手術(shù)史；梗阻性無精子癥導(dǎo)致不孕3例(8.58%)。

不良孕產(chǎn)史(胚胎停育、流產(chǎn)、引產(chǎn)、異位妊娠)20例(57.14%)；異位妊娠史8例(22.86%)，其中1次異位妊娠7例(20.00%)，2次異位妊娠1例(2.86%)。受孕方式：新鮮周期中IVF助孕12例(34.29%)，ICSI助孕5例(14.29%)；凍融周期中IVF助孕13例(37.14%)，ICSI助孕5例(14.29%)；移植卵裂胚2枚者20例(57.14%)，移植卵裂胚3枚者9例(25.71%)，移植囊胚2枚者3例(8.58%)，移植囊胚3枚者3例(8.58%)。移植日患者內(nèi)膜厚度5.5～13.0 mm，平均(10.09±1.96)mm；移植管距宮底深度11.0～21.0 mm，平均(14.91±1.63)mm(表1)。

表1 患者一般資料

二、患者臨床特征

35例HP患者中7例(20.00%)無明顯癥狀，9例(25.71%)表現(xiàn)陰道流血，10例(28.57%)出現(xiàn)下腹痛或腹脹，8例(22.86%)出現(xiàn)陰道流血伴下腹痛或腹脹，1例(2.86%)出血伴休克。移植后14 d尿HCG陽性，血HCG平均水平(881.62±725.08)U/L。

35例患者均經(jīng)陰道超聲(TVS)檢查提示宮內(nèi)妊娠合并一側(cè)附件區(qū)或?qū)m角混合性回聲，異位妊娠可能性大。23例(65.71%)患者于首次接受經(jīng)陰道超聲檢查時被懷疑HP，診斷HP時間為胚胎移植術(shù)后19～32 d，平均(29.73±7.84)d，宮內(nèi)活產(chǎn)13例(56.52%)；23例患者中有臨床癥狀者17例(73.91%)，其中7例(30.43%)患者最早因出現(xiàn)臨床癥狀而就診，診斷HP時間為胚胎移植術(shù)后19～26 d，平均(22.57±2.38)d；6例(26.01%)患者于約定首次經(jīng)陰道超聲檢查時間就診，診斷HP時間為胚胎移植術(shù)后22～32 d，平均(28.17±3.48)d。另外12例(34.29%)患者為非首次經(jīng)陰道超聲檢查確診，診斷HP時間為胚胎移植術(shù)后21～53 d，平均(31.15±8.69)d，宮內(nèi)活產(chǎn)6例(50.00%)；12例患者中有臨床癥狀者11例(91.67%)。

35例患者異位妊娠孕囊超聲位置中，30例(85.71%)位于附件區(qū)，5例(14.29%)位于宮角；35例異位妊娠孕囊超聲征象中，13例(37.14%)表現(xiàn)為附件區(qū)或?qū)m角包塊，13例(37.14%)表現(xiàn)為孕囊或胚芽，9例(25.71%)可見胎心及心管搏動(表2)。

表2 患者臨床特征

三、術(shù)中所見和宮內(nèi)妊娠結(jié)局

35例患者復(fù)合妊娠類型均為宮內(nèi)外復(fù)合，其中復(fù)合壺腹部妊娠19例(54.29%)、間質(zhì)部妊娠8例(22.86%)、峽部妊娠1例(2.86%)、宮角妊娠5例(14.29%)、卵巢妊娠2例(5.71%)。

35例HP患者經(jīng)腹腔鏡切除患側(cè)輸卵管或卵巢28例，術(shù)后17例(60.71%)宮內(nèi)妊娠存活，隨訪妊娠結(jié)局為早產(chǎn)4例，足月活產(chǎn)12例，繼續(xù)妊娠1例；11例終止妊娠(均流產(chǎn))。

5例宮角妊娠患者，經(jīng)腹腔鏡切除患側(cè)部分宮角4例，術(shù)后1例宮內(nèi)妊娠存活，隨訪妊娠結(jié)局為足月活產(chǎn)，3例終止妊娠(均流產(chǎn))；1例宮角妊娠因患者要求終止妊娠行人工流產(chǎn)鉗刮術(shù)。

保守治療2例(5.71%)，其中宮內(nèi)雙胎妊娠早產(chǎn)1例，流產(chǎn)1例。

本中心35例HP治療后宮內(nèi)妊娠總存活率為54.29%(19/35)，隨訪足月及早產(chǎn)嬰兒均體健，未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形(表3)。

表3 患者術(shù)中所見及妊娠結(jié)局(n=35)

討 論

截至目前，異位妊娠病灶破裂仍然是孕早期女性死亡的重要原因；盡管ART技術(shù)在改進(jìn)，診療水平在不斷提高，但在異位妊娠病灶破裂前有效地治療異位妊娠并同時維持宮內(nèi)妊娠對于臨床醫(yī)生來說仍然是一個艱巨的挑戰(zhàn)[5]。HP發(fā)生部位多樣，最常見于輸卵管，其次為宮角、宮頸、卵巢、腹腔和剖宮產(chǎn)瘢痕部位等[6]。研究發(fā)現(xiàn)，約50%的HP患者可能因?yàn)锳RT助孕后大劑量黃體支持藥物的使用使子宮或輸卵管的收縮受到抑制，表現(xiàn)為臨床無癥狀或僅表現(xiàn)為少量的陰道出血和輕微腹痛而考慮為宮內(nèi)妊娠導(dǎo)致的先兆流產(chǎn)[7]。這使得相當(dāng)比例的患者被漏診。除此之外，HP很容易與其他疾病混淆，如宮內(nèi)早孕合并黃體破裂出血和體外受精后卵巢過度刺激綜合征[8]。因此，總結(jié)分析HP的臨床特征、治療方式及妊娠結(jié)局顯得尤為重要。

本研究共納入23 595例ART治療后發(fā)生臨床妊娠的周期，HP發(fā)病率為1.5/1 000，與文獻(xiàn)報道的結(jié)果相近。劉瑾等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ART術(shù)后宮內(nèi)妊娠合并輸卵管妊娠患者的平均年齡為(32.5±7.9)歲，BMI為(22.6±3.15)kg/m2；盧玉婷等[10]有相似報道。本研究結(jié)果顯示，ART術(shù)后HP患者的平均年齡為(32.86±4.50)歲，BMI為(22.47±2.33)kg/m2。有研究表明，既往盆腔手術(shù)和輸卵管手術(shù)后輸卵管的損傷、流產(chǎn)史、異位妊娠史、盆腔及輸卵管慢性炎癥、控制性促排卵及ART等都是HP的高危因素[3]。盆腔炎癥因素中的輸卵管病變是導(dǎo)致HP的最主要原因，約是45%異位妊娠的潛在危險因素；有盆腔炎性疾病的婦女發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險是從未患過盆腔炎性疾病婦女的7～10倍[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，既往輸卵管病史32例(91.42%)，由此可見輸卵管損傷是HP發(fā)生的高危因素，提示在臨床診療中應(yīng)注意輸卵管的防護(hù)。2016年《異位妊娠的診斷和管理指南》提出，既往異位妊娠病史再次妊娠時異位妊娠發(fā)生率極高，也是復(fù)合妊娠發(fā)病率高的重要原因[12]。有文獻(xiàn)報道，既往1次輸卵管妊娠病灶清除術(shù)后再次發(fā)生異位妊娠概率約為15%～20%，而既往有2次異位妊娠病史的患者再次發(fā)生異位妊娠概率高達(dá)32%[13]。國外有研究表明，人工流產(chǎn)史增加異位妊娠的風(fēng)險，且與次數(shù)呈正相關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，HP患者不良孕產(chǎn)史20例(57.14%)，異位妊娠史8例(22.86%)，其比例相對較高，這無疑增加了HP的發(fā)生，因此應(yīng)積極采取有效措施減少或避免不良孕產(chǎn)及異位妊娠的發(fā)生。金銳等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與胚胎移植(ET)≤2個胚胎相比，移植3～4個胚胎會增加異位妊娠風(fēng)險；因此建議選擇性單胚胎(囊胚)移植。本研究發(fā)現(xiàn)，移植2枚胚胎的HP患者為23例(65.71%)。此外，金銳等[15]的研究也認(rèn)為在移植中使用 EmbryoGlue胚胎膠可以促進(jìn)胚胎種植，降低異位妊娠率。2011年1月至2021年8月于本中心接受ART治療后發(fā)生臨床妊娠的周期中凍融胚胎移植周期共13 196例，發(fā)生HP 18例(1.4/1 000)，鮮胚移植周期共10 399例，發(fā)生HP 17例(1.6/1 000)。與既往研究一致，凍融胚胎移植(FET)發(fā)生HP的概率更低。可能的原因是FET周期中胚胎移植過程與自然生理狀態(tài)更相似，子宮內(nèi)膜處于自然或自然模擬的狀態(tài)，內(nèi)膜容受性和同步性更佳，更適宜凍融胚胎的植入[16-17]。因此，在ART移植方式的選擇上，仍有待于進(jìn)一步的研究探討。

TVS作為診斷HP的主要手段，具有較高的敏感性(87%～99%)和特異性(94%～99.9%)[5]。與經(jīng)腹超聲相比，TVS在早期斷診中更具優(yōu)勢，可以在妊娠5～8周間檢測出近70%的病例；相比于經(jīng)腹超聲，TVS可清晰顯示宮內(nèi)妊娠情況以及異位妊娠包塊情況、包塊與卵巢的關(guān)系[18-19]。本研究中僅有23例患者(65.71%)通過首次常規(guī)陰道超聲檢查確診為HP，其余病例均為重復(fù)陰道超聲檢查才監(jiān)測到HP。因此，重復(fù)陰道超聲檢查對于識別有癥狀的異位妊娠患者和提高整體診斷敏感性是必要的。本研究早期診斷的病例數(shù)相對較低，首診漏診率達(dá)34.29%(12/35)，可能是由于早期合并宮內(nèi)妊娠，且異位妊娠的妊娠囊可因血供不足，營養(yǎng)支持較差，發(fā)育落后于宮內(nèi)妊娠囊，從而增加了早期診斷的難度[20]。此外，TVS的主要局限性體現(xiàn)在過于依賴操作者的技術(shù)水平，通過超聲醫(yī)生的主觀印象來判斷和診斷異位妊娠而增加了漏診率。本研究中因出現(xiàn)臨床癥狀而早于約定首次TVS檢查時間就診的患者，其宮內(nèi)活產(chǎn)率為57.14%(4/7)，與首次接受TVS檢查而懷疑HP的患者宮內(nèi)活產(chǎn)率56.52%(13/23)接近；而經(jīng)非首次TVS檢查確診的患者，其宮內(nèi)活產(chǎn)率為50.00%(6/12)，推測接受首次TVS檢查發(fā)現(xiàn)疑似HP的患者宮內(nèi)活產(chǎn)率較高；因本研究樣本數(shù)量較少，需大量的樣本數(shù)據(jù)來證實(shí)。因此，結(jié)合陰道超聲、經(jīng)腹超聲、提高超聲醫(yī)生對結(jié)果的研判將對HP的診斷更加全面，在首次TVS檢查時警惕發(fā)生HP的可能性將提高患者的宮內(nèi)活產(chǎn)率。

HP治療方式主要包括期待療法、藥物治療、選擇性減胎術(shù)及手術(shù)治療。其中手術(shù)治療又分為腹腔鏡手術(shù)及開腹手術(shù)，手術(shù)是HP患者保持宮內(nèi)妊娠繼續(xù)發(fā)育的首選治療手段，且均可獲得良好的妊娠結(jié)局[21]。但由于腹腔鏡手術(shù)氣腹下視野開闊、手術(shù)時間短、術(shù)中出血少、術(shù)后疼痛輕、下床活動早、康復(fù)快且對子宮刺激小等優(yōu)點(diǎn)，所以腹腔鏡手術(shù)已成為診斷和治療HP的首選方法[22]。本研究中35例HP患者均及時接受治療，總活產(chǎn)率為54.29%。32例HP患者及時接受腹腔鏡下患側(cè)病灶切除術(shù)，并于術(shù)后加強(qiáng)保胎治療，活產(chǎn)率為56.25%(18/32)；其中28例輸卵管或卵巢妊娠患者經(jīng)腹腔鏡手術(shù)治療，術(shù)后宮內(nèi)活產(chǎn)率為60.71%(17/28)；4例宮角妊娠患者接受腹腔鏡治療，術(shù)后宮內(nèi)活產(chǎn)率為25.00%(1/4)，遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)報道的57.6%[23]，導(dǎo)致本中心總活產(chǎn)率較低于國內(nèi)外文獻(xiàn)報道中的活產(chǎn)率(60%～70%)[24]，考慮與宮角妊娠發(fā)生率較低，臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足有關(guān)。

綜上所述，既往因輸卵管因素行ART助孕、移植胚胎數(shù)≥2枚的患者，結(jié)合其移植方式(鮮胚/凍胚)、臨床癥狀，在首次TVS檢查時警惕發(fā)生HP的可能性，必要時可重復(fù)陰道超聲檢查，全面、準(zhǔn)確的診斷和對HP的患者進(jìn)行及時有效的治療，可以理想的切除異位病灶，提高宮內(nèi)活產(chǎn)率，改善患者的妊娠結(jié)局。