姜翠紅 呂雨桐 趙志正

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院南區(qū)腫瘤科，北京 102600；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科，北京 100053

盡管目前肺癌已經(jīng)邁入了靶向治療以及免疫治療的時(shí)代，但是不難發(fā)現(xiàn)，僅有少數(shù)患者可以從中獲益，而對(duì)于其中不能獲益或者大量耐藥患者，或者配合化療可以使患者從中獲益，而在治療中化療所造成的癌因性疲乏的發(fā)生和加重，也是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和降低患者治療依從性的原因之一[1-2]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中定義癌因性疲乏為一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的、有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感或疲憊感，與近期的活動(dòng)量不符，與癌癥或癌癥的治療有關(guān)，并且妨礙日常生活[3-4]。癌因性疲乏是癌癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，與癌細(xì)胞本身、心理因素、化療等多種因素相關(guān)[5]?；熆蓺绶伟┘?xì)胞，同時(shí)也會(huì)損傷正常組織細(xì)胞，對(duì)機(jī)體造成較大損傷，也可引起或加重癌因性疲乏，影響治療效果[6]。本研究探討升陷湯對(duì)肺癌化療所致癌因性疲乏患者生活質(zhì)量及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月至2022 年2 月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）南區(qū)收治的肺癌化療所致癌因性疲乏患者102 例，中醫(yī)辨證均為肺脾氣虛型。聯(lián)合組51 例，男29 例，女22 例；年齡45～79 歲，平均（64.16±7.05）歲；病程1～5 年，平均（3.05±0.46）年；病理類型：腺癌11 例，鱗癌13 例，大細(xì)胞癌16 例，小細(xì)胞癌11 例；臨床分期：Ⅱ期31 例，Ⅲ期20 例。對(duì)照組51 例，男27 例，女24 例；年齡41～82 歲，平均（65.73±7.16）歲；病程1～6 年，平均（3.14±0.52）年；病理類型：腺癌13 例，鱗癌14 例，大細(xì)胞癌16 例，小細(xì)胞癌8 例；臨床分期：Ⅱ期32 例，Ⅲ期19 例。兩組性別、年齡、病程、病理類型、臨床分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（2018-043-KY-04）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018 版）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診為肺癌；③臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；④Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分＞60 分；⑤預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；⑥患者及其家屬對(duì)本研究均知情同意；⑦中醫(yī)辨證分型為肺脾氣虛型。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在其他惡性腫瘤；②合并心腦血管疾病；③正在接受放療，靶向治療以及其他中成藥藥物治療；④對(duì)中藥不耐受或過(guò)敏；⑤出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移；⑥存在精神類疾病或認(rèn)知障礙。

1.3 研究方法

兩組均使用常規(guī)細(xì)胞化療方案：白蛋白結(jié)合型紫杉醇（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：B042109420，100 mg）聯(lián)合順鉑（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1K0585B02，10 mg）。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上使用升陷湯聯(lián)合治療，組方：生黃芪18 g、知母9 g、柴胡4.5 g、桔梗1.5 g、升麻3 g，200 ml 水煎服，早晚各1次。兩組患者均連續(xù)治療6 周。

1.4 觀察指標(biāo)

①兩組治療后癌因性疲乏程度。改善：Piper疲乏修訂量表[8]評(píng)分減少≥3 分；穩(wěn)定：評(píng)分增加或減少＜3 分；惡化：評(píng)分增加≥3 分。②兩組治療前后肺功能指標(biāo)變化，包括第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、FEV1與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、最大峰值呼氣流速（peak expiratory flow，PEF）。③兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分。應(yīng)用健康調(diào)查簡(jiǎn)表量表[9]制訂調(diào)查問(wèn)卷，評(píng)估患者6 個(gè)維度生活質(zhì)量。④于治療前后抽取患者肘靜脈外周血5 ml，使用流式細(xì)胞儀（貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：MoFlo XDP）檢測(cè)患者免疫功能指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。⑤兩組治療依從性，包括完全依從、部分依從和不依從。⑥兩組毒副作用，包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能損傷、皮膚黏膜反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后癌因性疲乏程度比較

聯(lián)合組治療后癌因性疲乏程度改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療后癌因性疲乏程度比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組肺功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF 高于治療前，且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（）

注 t1、P1 代表兩組治療前比較；t2、P2 代表兩組治療后比較。FEV1：第1 秒用力呼氣容積；FEV1/FVC：用力肺活量比值；PEF：最大峰值呼氣流速

2.3 兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較

治療前，兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組生活質(zhì)量評(píng)分高于治療前，且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

注 t1、P1 代表兩組治療前比較；t2、P2 代表兩組治療后比較

2.4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組免疫功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（）

注 t1、P1 代表兩組治療前比較；t2、P2 代表兩組治療后比較

2.5 兩組治療依從性比較

聯(lián)合組治療依從性優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療依從性比較[例（%）]

2.6 兩組毒副作用發(fā)生率比較

聯(lián)合組毒副作用發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組毒副作用發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

肺癌在世界范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率和死亡率，大部分肺癌患者早期癥狀缺乏特異性表現(xiàn)，容易被忽視，確診時(shí)基本已發(fā)展至中晚期，此時(shí)已錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)，故一般實(shí)施放化療手段進(jìn)行治療[10-12]?；煹哪康氖墙档退劳雎?、延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高患者生活質(zhì)量，但化療藥物在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞和組織造成損傷，患者普遍存在癌因性疲乏狀況，對(duì)治療進(jìn)程造成影響[13]。

癌因性疲乏的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與肺癌本身、細(xì)胞因子、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、免疫狀態(tài)、迷走神經(jīng)激活、精神狀態(tài)和社會(huì)環(huán)境等因素存在相關(guān)[14-16]。癌因性疲乏患者可出現(xiàn)體質(zhì)虛弱、興趣減少、注意力不集中、動(dòng)力不足等長(zhǎng)期非正常疲勞情況[17-18]。目前治療癌因性疲乏主要采用抑制多巴胺再攝取的覺(jué)醒促進(jìn)劑進(jìn)行干預(yù)，容易導(dǎo)致心臟毒性、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)等并發(fā)癥，且價(jià)格較為昂貴，導(dǎo)致此治療方法受到一定限制[19]。

中醫(yī)認(rèn)為肺癌是因邪毒侵犯、正氣內(nèi)虛、氣血運(yùn)行不暢、蘊(yùn)結(jié)于肺而致病，化療藥毒又可滯留體內(nèi)，導(dǎo)致胃失和降、肺脾虛損、氣血生化不足[20-21]。癌因性疲乏在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無(wú)具體的文獻(xiàn)記載，中醫(yī)將其歸納于“虛勞”范疇，基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)、正虛邪積，本虛中脾虛毒蘊(yùn)是發(fā)病起始，陰虛肝郁是加重的關(guān)鍵，腎精虧虛是纏綿難愈的根本，標(biāo)實(shí)則與脈絡(luò)不通、氣滯血瘀存在密切相關(guān)[14,22-24]。故治療應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)血、調(diào)補(bǔ)脾胃、疏肝益腎為主要原則。

本研究選用升陷湯對(duì)癌因性疲乏患者進(jìn)行治療，升陷湯源自張錫純所著《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，其以《黃帝內(nèi)經(jīng)》作為法旨，參照喻昌之論，并總結(jié)自己畢生的醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)，提出了“大氣下陷”理論，并創(chuàng)立升陷湯針對(duì)性治療，至今對(duì)心肺疾病仍有良好療效[25]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺癌化療后常伴有極度疲乏、氣短不足以息、自汗、食欲不振及腹瀉等癥狀[26]。如果單純補(bǔ)氣健脾，效果經(jīng)常不如人意?；熕帪閲?yán)重?fù)p傷正氣的藥物，考慮到上述癥狀與肺癌化療后導(dǎo)致的大氣下陷相似，臨床上應(yīng)用大氣下陷理論，以益氣升陽(yáng)舉陷法治療肺癌化療后常見(jiàn)癥狀，常可取得良好效果[27]。升陷湯對(duì)胸中大氣下陷證治療效果較好，具有益氣升陽(yáng)功效[28]。方中黃芪為主藥，善補(bǔ)氣，又善升氣，含有多糖類、皂苷類、氨基酸及微量元素，提高免疫、改善水腫、托瘡生肌，但性稍熱，知母性涼滋陰以防溫燥太過(guò)，可滋陰潤(rùn)燥，清熱瀉火；柴胡引大氣之陷者從左上升，解表退熱、疏肝解郁、升舉陽(yáng)氣；桔梗為藥中之舟楫，載諸藥直達(dá)胸中，有宣肺、止咳、祛痰、排膿等功效；升麻引大氣之陷者從右上提，發(fā)表透疹、清熱解毒、升舉陽(yáng)氣。諸藥合用，和共奏健脾、消食、益氣養(yǎng)血、補(bǔ)氣升陷之功效。在安全性方面，升陷湯并沒(méi)發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，患者生命體征、空腹血糖、心電圖、尿常規(guī)和肝腎功能等均無(wú)異常變化。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組癌因性疲乏程度優(yōu)于對(duì)照組，提示升陷湯加入可改善癌因性疲乏程度，治療后聯(lián)合組FEV1、FEV1/FVC、PEF 明顯高于對(duì)照組，提示升陷湯加入可促進(jìn)患者肺功能改善。生活質(zhì)量評(píng)分是評(píng)估患者日常生活功能和身心狀態(tài)恢復(fù)情況的綜合評(píng)估指標(biāo)，治療后聯(lián)合組在軀體功能、總體健康等方面生活質(zhì)量評(píng)分明顯高于對(duì)照組，提示升陷湯可提高肺癌化療所致癌因性疲乏患者生活質(zhì)量。CD3+是所有成熟T 細(xì)胞的總稱，CD4+是主要T 輔助細(xì)胞，其水平與免疫功能具有相關(guān)性。CD4+和CD8+相互作用可共同維持機(jī)體免疫環(huán)境，本研究中治療后聯(lián)合組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組，提示升陷湯加入可使患者免疫功能明顯提高，可能是由于升陷湯可從多靶點(diǎn)對(duì)機(jī)體進(jìn)行調(diào)節(jié)，有助于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，活化T 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使患者免疫力得以提高。聯(lián)合組依從性明顯高于對(duì)照組，提示肺癌化療所致癌因性疲乏患者對(duì)于升陷湯的加入接受程度高，聯(lián)合組毒副作用發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示升陷湯可減輕患者不良反應(yīng)，安全性較高，此結(jié)果與孫根等[29]研究具有一致性。

綜上所述，升陷湯可提高肺癌化療所致癌因性疲乏患者生活質(zhì)量，改善患者免疫功能，改善癌因性疲乏程度，減輕毒副作用，患者依從性較高，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。