潘知玉 張一凡 張 琪 張 昱

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腎病科，北京 100091

心腎綜合征是指心臟、腎臟原發(fā)性功能障礙從而導(dǎo)致的另一器官功能損傷的臨床綜合征[1]。近年來(lái)，臨床上心腎綜合征的發(fā)病率逐步上升，美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)發(fā)布指南認(rèn)為，與單純慢性腎病人群比較，合并心血管系統(tǒng)疾病的人群致死率高10～30 倍[2]，但目前對(duì)其的治療手段仍十分有限。中醫(yī)治療心腎綜合征有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，根據(jù)臨床表現(xiàn)，可以將其歸為“水腫”“喘癥”等范疇。本文基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，剖析心腎綜合征的臨床用藥規(guī)律，并探究其內(nèi)在機(jī)制，歸納總結(jié)現(xiàn)代治療方法并預(yù)測(cè)新方，以期指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“心腎綜合征”和“中醫(yī)”或“中醫(yī)藥”為檢索詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，檢索項(xiàng)為“主題”，年限為自建庫(kù)至2021 年8 月。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床診斷為心腎綜合征；②臨床資料為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、病例報(bào)告、個(gè)案報(bào)道及專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)等；③干預(yù)措施為中藥，給藥方式為口服；④有確切的臨床療效。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①同一方劑加減藥量的保留基礎(chǔ)方；②多研究重復(fù)使用同一方劑、數(shù)據(jù)雷同的文獻(xiàn)只保留1 次；③沒(méi)有明確藥物組成及劑量。

1.2.3 規(guī)范中藥術(shù)語(yǔ) 以2015 版《中華人民共和國(guó)藥典》[3]為基礎(chǔ)，對(duì)納入文獻(xiàn)中的中藥名稱(chēng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范。如“仙靈脾”統(tǒng)一規(guī)范為“淫羊藿”。

1.2.4 數(shù)據(jù)處理 將涉及的相關(guān)信息錄入Excel 表中，包括藥物名稱(chēng)、劑量、治療原則等。所有數(shù)據(jù)的錄入均采用雙人記錄。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 分析軟件 采用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)3.0。

1.3.2 分析方法 通過(guò)“方劑分析”模塊，對(duì)處方中的藥物、四氣、五味、歸經(jīng)等進(jìn)行了頻次分析，通過(guò)“關(guān)聯(lián)規(guī)則”功能，分析藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律，基于無(wú)監(jiān)督熵層次進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到新方并實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化。

2 結(jié)果

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)后共納入55 篇文獻(xiàn)。流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.1 用藥頻次分析

對(duì)納入59 首方劑進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)，共有114 味藥，用藥頻次＞10 的藥物共21 味。見(jiàn)表1。使用較多的有利水藥如茯苓，補(bǔ)虛藥如白術(shù)、黃芪等，溫里藥如附子、肉桂等，活血化瘀藥如丹參等。

表1 治療心腎綜合征的藥物使用情況（頻次≥10）

2.2 性味歸經(jīng)分析

對(duì)納入的59 首方劑進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，四氣以溫、寒為主，五味以甘、苦為主，歸經(jīng)以脾、心、肺、腎經(jīng)為主。見(jiàn)圖2～4。

圖2 四氣分布雷達(dá)圖

2.3 組方規(guī)律分析

對(duì)納入的方劑進(jìn)行組方的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”為18（約為整體數(shù)據(jù)的30%），“置信度”為0.75，得出以黃芪、茯苓、白術(shù)為核心的藥物規(guī)律網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D（圖5），組方藥物規(guī)律以茯苓、白術(shù)二藥同用為最高，其次為茯苓、黃芪，得到5 組使用頻次＞25 的核心藥組，見(jiàn)表2。在藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則中，茯苓與其他藥物關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，如白術(shù)與黃芪同用時(shí)茯苓出現(xiàn)的可能性為100%，見(jiàn)表3。

圖3 五味分布雷達(dá)圖

圖4 歸經(jīng)分布雷達(dá)圖

圖5 藥物規(guī)律網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D（支持度30%）

表2 組方藥物規(guī)律

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 聚類(lèi)分析

運(yùn)用Kmeans 算法+回歸模擬對(duì)納入處方進(jìn)行聚類(lèi)分析，設(shè)置聚類(lèi)個(gè)數(shù)為3，得到3 個(gè)核心處方，分別為核心處方1：茯苓、附子、甘草、柴胡、黃芪；核心處方2：茯苓、白術(shù)、黃芪、附子、白芍；核心處方3：茯苓、山茱萸、白術(shù)、黃芪、澤瀉。見(jiàn)圖6。

圖6 方劑聚類(lèi)分析圖

3 討論

心腎綜合征是2005 年初由荷蘭學(xué)者Bongartsz等提出的概念，至2010 年由改善全球腎臟病預(yù)后組織指明：心腎綜合征是指由心臟、腎臟原發(fā)性功能障礙從而導(dǎo)致另一器官急慢性損傷的臨床綜合征[4-5]。在臨床上心腎綜合征常表現(xiàn)為水腫、心悸、氣喘、乏力、少尿等，中醫(yī)里并無(wú)心腎綜合征的病名，可依據(jù)其癥狀、體征，歸屬于“水腫”“喘癥”等病癥范疇。目前醫(yī)家多從“心腎不交”理論出發(fā)進(jìn)行治療[6-8]。“夫心者，火也；腎者，水也”[9]?！陡裰掠嗾摗分休d有人之有生，心為之火，居上，腎為之水，居下；水能升而火能降，一升一降，無(wú)有窮已，故生意存焉[10]。心腎不交則諸癥生焉。《靈樞》曰：“腎足少陰之脈，起于小指之下，邪走足心，……其支者，從肺出絡(luò)心，注胸中?！盵11]兩臟通過(guò)經(jīng)絡(luò)在生理上相互聯(lián)系，病理上相互影響。

本研究通過(guò)檢索自建庫(kù)至2021 年8 月中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于中醫(yī)藥治療心腎綜合征的臨床文獻(xiàn)，共納入141 篇文獻(xiàn)，排除不符合條件的文獻(xiàn)后，余55 篇，共分析了59 個(gè)方劑。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，排名前幾位的藥物為茯苓、白術(shù)、黃芪和丹參。心腎綜合征患者在臨床上常表現(xiàn)出水腫、心悸、尿少、乏力、畏寒肢冷等癥狀。古籍記載茯苓性平，味甘淡，有利水滲濕、健脾寧心之功，被廣泛地運(yùn)用于水腫、小便不利等癥[12-14]。結(jié)合現(xiàn)代藥理研究更能證明其在心腎綜合征中使用的意義，有研究表明茯苓可下調(diào)AQP2 mRNA 的蛋白表達(dá)，同時(shí)下調(diào)血漿中精氨酸加壓素水平等物質(zhì)的表達(dá)來(lái)改善心力衰竭大鼠尿儲(chǔ)留及心臟功能[15]。田婷等[16]研究發(fā)現(xiàn)茯苓皮乙醇提取物具有顯著利尿作用。心腎綜合征在臨床上也常表現(xiàn)出“喘癥”，楊婷等[17]研究發(fā)現(xiàn)茯苓可以明顯降低肺通透指數(shù)，證明茯苓可以改善大鼠上焦水飲內(nèi)停癥狀?！夺t(yī)學(xué)啟源》中載有白術(shù)除濕益燥，和中益氣……止渴，安胎。其味甘性溫，是燥濕利水的常用藥物[18-19]。黃芪是補(bǔ)氣之要藥，性微溫，味甘，歸屬于脾肺經(jīng)。呂琴等[20]研究表明，黃芪中富含黃酮類(lèi)及皂苷等成分，無(wú)論單用或復(fù)方使用都具備促進(jìn)體內(nèi)精微物質(zhì)輸布，促代謝產(chǎn)物外排的功效。黃芪總皂苷具有正性肌力作用，能保護(hù)缺血缺氧心肌，其水煎劑具有保護(hù)腎臟并消除蛋白尿及利尿作用[21-22]，適用于心腎綜合征的患者。丹參味苦微寒，既可活血利水又能保護(hù)心臟，臨床上常用于活血及保護(hù)心臟[23-25]。四氣五味中以溫性藥和甘味藥居首位，其次分別為寒性藥及平性藥，歸經(jīng)主要為脾經(jīng)、心經(jīng)和肺經(jīng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，水飲多因臟腑機(jī)能失調(diào)，氣化不利，水液停聚而成，與脾肺心腎的功能密切相關(guān)?！端貑?wèn)·至真要大論》說(shuō)：“諸濕腫滿(mǎn)，皆屬于脾?！庇秩纭爸螡癫焕砥?，非其治也”。肺為“水之上源”，肺氣宣發(fā)肅降，則津液得以正常輸布，即所謂“水精四布，五經(jīng)并行”。心主血脈，心氣的推動(dòng)及心陽(yáng)的溫煦對(duì)全身之血脈有直接統(tǒng)領(lǐng)作用。通過(guò)對(duì)納入的方劑進(jìn)行分析得出藥物之間關(guān)聯(lián)的緊密程度，根據(jù)拓?fù)鋱D可歸納出關(guān)聯(lián)最緊密的藥組為黃芪、茯苓與白術(shù)，出現(xiàn)次數(shù)最多的藥對(duì)為茯苓與白術(shù)，在白術(shù)和黃芪同時(shí)出現(xiàn)的情況下，一定會(huì)用到茯苓。結(jié)合心腎綜合征所表現(xiàn)出的水腫、胸悶、少尿、畏寒肢冷及乏力等癥狀及本研究結(jié)果可知現(xiàn)代醫(yī)家在臨床上多運(yùn)用益氣溫陽(yáng)利水法治療心腎綜合征。

運(yùn)用Kmeans 算法+回歸模擬對(duì)納入的處方進(jìn)行聚類(lèi)分析可得到3 個(gè)核心處方，茯苓、附子、甘草、柴胡、黃芪；茯苓、白術(shù)、黃芪、附子、白芍；茯苓、山茱萸、白術(shù)、黃芪、澤瀉。對(duì)核心方進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，心腎綜合征未來(lái)或可從真武湯中獲取治療靈感，組方上以利水藥為主，并配伍溫陽(yáng)、補(bǔ)氣藥，佐以養(yǎng)陰、活血藥，以取陽(yáng)復(fù)陰化水行之功?！疤?yáng)病發(fā)汗，汗出不解，其人仍發(fā)熱，心下悸，頭眩，身動(dòng)，振振欲僻地者，真武湯主之”[26]。真武湯溫陽(yáng)利水之功可用于治療陽(yáng)虛水泛證，現(xiàn)代真武湯在臨床上常用于腎病綜合征、慢性腎炎、心力衰竭及心律失常等病[27-32]。方中的附子辛熱，主入心腎二經(jīng)，能溫壯命火以化氣行水，散寒止痛，暖脾以溫運(yùn)水濕，《本草匯言》謂其“乃命門(mén)主藥”，茯苓淡滲利濕，可助附子溫陽(yáng)散寒，化氣行水。全方共奏溫陽(yáng)利水之功，在用于治療心腎綜合征時(shí)可適當(dāng)結(jié)合養(yǎng)陰、活血藥物，以取陽(yáng)復(fù)陰化水行之功。

心腎綜合征是指由心臟或者腎臟原發(fā)功能障礙而導(dǎo)致另一器官急性或慢性功能損傷的臨床綜合征，目前的治療手段較為有限，中醫(yī)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，將心腎綜合征歸為“水腫”“喘癥”等范疇，通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，臨床上論治心腎綜合征多從溫陽(yáng)益氣利水的角度出發(fā)，并佐以養(yǎng)陰、活血藥物。用藥以茯苓、黃芪、附子為多。本研究對(duì)未來(lái)心腎綜合征的治療有一定的指導(dǎo)意義，但數(shù)據(jù)庫(kù)的樣本量有限，故本研究挖掘的藥對(duì)及核心方仍需臨床指導(dǎo)進(jìn)一步驗(yàn)證。