郭水根 王 晶 粟 玲 馬芬芬 楊 濤△

（1上海市浦東醫(yī)院-復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，2藥劑科 上海 201399；3上海健康醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 上海 201318）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱“慢阻肺”，是一種常見的、可預(yù)防和治療的以持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀為特征的慢性氣道疾?。?］。在全球范圍內(nèi)，COPD目前已成為三大死亡原因之一［2］；在我國COPD已成為第3大傷殘調(diào)整壽命年的主要原因［3］。COPD給患者、家庭以及社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，患者每年發(fā)生COPD急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的 頻 次 約0.5～3.5次，AECOPD實(shí)際上是COPD患者醫(yī)療費(fèi)用的主要部分［4］。

細(xì)菌感染是AECOPD的常見誘因，對于有使用抗菌藥物適應(yīng)證的COPD患者，使用抗菌藥物不僅可以降低死亡風(fēng)險和治療失敗風(fēng)險，還可以縮短住院時間、機(jī)械通氣時間及降低未來急性加重的頻率［5］。β內(nèi) 酰胺類抗菌藥物與β內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)合制劑，如哌拉西林鈉他唑巴坦鈉等，是AECOPD的初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的首選方案之一［1］。目前，上海市浦東醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科對COPD伴下呼吸道感染有兩種常見的平行治療選擇：哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1，2.5 g，bid）與哌拉西林鈉舒巴坦鈉（4∶1，5 g，q8h）。前者為超適應(yīng)證用藥且哌拉西林的日用量（4 g）遠(yuǎn)低于限定日劑量（defined daily dose，DDD）值［6］，該藥和常規(guī)治療方案相比，其療效與安全性尚無相應(yīng)的循證證據(jù)。

傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）是一種均衡研究組間混雜因素的方法，近年來被廣泛應(yīng)用于觀察性療效比較研究中［7-8］。我們在前期研究的基礎(chǔ)上［9］，擴(kuò)大了樣本量、匹配因素并改變了適應(yīng)證，擬采用PSM法評價我院上述兩種哌拉西林復(fù)合制劑在治療COPD伴下呼吸道感染的療效及安全性差異，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

資料和方法

研究對象結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)［10］、專業(yè)知識以及研究目的，確定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。

納 入 標(biāo) 準(zhǔn)2018年1月1日—2020年12月31日期間我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的患者，主要診斷為“AECOPD伴下呼吸道感染”的患者（其中COPD嚴(yán)重程度符合《2021年GOLD指南》分組D組［11］，下呼吸道感染嚴(yán)重程度符合《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》“非重癥”［12］）；抗感染治療以哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（瑞陽制藥有限公司，商品名：貝夫?qū)?，哌拉西林與他唑巴坦的配比為4∶1，2.5 g，bid）或哌拉西林鈉舒巴坦鈉（上海新亞藥業(yè)有限公司，商品名：派紓，哌拉西林與舒巴坦的配比為4∶1，5.0 g，q8 h）為主；年齡45～85歲；性別不限。

排除標(biāo)準(zhǔn) 合并肺栓塞、腫瘤、未控制的心臟疾病以及呼吸系統(tǒng)之外的其他部位感染者，肝腎功能不全者，有明確的非細(xì)菌感染證據(jù)者，未完成常規(guī)的治療周期（使用療程小于3天）而自行出院或轉(zhuǎn)院者，重要臨床資料不全者，哌拉西林復(fù)合制劑降級使用者。

診斷標(biāo)準(zhǔn)COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［13］，下呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［12］。

混雜因素的確定基于同類研究［14］、已測變量的可及性以及專業(yè)知識而確定下述自變量（混雜因素）。

比較兩種哌拉西林復(fù)合制劑的療效（因變量）時，以下述20個混雜因素為自變量：患者的性別、年齡、病程、吸煙狀態(tài)、哌拉西林復(fù)合制劑的使用療程以及入院時的血紅蛋白水平等一般情況，患者合并的糖尿病、高血壓、冠心病、心功能不全、支氣管擴(kuò)張以及認(rèn)知障礙等患者合并疾病情況，患者入院時的心率以及呼吸頻率等疾病嚴(yán)重程度等情況，患者在使用哌拉西林復(fù)合制劑時合用的茶堿類藥物、化痰類藥物、短效M受體阻滯劑、短效β受體激動劑、霧化吸入激素以及聯(lián)合喹諾酮類/大環(huán)內(nèi)酯類等合并用藥情況。

比較兩種哌拉西林復(fù)合制劑的療程（因變量）時，以哌拉西林復(fù)合制劑的療效（等級變量轉(zhuǎn)化為二分類變量）和上述19個（除外“哌拉西林復(fù)合制劑的使用療程”）混雜因素為自變量。

療效及不良反應(yīng)評價參考相關(guān)文獻(xiàn)［15-16］，并結(jié)合相關(guān)指標(biāo)的易得性、穩(wěn)定性以及對干預(yù)措施的敏感性，將哌拉西林復(fù)合制劑的療效分為4級。（1）痊愈（excellence）：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查，全部顯示正常；（2）顯效（effective）：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上訴3項(xiàng)有1項(xiàng)未完全正常；（3）改善（progress）：治療后病情有所好轉(zhuǎn)，但上述3項(xiàng)有2項(xiàng)以上未完全正常；（4）無效（invalid）：治療72 h后病情無明顯改善或有所加重?？傆行识x為［17］：總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+改善例數(shù)）/患者總數(shù)×100%。

病例中不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）的關(guān)聯(lián)性評價原則參考先前已發(fā)表的文獻(xiàn)［9］。

數(shù)據(jù)提取與匹配基于醫(yī)院信息系統(tǒng)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選病例并提取上述混雜因素，確定哌拉西林復(fù)合制劑的使用療程并按照上述標(biāo)準(zhǔn)評價治療效果。根據(jù)主要抗感染方案，將患者分為哌拉西林鈉舒巴坦鈉組（5 g，q8 h）以及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉組（2.5 g，bid）。

以哌拉西林鈉舒巴坦鈉組為基準(zhǔn)，分別以哌拉西林復(fù)合制劑的療效和療程為因變量，以上述年齡、性別和病程等混雜因素為自變量，選擇Logistic回歸作為傾向評分算法，卡鉗值取0.2，與對照組進(jìn)行1∶1匹配（局部匹配）。

匹配后組間混雜因素均衡性評價采用標(biāo)準(zhǔn)差異（standardized difference，SD）法評價組間協(xié)變量在匹配前后的均衡性，當(dāng)SD絕對值＜10%時，認(rèn)為組間變量的均衡性較好［18］。

倫理審查該研究是基于患者電子病例的回顧性臨床研究，獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，批件號：（2021）倫理審字（WZ-20）號。

統(tǒng)計學(xué)處理等級資料用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，兩組的計量資料用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計量資料以表示，二分類數(shù)據(jù)用頻數(shù)和占比［n（%）］表示。統(tǒng)計軟件為SPSS24.0，匹配方法參考前期研究［9］。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

病例篩選及匹配結(jié)果按照前述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共篩選出病例787例，其中哌拉西林鈉他唑巴坦鈉組411例，哌拉西林鈉舒巴坦鈉組376例。按“數(shù)據(jù)提取與匹配”項(xiàng)下方法，以療效為因變量（結(jié)局變量）時，對照組和實(shí)驗(yàn)組各325份病例；以療程為因變量時，對照組和實(shí)驗(yàn)組各346份病例。病例篩選流程和結(jié)果見圖1。

圖1 病例篩選流程及結(jié)果Fig 1 Process of sample screening and outcome

匹配后均衡性評價以療效為因變量，按“數(shù)據(jù)提取與匹配”項(xiàng)下方法，匹配對應(yīng)的自變量。以SD法評價匹配前后兩組混雜因素的均衡性。結(jié)果顯示，匹配之前20個自變量中，有9個在組間不均衡（SD絕對值≥10%），匹配后所有變量在組間均衡性良好（SD絕對值＜10%）（表1）。

表1 匹配前后組間平衡性（療效為因變量）Tab 1 Intergroup equilibrium before and after matching（effectiveness as dependent variable） ［ or n（%）］

表1 匹配前后組間平衡性（療效為因變量）Tab 1 Intergroup equilibrium before and after matching（effectiveness as dependent variable） ［ or n（%）］

Hb：Hemoglobin；DM：Diabetes mellitus；CHD：Coronary heart disease；HR：Heart rate；RR：Respiratory rate；SAMA：Short-acting antimuscarinics；SABA：Short-acting beta2-agonists；ICS：Inhaled corticosteroid.

Variable Before matching PIP/TAZ（n=411）PIP/SBT（n=376）After matching PIP/TAZ（n=325）PIP/SBT（n=325）Std.Mean Diff./%Before After General condition Male Age（y）Duration of disease（y）Smoking Hb level（g/L）Course of piperacillin compound（d）Comorbidity DM Hypertension CHD Heart dysfunction Bronchiectasis Cognitive disorder Severity of illness（times/min）HR RR Concomitant medication Theophyllines Ambroxol SAMA SABA Nebulized ICS Quinolones/macrolides 305（74.21）74.25±7.99 15.69±11.64 97（23.60）130.82±21.06 10.04±2.92 263（69.95）74.54±7.65 16.99±12.11 104（27.77）127.32±17.95 9.33±2.70 232（71.38）74.57±7.91 16.01±11.74 82（25.23）128.34±19.87 9.65±2.85 233（71.69）74.58±7.61 16.74±12.18 90（27.69）128.10±17.54 9.49±2.76-9.3 3.9 10.7 9.1-19.5-26.4 0.7 0.2 6.1 5.5-1.4-6.0 71（17.27）203（49.39）250（60.83）301（73.24）68（16.55）10（2.43）66（17.55）210（55.85）210（55.85）289（76.86）54（14.36）13（3.46）57（17.54）173（53.23）189（58.15）238（73.23）49（15.08）10（3.08）58（17.85）173（53.23）185（56.92）242（74.46）49（15.08）11（3.38）0.1 12.5-10.0 10.4-6.9 4.3 0.0-0.6-2.5 2.7-0.9 0.0 88.82±16.87 22.15±10.44 89±16.50 21.54±3.53 88.93±16.82 21.69±3.77 88.86±16.10 21.56±3.78 1.1-17.2-0.4-3.7 3.5 3.0 3.8-7.0 0.6-7.1 405（98.54）306（74.45）72（17.52）333（81.02）186（45.26）347（84.43）373（99.20）293（77.93）77（20.48）322（85.64）184（48.94）284（75.53）321（98.77）249（76.62）62（19.08）281（86.46）157（48.31）267（82.15）322（99.08）253（77.85）67（20.62）273（84.00）158（48.62）257（79.08）7.4 8.4 7.3 13.0 7.4-20.7

以療程為因變量，按“數(shù)據(jù)提取與匹配”項(xiàng)下方法，匹配對應(yīng)的自變量。以SD法評價匹配前后兩組混雜因素的均衡性。結(jié)果顯示，匹配之前20個自變量中有7個在組間不均衡（SD絕對值≥10%），匹配后所有變量在組間均衡性良好（SD絕對值＜10%）（表2）。

表2 匹配前后組間平衡性（療程為因變量）Tab 2 Intergroup equilibrium before and after matching（course as dependent variable） ［ or n（%）］

表2 匹配前后組間平衡性（療程為因變量）Tab 2 Intergroup equilibrium before and after matching（course as dependent variable） ［ or n（%）］

After matching PIP/TAZ（n=346）Before matching PIP/TAZ（n=411）Std.Mean Diff./%Variable PIP/SBT（n=376）PIP/SBT（n=346）images/BZ_50_1945_561_2147_662.png After General condition Male Age（y）Duration of disease（y）Smoking Hb level（g/L）Effectiveness of piperacillin Compound Comorbidity DM Hypertension CHD Heart dysfunction Bronchiectasis Cognitive disorder Severity of illness（times/min）HR RR Concomitant medication Theophyllines Ambroxol LAMA LABA Nebulized ICS Quinolones/macrolides 305（74.21）74.25±7.99 15.69±11.64 97（23.60）130.82±21.06 352（85.64）263（69.95）74.54±7.65 16.99±12.11 104（27.77）127.32±17.95 332（88.30）250（72.25）74.48±7.86 16.52±11.72 89（25.72）128.86±19.79 299（86.42）246（71.10）74.50±7.62 16.79±11.95 93（26.88）128.35±17.48 305（88.15）-9.3 3.9 10.7 9.1-19.5 8.2-2.5 0.3 2.2 2.6-2.8 5.4 71（17.27）203（49.39）250（60.83）301（73.24）68（16.55）10（2.43）66（17.55）210（55.85）210（55.85）289（76.86）54（14.36）13（3.46）60（17.34）183（52.89）203（58.67）260（75.14）45（13.01）9（2.6）60（17.34）190（54.91）200（57.80）265（76.59）50（14.45）12（3.47）0.1 12.5-10 8.6-6.9 4.3-0.8 3.5-1.7 3.4 3.3 3.2 88.82±16.87 22.15±10.44 89±16.50 21.54±3.53 89.39±16.83 21.72±3.66 88.97±16.49 21.55±3.68 1.1-17.2-2.6-5.1 405（98.54）306（74.45）72（17.52）333（81.02）186（45.26）347（84.43）373（99.20）293（77.93）77（20.48）322（85.64）184（48.94）284（75.53）345（99.71）265（76.59）66（19.08）295（85.26）170（49.13）285（82.37）343（99.13）267（77.17）70（20.23）296（85.55）171（49.42）271（78.32）7.4 8.4 7.3 13.1 7.4-20.7-6.5 1.4 2.9 0.8 0.6-9.4

匹配后哌拉西林復(fù)合制劑療效、療程以及ADRs評價匹配兩組哌拉西林復(fù)合制劑的療程等因素，考察兩組哌拉西林復(fù)合制劑的療效，獲得對照組和實(shí)驗(yàn)組病例各325份。結(jié)果顯示，兩組哌拉西林復(fù)合制劑的總有效率分別為83.38%和88.92%，秩和檢驗(yàn)提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 兩組哌拉西林復(fù)合制劑的療效比較Tab 3 Comparison of effectiveness of piperacillin compound preparations

匹配兩組哌拉西林復(fù)合制劑的療效（等級變量轉(zhuǎn)換成二分類變量）等因素，考察兩組哌拉西林復(fù)合制劑的療程差異，獲得對照組和實(shí)驗(yàn)組病例各346份。結(jié)果顯示兩組哌拉西林復(fù)合制劑的使用療程分別為（10.05±2.89）天和（9.35±2.73）天，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)顯示差異有統(tǒng)計意義（P＜0.05）。

根據(jù)上述ADRs關(guān)聯(lián)性評價原則，長期使用哌拉西林復(fù)合制劑（療程≥3天）時，兩組未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)（即“療效及不良反應(yīng)評價”項(xiàng)下列舉的前3項(xiàng)）的ADRs。

討 論

2019年4月9日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作的通知》，將開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價確定為衛(wèi)生健康部門的法定職責(zé)［19］。如果遇到對應(yīng)進(jìn)口藥品的供應(yīng)短缺等情況［20］，國產(chǎn)制劑如哌拉西林鈉舒巴坦鈉（4∶1）以及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）的使用，甚至超說明書用藥預(yù)計將會變得更加普遍。因此，對上述藥品進(jìn)行療效與安全性方面的評價顯得尤為重要。

本研究中的國產(chǎn)哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）在治療呼吸系統(tǒng)適應(yīng)證時為超說明書用藥，其中哌拉西林的用量嚴(yán)重受限于他唑巴坦的用量。目前，參照8∶1制劑中他唑巴坦2 g/d的極量［21］，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）中哌拉西林最大日用量為8 g，遠(yuǎn)低于哌拉西林的DDD值14 g，所以在此種組合（4∶1）下，其臨床療效尚無相關(guān)報道。

我們的研究表明，在療程等因素相當(dāng)?shù)那闆r下，哌拉西林鈉舒巴坦鈉（4∶1，5 g，q8 h）在治療COPD伴下呼吸道感染時的臨床療效要優(yōu)于哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1，2.5 g，bid）；在療效等因素相當(dāng)?shù)那闆r下，哌拉西林鈉舒巴坦鈉（4∶1）的使用療程更短。這表明提高哌拉西林的劑量可能會增加抗感染的療效。因此，在藥品緊缺而需要提高臨床療效時，適當(dāng)提高哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）的劑量（如3.125 g，q8 h），他唑巴坦不超過日極量（2 g/d），可能會提高臨床療效。

另外，我們的前期研究表明，哌拉西林鈉舒巴坦鈉（5 g，q8 h）和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（2.5 g，bid）在治療社區(qū)獲得性肺炎（非重癥）時，療效與安全性相當(dāng)［9］。這和本研究的結(jié)果有所不同。一方面，可能是由于COPD合并CAP的患者呼吸道菌群更復(fù)雜、氣道結(jié)構(gòu)受損更嚴(yán)重以及合并疾病更多［1，22］；另一方面，可能是由于前期研究納入的研究對象年齡偏低（平均年齡55歲），而本研究納入的研究對象年齡偏高（平均年齡74歲，表1）。隨著年齡的增長，患者的身體機(jī)能及免疫力會有不同程度的下降，因此年齡偏大的患者可能需要更大的抗菌藥物劑量。

表4 兩組哌拉西林復(fù)合制劑的療程比較Tab 4 Comparison of course of piperacillin compound preparations

基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展的研究混雜因素較多，這些混雜因素在組間往往不平衡，所以需要用一定的統(tǒng)計方法來平衡混雜因素在組間的偏倚，我們采用具有“事后隨機(jī)化”之稱的PSM方法匹配了組間20個常見的混雜因素，這些因素包含患者一般情況、合并疾病、疾病嚴(yán)重程度相關(guān)指標(biāo)以及合并用藥等4個方面，結(jié)果顯示匹配后各混雜因素的組間均衡性良好。由此表明，PSM法在觀察性研究中可能具有較大的應(yīng)用前景。

不同于以往的類似研究［15，23］，本研究中確定了研究對象的疾病嚴(yán)重程度，即COPD的GOLD分組為“D組”以及下呼吸道感染為“非重癥”的患者，因?yàn)榧膊〉膰?yán)重程度往往對藥物療效有重要影響［7］。明確疾病的嚴(yán)重程度對上述兩種藥物今后在臨床的應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。

哌拉西林鈉舒巴坦鈉是中國自主研發(fā)的青霉素類抗菌藥物的復(fù)方制劑，2005年在中國上市［24］。舒巴坦不僅具有一定的抑菌作用，而且其化學(xué)成本僅為他唑巴坦的10%［25］。參考2018年的上海物價水平，在上述用法用量的條件下，哌拉西林鈉舒巴坦鈉（4∶1）的日費(fèi)用要低于哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）。若不考慮其他影響因素，哌拉西林鈉舒巴坦鈉的經(jīng)濟(jì)性可能要優(yōu)于哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。

在本研究中，我們沒能觀察到兩種哌拉西林復(fù)合制劑在長期（療程≥3天）使用時有顯著相關(guān)ADRs發(fā)生?？赡茉虺嗽诨仡櫺匝芯恐蠥DRs容易漏報之外，還可能由于青霉素皮試排除了絕大部分有過敏潛在可能的患者；另外，我們也排除了使用療程小于3天的病例，而根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，很多藥物不良反應(yīng)很可能發(fā)生在藥物使用之初。所以，為了評價總體的ADRs，前瞻性研究可能更加合適。

本研究也存在一定的局限性，如PSM法只能平衡已測量的混雜變量，但不能平衡未知混雜因素引起的偏倚，而后者則需要隨機(jī)對照試驗(yàn)等研究方法來克服。

總之，我們用觀察性研究的方法對臨床上平行使用的兩種哌拉西林復(fù)合制劑從療效和安全性的角度進(jìn)行了評價，以期臨床用藥和衛(wèi)生決策提供一定的參考依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)聲明郭水根，王晶 論文構(gòu)思和撰寫。粟玲，馬芬芬 數(shù)據(jù)采集和分析。楊濤 課題構(gòu)思，統(tǒng)計分析，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。