余 波 譚晉韻
(1上海市浦東醫(yī)院-復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院血管外科 上海 201399;2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血管外科 上海 200040;3上海市血管病變調(diào)控與重塑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 201399;4復(fù)旦大學(xué)張江研究院 上海 201203)
自北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy,NASCET)和無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄研究(Asymptomatic Carotid Artery Stenosis Study,ACAS)等[1-2]前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果公布以來(lái),陸續(xù)有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(carotid endarterectomy,CEA)和頸動(dòng)脈支架成形術(shù)(carotid angioplasty and stenting,CAS)對(duì)預(yù)防缺血性卒中的重要價(jià)值。盡管如此,由于CEA和CAS均是預(yù)防性手術(shù),也可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥,在藥物治療同樣迅速發(fā)展的背景下,通過(guò)手術(shù)干預(yù)預(yù)防卒中的規(guī)范性甚至合理性仍然需要各國(guó)出臺(tái)相應(yīng)的指南。2022年初,美國(guó)血管外科學(xué)會(huì)(Society for Vascular Surgery,SVS)和歐洲血管外科學(xué)會(huì)(European Society for Vascular Surgery,ESVS)分別更新了頸動(dòng)脈疾病處理指南,2022版SVS及2023版ESVS指南[3-4]對(duì)評(píng)估方法、新藥物與新器具的進(jìn)展、值得關(guān)注的臨床研究結(jié)果、爭(zhēng)議話題及未來(lái)的發(fā)展方向都作出了具體回應(yīng),本文圍繞新版指南中一些重要的更新內(nèi)容及其演進(jìn)趨勢(shì)進(jìn)行述評(píng)。
顱外頸動(dòng)脈干預(yù)指南的更新與演變國(guó)內(nèi)外歷次頸動(dòng)脈處理指南的更新都引發(fā)了大量關(guān)注。歷史上,通過(guò)頸動(dòng)脈血運(yùn)重建方式改善腦血流灌注預(yù)防缺血性卒中的理念并非一開(kāi)始就深入人心,自1954年首例CEA實(shí)施以來(lái),學(xué)術(shù)界對(duì)手術(shù)相比于最佳藥物治療(best medical treatment,BMT)預(yù)防卒中的安全性和有效性一直存在爭(zhēng)議,直至20世紀(jì)90年代至21世紀(jì)初,隨著NASCET、ACAS、歐洲頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)(European Carotid Surgery Trial,ECST)等大型隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果的公布,逐步奠定了CEA在腦卒中預(yù)防中的地位。2006年《AHA/ASA缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者預(yù)防指南》、2008年美國(guó)《2008 SVS臨床實(shí)踐指南:頸動(dòng)脈粥樣硬化疾病的處理》以及歐洲《2008 ESO缺血性腦卒中患者預(yù)防指南》的相繼發(fā)布,以指南的形式確立了CEA和最佳藥物治療對(duì)癥狀型和無(wú)癥狀型頸動(dòng)脈狹窄患者處理中的最佳實(shí)踐[5-7]。同樣,從1979年首例經(jīng)皮頸動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)和1991年首例CAS實(shí)施以來(lái),頸動(dòng)脈狹窄的腔內(nèi)治療一直被看作是手術(shù)高危頸動(dòng)脈狹窄患者的替代治療,2005年《SCAI/SVMB/SVS關(guān)于頸動(dòng)脈支架成形術(shù)的臨床能力聲明》明確了CAS作為高危CEA患者替代治療以及頸動(dòng)脈腔內(nèi)治療的一般原則[8]。2010年,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)布了CEA與CAS對(duì)真實(shí)世界頸動(dòng)脈重度狹窄患者(含癥狀型與非癥狀型且不限于CEA高?;颊撸┑碾S機(jī)對(duì)照研究(Carotid Revascularization Endarterectomyvs.Stenting Trial,CREST)結(jié)果[9],雖然圍手術(shù)期卒中率CAS組仍高于CEA組,但兩組在圍手術(shù)期心梗/卒中/死亡的復(fù)合終點(diǎn)方面無(wú)顯著差異。2011年,美國(guó)SVS顱外頸動(dòng)脈疾病的處理指南以及美國(guó)ASA/ACCF/AHA等14個(gè)專業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合制定的顱外頸動(dòng)脈處理指南相繼發(fā)布,確定了CEA和CAS對(duì)于非高?;颊叩氖中g(shù)指征以及圍手術(shù)期管理的若干原則[10-11]。2017年版ESVS頸動(dòng)脈硬化性疾病臨床處理指南首次提出了對(duì)于直徑狹窄率大于60%的無(wú)癥狀患者,僅當(dāng)預(yù)期壽命大于5年,解剖條件適合且至少存在一項(xiàng)提示即使接受了BMT但仍有卒中高危證據(jù)的患者,應(yīng)考慮BMT的基礎(chǔ)上進(jìn)行CEA或CAS治療,無(wú)癥狀患者的手術(shù)指征趨于嚴(yán)格[12]。
從表面看,指南因高質(zhì)量臨床證據(jù)的不斷出現(xiàn)而更新,但究其背后邏輯,不難發(fā)現(xiàn)指南更新的動(dòng)力實(shí)質(zhì)是新藥物與新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)與推動(dòng),當(dāng)有關(guān)療效更優(yōu)、安全性更佳的新藥或新技術(shù)的臨床證據(jù)積累到一定程度后,將會(huì)以循證的形式推動(dòng)指南做出改變,指導(dǎo)臨床診療實(shí)踐。針對(duì)近年來(lái)涌現(xiàn)的新技術(shù)和新證據(jù),自2011年和2017年以來(lái)美國(guó)與歐洲血管外科協(xié)會(huì)分別首次更新了臨床指南,本次更新也引起了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注與討論。
全球頸動(dòng)脈治療指南的更新要點(diǎn)
干預(yù)時(shí)機(jī) 干預(yù)時(shí)機(jī)一直是頸動(dòng)脈外科干預(yù)領(lǐng)域的討論熱點(diǎn)。對(duì)時(shí)機(jī)的理解又分為兩方面:一方面是癥狀性患者,尤其是已發(fā)生卒中患者的干預(yù)時(shí)機(jī);另一方面是對(duì)伴有嚴(yán)重合并癥的頸動(dòng)脈重度狹窄患者,尤其是合并需手術(shù)干預(yù)的冠脈疾病的患者,干預(yù)的先后順序問(wèn)題。
癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者應(yīng)在發(fā)生一過(guò)性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)或同側(cè)卒中后盡早行外科干預(yù)。隨著相關(guān)研究的深入,許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄患者在首次癥狀(TIA或輕梗)發(fā)生后,14天內(nèi)再次發(fā)生癥狀的風(fēng)險(xiǎn)最高,因此建議對(duì)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄干預(yù)的期限限定在14天內(nèi)。有激進(jìn)的觀點(diǎn)認(rèn)為,對(duì)于癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者,應(yīng)當(dāng)在更加早期(48 h內(nèi))進(jìn)行CEA,甚至可以當(dāng)作急診手術(shù)處理[13]。早在NASCET研究的亞組分析中就提示,對(duì)于有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者,越早行CEA手術(shù),患者獲益越大。Sharpe等[14]報(bào)道,當(dāng)患者在癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)接受CEA時(shí),30天的死亡/卒中發(fā)生率為2.4%,而且無(wú)論把CEA手術(shù)超早期定義為“<48 h”、“<7天”還是“<14天”均不會(huì)增加圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)。Avgerinos等[15]納入了2003—2014年新英格蘭血管研究協(xié)作組(Vascular Study Group of New England,VSCNE)數(shù)據(jù)庫(kù)中989例符合標(biāo)準(zhǔn)的有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者,發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)癥狀2~5天行CEA手術(shù)與>6天行CEA手術(shù),圍手術(shù)期卒中發(fā)生率相當(dāng);但是,在2天內(nèi)行CEA手術(shù)則卒中發(fā)生率會(huì)高達(dá)7.3%。新版ESVS指南認(rèn)為[16],非致殘性缺血性卒中發(fā)生后,早期CEA可以安全進(jìn)行。對(duì)于全身情況穩(wěn)定的卒中患者(改良Rankin評(píng)分,0~2),建議對(duì)狹窄程度>50%的有癥狀患者,在患者神經(jīng)功能穩(wěn)定后48 h立即進(jìn)行頸動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù),但一定要在癥狀出現(xiàn)后14天前(IB級(jí));對(duì)于癥狀出現(xiàn)后14天內(nèi)進(jìn)行血管重建術(shù)的患者,推薦CEA而不是CAS(IB級(jí));無(wú)論狹窄程度如何,對(duì)于經(jīng)歷過(guò)致殘性卒中、改良Rankin量表評(píng)分為3、梗死面積>同側(cè)大腦中動(dòng)脈面積的30%、或已改變意識(shí)以將術(shù)后實(shí)質(zhì)性出血的風(fēng)險(xiǎn)降至最低的患者,不建議進(jìn)行血運(yùn)重建。如這些患者的神經(jīng)功能恢復(fù)良好(IC級(jí)),可重新評(píng)估其血運(yùn)重建。SVS2022新版指南對(duì)于急性卒中進(jìn)行頸動(dòng)脈外科干預(yù)時(shí)機(jī)選擇有了明確的界定[17]:(1)對(duì)于急性穩(wěn)定卒中(改良Rankin評(píng)分0~2)的患者,狹窄度>50%的癥狀性患者,在神經(jīng)功能穩(wěn)定后48 h至癥狀出現(xiàn)14天內(nèi)進(jìn)行頸動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)(IB類推薦);(2)對(duì)于出現(xiàn)癥狀后14天內(nèi)進(jìn)行血管重建術(shù)的患者,建議采用CEA而不是CAS(IB類推薦);(3)對(duì)于發(fā)生失能性卒中、改良Rankin評(píng)分≥3、梗死面積超過(guò)同側(cè)大腦中動(dòng)脈區(qū)域的30%或意識(shí)改變的患者,無(wú)論狹窄程度如何,都不建議進(jìn)行血管重建術(shù)以降低術(shù)后腦實(shí)質(zhì)出血風(fēng)險(xiǎn)(IC類推薦)。對(duì)伴有嚴(yán)重合并癥的頸動(dòng)脈重度狹窄患者,血運(yùn)重建的處理時(shí)間點(diǎn)也是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。2011年,Illumina等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),研究了擬接受冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的嚴(yán)重單側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者行CEA手術(shù)的時(shí)間,觀察到在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)前 接 受CEA手 術(shù) 或 者 聯(lián) 合CEA-CABG患 者 中 ,90天 內(nèi) 無(wú)卒中事件發(fā)生,而在接受CABG后再行CEA組中觀察到7例卒中事件,作者認(rèn)為與延遲CEA相比,接受CABG之前行CEA或者同時(shí)CEA可以更好地預(yù)防卒中。對(duì)于有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄50%~99%的患者,如果同時(shí)需要CEA和CABG,建議在CABG之前或與CABG同時(shí)進(jìn)行CEA,以降低卒中和卒中/死亡的風(fēng)險(xiǎn),干預(yù)的順序則取決于臨床表現(xiàn)和機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)(2C級(jí));對(duì)于嚴(yán)重(70%~99%)雙側(cè)無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄或嚴(yán)重?zé)o癥狀狹窄并對(duì)側(cè)閉塞的患者,建議在冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(2C級(jí))之前或同時(shí)行CEA;對(duì)于需要頸動(dòng)脈介入、分期或與冠狀動(dòng)脈介入同步的患者,CEA和CAS之間的選擇取決于手術(shù)的時(shí)機(jī)、抗凝或抗血小板治療的需要、患者的解剖結(jié)構(gòu)和患者的特征(2B級(jí))。在有癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者中,如雙側(cè)都存在病變,優(yōu)先干預(yù)癥狀側(cè),對(duì)側(cè)如符合外科干預(yù)指征,建議1~2個(gè)月后評(píng)估再干預(yù)。
手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇是對(duì)外科醫(yī)師評(píng)估患者疾病特點(diǎn)和全身情況能力的考驗(yàn),無(wú)論是分期、限期還是擇期干預(yù),制定干預(yù)策略的原則是在可接受的風(fēng)險(xiǎn)下取得患者獲益的最大化。通過(guò)早期外科干預(yù)來(lái)改善癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的臨床預(yù)后是一項(xiàng)有益的嘗試,但要強(qiáng)調(diào)術(shù)前對(duì)患者全身情況和神經(jīng)功能給予充分的評(píng)估。
CAS與BMT對(duì)CEA的挑戰(zhàn) 迄今為止,CEA仍然是癥狀性重度頸動(dòng)脈狹窄治療的金標(biāo)準(zhǔn),無(wú)論是2022版SVS還是2023版ESVS指南均再次肯定了CEA的地位。然而,療效不斷進(jìn)步的藥物干預(yù)與日臻成熟的CAS不懈地挑戰(zhàn)著CEA的地位,尤其對(duì)于無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄(asymptomatic carotid stenosis,ACS)患者,有學(xué)者認(rèn)為所有ACS患者都應(yīng)僅接受BMT,而非BMT基礎(chǔ)上的CEA或CAS。新版SVS對(duì)于狹窄度>70%的低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)ACS患者,仍建議CEA結(jié)合BMT治療,而非單純BMT;對(duì)于>50%的癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的中低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者,推薦CEA而非經(jīng)股動(dòng)脈的CAS(transfemoral CAS,TF-CAS)[17]。在2023版ESVS指南中[16],對(duì)無(wú)癥狀頸動(dòng)脈的干預(yù)延續(xù)了2017版的謹(jǐn)慎,即狹窄度<60%的ACS患者無(wú)手術(shù)干預(yù)指征(ⅠA級(jí)),60%~99%的ACS患者僅當(dāng)預(yù)期生存大于5年,解剖條件合適且有至少一項(xiàng)證據(jù)表明單純BMT治療仍有卒中高危風(fēng)險(xiǎn)者應(yīng)考慮在BMT基礎(chǔ)上行CEA或CAS(ⅡaB級(jí)),這些證據(jù)包括:對(duì)側(cè)TIA或卒中史、同側(cè)隱匿性腦梗灶、超聲提示斑塊不穩(wěn)定征象或狹窄度進(jìn)展>20%,以及核磁共振提示斑塊內(nèi)出血或脂質(zhì)壞死核心。對(duì)于頸動(dòng)脈已閉塞的ACS患者,指南不推薦手術(shù)干預(yù),但對(duì)于頸動(dòng)脈假性閉塞的癥狀性患者,如在BMT治療基礎(chǔ)上出現(xiàn)癥狀反復(fù),可以考慮多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估后實(shí)施CEA或CAS(ⅡbB級(jí))。
手術(shù)細(xì)節(jié)方面,新版ESVS認(rèn)為CEA術(shù)后即刻造影與超聲檢查可以顯著降低圍手術(shù)期卒中和死亡率,而傷口引流比不引流的再探查比例更低[16]。CAS的操作細(xì)節(jié)方面,2023版ESVS指南認(rèn)為在經(jīng)股動(dòng)脈入路行CAS可能帶來(lái)更高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的情況下,應(yīng)考慮將經(jīng)橈動(dòng)脈或經(jīng)頸動(dòng)脈血管支架成形術(shù)作為TF-CAS的替代方案,但值得注意的是,RADCAR隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)橈動(dòng)脈入路(transradial access,TRA)與TF-CAS在心梗和腦血管事件發(fā)生率上相近,但是TRA的造影劑量卻顯著高于TF-CAS[17],也有報(bào)道[19]指出實(shí)施TRA過(guò)程中放置近端或遠(yuǎn)端保護(hù)裝置存在一定的失敗率,且經(jīng)右側(cè)橈動(dòng)脈入路進(jìn)入左側(cè)頸總動(dòng)脈存在挑戰(zhàn)性。當(dāng)計(jì)劃進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張時(shí),指南建議球囊直徑應(yīng)<5 mm,而對(duì)于支架選擇(開(kāi)環(huán)或閉環(huán))、近端或遠(yuǎn)端腦保護(hù)裝置選擇的自由度則留給了術(shù)者,此外,當(dāng)殘余狹窄<30%時(shí),不建議進(jìn)行后擴(kuò)張。
經(jīng)頸頸動(dòng)脈血運(yùn)重建 對(duì)經(jīng)頸動(dòng)脈血運(yùn)重建(transcarotid artery revascularization,TCAR)的定位是學(xué)術(shù)界普遍關(guān)心的話題。盡管不乏單臂的注冊(cè)臨床研究報(bào)告了TCAR在不良事件發(fā)生率上不劣于TF-CAS或CEA,但由于當(dāng)前并沒(méi)有TCAR與CEA或TF-CAS的RCT研 究 結(jié) 果 公 布 ,故 兩 版 更新的指南并未給予具體推薦。但值得注意的是SVS2022版指南指出對(duì)于解剖和/或生理手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較 高 的 患 者 ,TCAR是 優(yōu) 于TF-CAS或CEA的選擇[17]。
今早出門時(shí),孩子忽然對(duì)我說(shuō),她中午和同學(xué)去探望小學(xué)班主任,班主任要留她們?cè)诩页燥???粗⒆託g天喜地的樣子,我忽然心頭一熱,想起了我小學(xué)四五年級(jí)時(shí)的班主任汪老師。
TCAR在ROADSTER-1和ROADSTER-2兩項(xiàng)研究中展示了良好的結(jié)果,兩項(xiàng)試驗(yàn)中癥狀性患者30天 卒 中 的 發(fā) 生 率 均 為0.6%[20]。 其 中 ,ROADSTER-2試驗(yàn)中,癥狀性患者中術(shù)后30天死亡率為0,總體死亡率為0.6%。在血管質(zhì)量倡議的(vascular quality initiative surveillance project,VQI)臨 床 注 冊(cè) 項(xiàng) 目 中[21-22],有 研 究 者 將TCAR分 別 與CEA、TF-CAS進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)TCAR甚至表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。與TF-CAS相比,TCAR住院期間卒中和死亡的發(fā)生率更低(TCARvs.TF-CAS:1.6%vs.3.1%;RR=0.51;95%CI:0.37~0.72);心梗發(fā)生率則沒(méi)有差異。而與CEA相比,兩種術(shù)式的住院期間卒中和死亡率沒(méi)有差異(TCARvs.CEA:2.2%vs.2.6%;P=0.46),而TCAR的顱神經(jīng)損傷發(fā)生率更低、住院時(shí)間更短。對(duì)于這些數(shù)據(jù),2022版SVS指南仍保持謹(jǐn)慎的態(tài)度。因?yàn)榻^大多數(shù)TCAR手術(shù)都是在解剖或醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)較高的CEA患者中進(jìn)行的,目前的數(shù)據(jù)還不足以對(duì)低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的癥狀性患者常規(guī)推薦TCAR,2022版SVS指南僅對(duì)于解剖和/或生理手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者建議實(shí)施TCAR。對(duì)于VQI的數(shù)據(jù),2023版ESVS指南同樣持謹(jǐn)慎態(tài)度。未來(lái)需要更多的前瞻性研究與VQI項(xiàng)目數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照,同時(shí)評(píng)估TCAR對(duì)于癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的適用性與獲益。
圍手術(shù)期用藥 對(duì)于圍術(shù)期的最佳藥物管理,新版SVS(2022)指南維持原先的建議[17],包括使用β受體阻滯劑對(duì)生命指標(biāo)進(jìn)行目標(biāo)化管理(血壓<140/80 mm Hg,心率:60~80次/分),應(yīng)用他汀類藥物維持低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)<100 mg/dL。對(duì)于血壓的管理,ESVS(2023)新版指南同樣未作更新,但是指標(biāo)的設(shè)定則相對(duì)寬松(收縮壓<180 mmHg)。然而,對(duì)于血脂的管理,ESVS(2023)提供了新的建議[16]:(1)對(duì)于癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者,如果應(yīng)用最大劑量或最大耐受劑量的他汀類藥物仍未達(dá)到血脂控制目標(biāo),建議使用依折麥布(10 mg/d)(Ⅰ級(jí)B類推薦);(2)對(duì)于癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者,如果他汀類藥物不能耐受,或LDL水平達(dá)不到目標(biāo)水平,無(wú)論是否使用依折麥布,都應(yīng)考慮使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type9,PCSK9)抑制劑進(jìn)行額外或替代治療(Ⅱa級(jí)B類推薦)。PCSK9抑制劑是一種新型的單克隆抗體降脂藥物,通過(guò)結(jié)合PCSK9,可阻止PCSK9介導(dǎo)的肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體的降解,提升肝細(xì)胞攝取清除LDL-C的能力,從而實(shí)現(xiàn)降血脂。ESVS(2023)制定了更為細(xì)致的最佳藥物治療的血壓和血脂管理目標(biāo)(圖1)。
圖1 圍術(shù)期最佳藥物治療的血壓和血脂管理目標(biāo)Fig 1 Blood pressure and lipid management goals for best medical therapy during perioperative period
對(duì)于圍術(shù)期抗血小板治療,兩份新版指南均推薦 小 劑 量 應(yīng) 用 阿 司 匹 林(SVS:75~325 mg,qd;ESVS:81~325 mg,qd)。另外ESVS(2023)提供了新的建議[16]:對(duì)于不考慮頸動(dòng)脈外科干預(yù)的患者,建議雙抗(阿司匹林加氯吡格雷)應(yīng)用21天,隨后改為氯吡格雷單藥治療,或長(zhǎng)期阿司匹林加雙嘧達(dá)莫緩釋劑;對(duì)于考慮進(jìn)行頸動(dòng)脈外科干預(yù)的患者,若對(duì)阿司匹林和氯吡格雷不耐受或過(guò)敏者,推薦雙嘧達(dá)莫單藥或替格瑞洛單藥;對(duì)于狹窄度>50%的且阿司匹林不耐受或過(guò)敏的無(wú)癥狀患者,應(yīng)考慮氯吡格雷75 mg/d,如果對(duì)阿司匹林和氯吡格雷均不耐受或過(guò)敏,應(yīng)考慮雙嘧達(dá)莫單藥(200 mg,bid)。對(duì)于不同的臨床場(chǎng)景,新版ESVS(2023)指南給出了細(xì)致的歸納(表1)。
表1 圍術(shù)期抗血小板的最佳藥物治療方案Tab 1 Best medical therapy for antiplatelet during perioperative period
頸動(dòng)脈血栓與夾層 導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄病變最常見(jiàn)的是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,隨著近年來(lái)影像學(xué)等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展,對(duì)原本認(rèn)為少見(jiàn)的頸動(dòng)脈血栓和頸動(dòng)脈夾層的認(rèn)識(shí)也逐漸深入。
頸動(dòng)脈血栓往往存在狹窄的病理基礎(chǔ),血栓的來(lái)源可由身體其他部位的血栓脫落后,隨血流運(yùn)行并滯留在狹窄的頸動(dòng)脈,也可以是頸動(dòng)脈斑塊局部出現(xiàn)潰瘍、夾層等,激活凝血途徑,導(dǎo)致紅細(xì)胞、血小板在損傷局部聚集從而形成血栓。頸動(dòng)脈血栓可加重頸動(dòng)脈狹窄及其癥狀,限制頸動(dòng)脈血流,引起頸動(dòng)脈閉塞,或脫落后導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生。伴隨血栓的頸動(dòng)脈斑塊在美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)斑塊病理分型中被劃分為高級(jí)別的Ⅵ型,同時(shí)影像學(xué)中監(jiān)測(cè)到血栓也被視為卒中發(fā)生的高危征象。
針對(duì)頸動(dòng)脈血栓的外科干預(yù)措施主要有靜脈溶栓和器械取栓。新版ESVS(2023)指南建議在缺乏先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)的情況下,對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓治療,但是僅針對(duì)在腦缺血癥狀發(fā)生時(shí)意識(shí)仍然清晰的患者,且靜脈溶栓需要在腦缺血癥狀發(fā)生4.5 h內(nèi)進(jìn)行[23-24]。同時(shí)指南也指出,被施予靜脈溶栓的患者中約有10%~20%的患有中重度頸動(dòng)脈狹窄,需要后續(xù)予以CEA或CAS干預(yù),但靜脈溶栓后過(guò)早開(kāi)展CEA或CAS可能會(huì)增加梗死或頸部血腫形成的可能性。因此,ESVS(2023)新版指南針對(duì)頸動(dòng)脈血栓經(jīng)靜脈溶栓后進(jìn)行CEA或CAS的時(shí)機(jī)進(jìn)行了探討:建議將CEA或CAS推遲到在溶栓完成后6天(Ⅱa,B類推薦)。其依據(jù)是Meta回歸分析文獻(xiàn)中預(yù)測(cè):在靜脈溶栓6天后對(duì)中重度頸動(dòng)脈狹窄患者開(kāi)展CEA或CAS,其卒中或死亡風(fēng)險(xiǎn)將降低到目前接受的6%的閾值[25]。但對(duì)溶栓后最佳的頸動(dòng)脈干預(yù)時(shí)間點(diǎn)目前仍有爭(zhēng)議。根據(jù)美國(guó)住院患者樣本庫(kù)報(bào)告,如果在溶栓后早期進(jìn)行CEA,則術(shù)后卒中和腦出血的發(fā)生率較高;而在溶栓完成后7天的卒中和腦出血的發(fā)生率則與非溶栓患者相當(dāng)。與之相反,英國(guó)血管登記處報(bào)道稱,溶栓與CEA手術(shù)的間隔時(shí)間無(wú)相關(guān)性。多元回歸分析發(fā)現(xiàn)溶栓與CEA手術(shù)的間隔時(shí)間與圍手術(shù)期卒中/死亡發(fā)生率呈負(fù)相關(guān),即溶栓后較早地行CEA會(huì)有較高的圍手術(shù)期卒中/死亡率。雖然CAS手術(shù)缺乏足夠的對(duì)照病例,但是6天的時(shí)間間隔目前還是值得推薦的。另外,對(duì)于適合在靜脈溶栓后開(kāi)展CEA或CAS的患者也做了嚴(yán)格的限定:(1)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)(改良Rankin評(píng)分0~2);(2)梗死面積<大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)區(qū) 的1/3;(3)復(fù) 查CTA顯 示 先 前 閉 塞 的MCA的主干再通;(4)同側(cè)50%~99%狹窄;(5)腦實(shí)質(zhì)無(wú)出血或明顯腦水腫[26]。禁忌證同樣需要嚴(yán)格把握:(1)嚴(yán)重持續(xù)性神經(jīng)功能缺損(改良Rankin評(píng)分>3);(2)預(yù)期手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高;(3)CT顯示腦實(shí)質(zhì)出血;(4)既往根治性頸部清掃或放療。不同于靜脈溶栓后開(kāi)展頸動(dòng)脈外科干預(yù)的建議,ESVS(2023)新版指南對(duì)于機(jī)械取栓后頸動(dòng)脈外科干預(yù)的建議則更加保守:對(duì)于急性缺血性腦卒中患者,伴有頸動(dòng)脈狹窄度為50%~99%,同側(cè)腦梗面積較小;在機(jī)械取栓后出現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈順行性血流不良或Willis環(huán)(Circle of Willis,CoW)側(cè)支通暢不良時(shí),可考慮同側(cè)CAS(Ⅱb,C類推薦)。約60%的急性缺血性卒中患者會(huì)在機(jī)械取栓后開(kāi)展CAS[27]。支持
開(kāi)展機(jī)械取栓聯(lián)合CAS的影像學(xué)特征包括:(1)機(jī)械取栓后頸內(nèi)動(dòng)脈(internal carotid artery,ICA)順行性差;(2)機(jī)械取栓后通過(guò)CoW側(cè)支代償不良,以及小體積梗死和較低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。而不必要急診CAS或可以推遲CAS的影像學(xué)特征則包括機(jī)械取栓后顱內(nèi)血管重建不良,機(jī)械取栓后同側(cè)顱內(nèi)血管通過(guò)椎動(dòng)脈(vertebral arteries,VAs)和/或?qū)?cè)ICA代償良好,大容量梗死和出血增加。
游離浮動(dòng)的血栓(free floating thrombus,F(xiàn)FT)是頸動(dòng)脈外科領(lǐng)域新的關(guān)注焦點(diǎn)。FFT是指附著于動(dòng)脈壁的細(xì)長(zhǎng)血栓,通常位于斑塊表面,遠(yuǎn)端隨血流呈軸向流動(dòng)。有數(shù)據(jù)報(bào)道,急性缺血性卒中患者中FFT發(fā)生率為1.3%[28],男性更為多見(jiàn),且與癌癥、炎癥、傳染病等導(dǎo)致的高凝狀態(tài)相關(guān)。目前針對(duì)FFT尚無(wú)最佳治療方案,也缺乏RCTs等高級(jí)別證據(jù)提供的支持。在一項(xiàng)包含525個(gè)病例的薈萃分析中[29],345例患者接受了“抗血栓”或“介入性”治療,30天卒中/死亡的風(fēng)險(xiǎn)為11.1%(95%CI:7.7~14.3)。然而,接受溶栓治療的FFT患者發(fā)生無(wú)癥狀缺血、TIA或卒中/死亡的比率明顯更高(HR=14.79,95%CI:3.41~64.25,P<0.000 1)。也有文獻(xiàn)報(bào)道[30]血管內(nèi)血栓抽吸和支架取栓加濾器保護(hù)是開(kāi)放式手術(shù)的替代方法,但關(guān)于其安全性和有效性尚缺乏證據(jù)。ESVS(2023)新版指南建議對(duì)于近期出現(xiàn)頸動(dòng)脈血供區(qū)域癥狀和頸動(dòng)脈內(nèi)有游離浮動(dòng)血栓的患者,予以治療性抗凝(IC類推薦);對(duì)于已經(jīng)給予抗凝治療的患者若出現(xiàn)復(fù)發(fā)性癥狀,可以考慮手術(shù)或血管內(nèi)清除血栓(Ⅱb1C類推薦);不推薦靜脈溶栓治療。
頸動(dòng)脈夾層的發(fā)病率約2.5~3.0/10萬(wàn)人年,導(dǎo)致的卒中約占所有缺血性卒中的2%,盡管發(fā)生率較低,卻是中青年缺血性卒中最常見(jiàn)的病因,約占45歲以下缺血性卒中患者的8%~25%[31-32]。頸動(dòng)脈夾層的病因包括高血壓、肌纖維發(fā)育不良、外傷等,其中外傷是最常見(jiàn)的直接原因。目前對(duì)頸動(dòng)脈夾層的治療尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),現(xiàn)有證據(jù)顯示在發(fā)病4.5 h內(nèi)運(yùn)用靜脈重組組織纖溶酶原激活 劑(recombinant tissue plasminogen activator,rtPA)治療頸動(dòng)脈夾層所致的急性缺血性卒中是安全的。抗栓藥物方面,推薦在夾層急性期使用抗血小板或抗凝治療,并維持3~6個(gè)月,如在積極藥物治療基礎(chǔ)上仍有缺血性事件發(fā)生,可考慮血管腔內(nèi)治療或手術(shù)治療。
過(guò)去我們對(duì)頸動(dòng)脈狹窄病因的認(rèn)識(shí)主要集中在頸動(dòng)脈硬化斑塊,隨著診斷方法的豐富,發(fā)現(xiàn)在國(guó)人中頸動(dòng)脈血栓與夾層也并不少見(jiàn),然而其處理原則與預(yù)后轉(zhuǎn)歸卻與頸動(dòng)脈硬化狹窄迥然不同。總體而言,對(duì)頸動(dòng)脈血栓與頸動(dòng)脈夾層的手術(shù)指征、手術(shù)時(shí)機(jī)以及術(shù)后抗栓方案都缺乏高質(zhì)量的臨床研究與循證醫(yī)學(xué)證據(jù),目前的建議均基于長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)性推薦,這些問(wèn)題有待未來(lái)多中心多學(xué)科合作展開(kāi)更深入的探索。
頸動(dòng)脈血運(yùn)重建與認(rèn)知功能 與以往指南相同,2023年ESVS指南仍然不推薦僅僅出于預(yù)防認(rèn)知功能減退的目的對(duì)狹窄度在70%~99%的ACS患者常規(guī)行頸動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù),除非有明確證據(jù)表明認(rèn)知功能減退與頸動(dòng)脈狹窄有關(guān)聯(lián)(Ⅲ,B類推薦)。并非所有的頸動(dòng)脈狹窄都存在認(rèn)知功能損害,目前明確導(dǎo)致ACS患者認(rèn)知功能受損的高危因素是腦血流動(dòng)力學(xué)的改變,原因是部分ACS患者缺乏有效的CoW以及較差的對(duì)側(cè)顱內(nèi)代償,處于腦血管儲(chǔ)備能力下降(或者缺失)的狀態(tài)。有研究表明,伴腦血管儲(chǔ)備能力正常且狹窄程度80%~99%的ACS患者行CAS手術(shù)后,認(rèn)知功能并無(wú)明顯改善;而腦血管儲(chǔ)備能力受損的同等狹窄度的無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者行CAS手術(shù)后認(rèn)知功能卻顯著改善[33]。此外,腦血管儲(chǔ)備能力受損也是行藥物治療的無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者發(fā)生卒中的高危因素之一。綜上所述,目前2023年ESVS指南認(rèn)為,對(duì)于70%~99%無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者,如存在腦血管儲(chǔ)備能力受損等明確導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的因素,應(yīng)當(dāng)接受頸動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù)。
總結(jié)與展望需深刻理解技術(shù)演進(jìn)與指南更新的相互驅(qū)動(dòng)關(guān)系。指南更新的驅(qū)動(dòng)力是技術(shù)的創(chuàng)新與藥物的進(jìn)步,手術(shù)與藥物之間看似永恒的競(jìng)爭(zhēng),使頸動(dòng)脈血運(yùn)重建始終在最嚴(yán)格的循證與鞭策下發(fā)展,技術(shù)-證據(jù)-指南互相推動(dòng)循環(huán)演進(jìn),苛刻的生存環(huán)境,殘酷的優(yōu)勝劣汰,最終造福的是罹患頸動(dòng)脈狹窄的患者。
任何指南都只是對(duì)過(guò)去證據(jù)與經(jīng)驗(yàn)的總結(jié),在頸動(dòng)脈外科干預(yù)領(lǐng)域,尚有許多懸而未解的問(wèn)題有待探索,當(dāng)前的版本遠(yuǎn)不是終點(diǎn)。未來(lái)頸動(dòng)脈外科的研究焦點(diǎn),可能集中在篩選潛在高風(fēng)險(xiǎn)ACS的新技術(shù)、TCAR與TF-CAS的比較、新型支架適應(yīng)癥及術(shù)后用藥等。指南更新的真正源頭是外科手術(shù)技術(shù)的創(chuàng)新,CEA技術(shù)起源于1950年代,經(jīng)皮頸動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)起步于1970年代,首例CAS完成于1990年代,TCAR術(shù)被發(fā)明并成熟于2012年以后。頸動(dòng)脈的技術(shù)革新以20年為一個(gè)周期,目前仍在進(jìn)化與完善中。然而,作為一項(xiàng)預(yù)防性手術(shù),技術(shù)的發(fā)展總是圍繞著更有效、更安全、更微創(chuàng)的原則展開(kāi),只有理解了這種趨勢(shì),才能清醒地認(rèn)識(shí)到目前各種血運(yùn)重建方式,包括TCAR在內(nèi),都只是過(guò)渡形式,更高效、更安全、更微創(chuàng)的‘EndoCEA’理念很有可能是我們追求的下一個(gè)目標(biāo)。我國(guó)正在大力推動(dòng)科技創(chuàng)新,中國(guó)的血管外科醫(yī)師不能僅僅滿足于做跟跑者,應(yīng)在全國(guó)及各地區(qū)學(xué)會(huì)帶領(lǐng)下積極探索國(guó)產(chǎn)化頸動(dòng)脈手術(shù)新器具并開(kāi)展國(guó)人頸椎動(dòng)脈狹窄的前瞻性多中心研究,引領(lǐng)下一個(gè)20年頸動(dòng)脈外科的發(fā)展與創(chuàng)新。
作者貢獻(xiàn)聲明余波 監(jiān)督指導(dǎo),論文修訂。譚晉韻 文獻(xiàn)調(diào)研與論文起草,繪制圖表。
利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。