近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所南發(fā)俊課題組和謝岑課題組合作在Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表文章“Discovery of Betulinic Acid Derivatives as Potent Intestinal Farnesoid X Receptor Antagonists to Ameliorate Nonalcoholic Steatohepatitis”，在發(fā)現(xiàn)靶向FXR治療非酒精性脂肪性肝炎候選藥物并開展作用機制研究方面取得重要進展。

非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是以肝臟脂質(zhì)累積、炎癥和纖維化為外在表現(xiàn)形式的，由多重風(fēng)險因素、多種細胞類型和多種組織器官平行相互作用所致的臨床病理綜合征。NASH在全球呈現(xiàn)高發(fā)態(tài)勢，且目前尚無理想治療藥物。目前治療策略主要針對調(diào)節(jié)代謝和能量、調(diào)節(jié)免疫和炎癥以及抑制纖維化，但是遺憾的是大部分項目均以失敗告終或停留在早期開發(fā)階段。因此，發(fā)展新的治療策略和開發(fā)安全有效的藥物具有重要意義。

FXR和TGR5介導(dǎo)的膽汁酸信號通路在糖脂代謝異常、炎癥以及肝臟纖維化發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，因此是極有希望的抗NASH藥物賽道。南發(fā)俊研究團隊一直致力于開發(fā)安全有效的靶向膽汁酸受體的小分子調(diào)節(jié)劑，基于白樺脂酸與膽汁酸結(jié)構(gòu)存在相似性，團隊提出利用C3位羥基反轉(zhuǎn)用于模擬膽汁酸結(jié)構(gòu)的基本策略，成功發(fā)現(xiàn)高脂溶性TGR5激動劑XYT528B（Acta.Pharmacol.Sin.2014,35:1463-1472）和體內(nèi)外活性及理化性質(zhì)顯著提升的白樺脂酸類TGR5激動劑11d-Na（J.Med.Chem.2021，64:12181-12199），為深入了解該類天然產(chǎn)物優(yōu)勢骨架作為膽汁酸受體調(diào)節(jié)劑奠定了基礎(chǔ)。

同樣作為膽汁酸受體的FXR在代謝性疾病領(lǐng)域也備受關(guān)注，近年來關(guān)于不同組織FXR信號的激活/拮抗對代謝改善的研究為新型FXR信號通路調(diào)節(jié)劑的研究提供了新的思路。不同于以往關(guān)于肝臟FXR的研究，謝岑研究員發(fā)現(xiàn)腸道FXR可以跨器官調(diào)控肝臟糖異生和脂質(zhì)代謝，特異性敲除或拮抗腸道FXR信號可緩解高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、糖尿病和脂肪肝（Nat.Commun.2015,6:10166;Diabetes 2017,66:613-626;Acta.Pharmacol.Sin.2022,43:1103-1119），故開發(fā)腸道選擇性FXR拮抗劑可能成為治療NASH等代謝性疾病的新策略。

研究團隊受內(nèi)源性FXR拮抗劑Gly-MCA和GUDCA的啟發(fā)，沿用C3位羥基反轉(zhuǎn)基本策略，通過系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，獲得了一系列活性優(yōu)異、高選擇性的FXR拮抗劑。其中，代表性化合物F6可選擇性靶向腸道，顯著緩解高脂高果糖高膽固醇飲食（GAN-diet）以及蛋氨酸和膽堿缺乏高脂飲食（HFMCD-diet）誘導(dǎo)的NASH表型，且HFMCD模型高劑量組（30mg/kg）的療效優(yōu)于臨床藥物奧貝膽酸（30mg/kg）。作用機制研究表明，F(xiàn)6可在拮抗腸道FXR的同時，反饋性激活肝臟FXR，進而抑制肝臟NLRP3炎癥小體的活化，該化合物擬作為抗非酒精性脂肪性肝炎候選藥物進行臨床前開發(fā)。

上海藥物所的張晨露博士和劉雅萌博士為本文共同第一作者，上海藥物所南發(fā)俊研究員和謝岑研究員為本文共同通訊作者。同時，該項工作前期還得到了上海藥物研究所謝欣研究員團隊的大力支持。本工作獲得了國家自然科學(xué)基金、上海市科技重大專項以及上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”啟明星等項目的資助。