王宥霖 王 睿 趙振凱 李承新

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京，100853

銀屑病是一種由T細胞介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性皮膚病，病程慢性、易復(fù)發(fā)，嚴重影響患者生活質(zhì)量。銀屑病傳統(tǒng)治療包括外用藥物、光療及系統(tǒng)用藥等，但療效有限，患者依從性不強。近年來生物制劑越來越多用于銀屑病治療，我國已經(jīng)批準(zhǔn)并用于治療銀屑病的生物制劑包括：(1)TNF-α抑制劑如依那西普單抗、英夫利昔單抗、阿達木單抗等；(2)IL-17A抑制劑如司庫奇尤單抗、依奇珠單抗等；(3)IL-12/23抑制劑如烏司奴單抗及IL-23抑制劑古塞奇尤單抗[1]。生物制劑的使用明顯提高了中重度斑塊型銀屑病患者的療效，但仍有部分患者療效欠佳甚至無療效，即生物制劑失應(yīng)答(loss of response, LOR)。生物制劑失應(yīng)答分為原發(fā)性失應(yīng)答與繼發(fā)性失應(yīng)答。原發(fā)性失應(yīng)答(primary non-responder)是指生物制劑治療初始即未獲明顯療效；繼發(fā)性失應(yīng)答(secondary non-responder)是指使用生物制劑初期顯示良好療效，在隨后的治療過程中出現(xiàn)療效下降。生物制劑失應(yīng)答主要影響因素包括生物制劑種類、給藥途徑、抗藥抗體(anti-drug antibodies，ADAs)產(chǎn)生、患者相關(guān)因素等。目前針對生物制劑種類、給藥途徑及抗藥抗體的研究報道較多，而針對患者相關(guān)因素的報道較少，本文就生物制劑治療銀屑病失應(yīng)答的患者相關(guān)因素進行綜述，并提出對策。

1 生物制劑失應(yīng)答與患者相關(guān)的影響因素

1.1 患者遺傳背景對生物制劑療效的影響 主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)是一組與免疫應(yīng)答密切相關(guān)的基因群。人的MHC稱為人類白細胞抗原(human leukocyt antigen,HLA)基因復(fù)合體，位于染色體 6p21，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起重要作用，且存在免疫應(yīng)答的個體差異。目前已經(jīng)證實多種HLA基因表型如HLA-Cw6與銀屑病相關(guān)。Henseler等[2]發(fā)現(xiàn)HLA-Cw6分子通過多種免疫途徑向T細胞遞呈抗原從而影響銀屑病病情。Btalla等[3]發(fā)現(xiàn),HLA-Cw6基因陽性的銀屑病患者對TNF-α抑制劑應(yīng)答率更高,12周時出現(xiàn)生物制劑失應(yīng)答比例更低。向志、Talamonti等[4,5]發(fā)現(xiàn)HLA-Cw6 基因陽性的銀屑病患者對烏司奴單抗的應(yīng)答較陰性者好。Talamonti發(fā)現(xiàn)經(jīng)烏司奴單抗治療12周時,96.4%的HLA-Cw6基因陽性患者皮損恢復(fù)達到PASI75,而HLA-Cw6基因陰性患者達到PASI75的比例僅有63.5%。此外，Mohan等[6]研究發(fā)現(xiàn)，一些特異性HLA等位基因可能在阿達木抗藥抗體(anti-adalimumab antibodies，AAAs)的形成中起關(guān)鍵作用。有的等位基因(如HLA-DRB1*01)增加AAAs產(chǎn)生，有的等位基因(如HLA-DRB1*03)反之減少AAAs產(chǎn)生。綜上所述，由于銀屑病患者遺傳背景差異導(dǎo)致銀屑病患者對生物制劑應(yīng)答差是一種原發(fā)性失應(yīng)答。

1.2 銀屑病共病對生物制劑療效的影響 近年來流行病學(xué)研究顯示銀屑病與多種疾病共同存在，如代謝綜合征、肥胖、心血管疾病、腸道菌群紊亂等。因此將上述疾病稱為銀屑病的“共病”[7]。這些疾病與銀屑病可能存在共同遺傳背景、分子通路等，對銀屑病病情可能具有加重效果[8,9]。因此在生物制劑治療銀屑病時，需考慮銀屑病共病對其療效的影響。

1.2.1 肥胖對生物制劑療效的影響 研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與銀屑病密切相關(guān)[10]。國外一項涉及數(shù)萬人的調(diào)查問卷顯示，肥胖與銀屑病有緊密聯(lián)系[11]。Kim等[12]研究發(fā)現(xiàn)，較高的BMI(體重指數(shù))預(yù)示著更高的幾率患銀屑病。銀屑病與肥胖存在類似的病理生理機制，如共同通路以及相同炎性介質(zhì)如TNF-α、瘦素、IL-6、IL-17等[13-15]。有研究顯示，伴肥胖、心血管疾病的銀屑病患者經(jīng)傳統(tǒng)銀屑病治療(外用藥物、照射NB-UVB等)后，皮損即使得到清除，炎性狀態(tài)仍舊存在[16]。同時有研究發(fā)現(xiàn)肥胖還可影響生物制劑治療銀屑病療效。Singh等[17]進行54個隊列共19,372例抗 TNF-α藥物治療的銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等患者的Meta分析，發(fā)現(xiàn)與非肥胖者和正常人相比，肥胖患者抗 TNF-α治療失敗的幾率高出60%；且存在劑量依賴效應(yīng)，BMI 每增加一個單位，治療失敗的幾率就增加6.5%。因此對于使用生物制劑的銀屑病患者，需考慮肥胖對療效的影響。

1.3 患者其他因素對生物制劑療效的影響 除了遺傳背景和共病以外，吸煙可影響生物制劑療效。Lernia等[18]進行了一項前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)對TNF-α抑制劑治療失敗的銀屑病患者中吸煙者更多。Viguier等[19]回顧分析了22例對所有TNF-α抑制劑(阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普單抗)均無應(yīng)答的銀屑病患者，發(fā)現(xiàn)50%為吸煙者。吸煙導(dǎo)致生物制劑治療銀屑病療效下降的機制可能為：(1)煙草主要成分尼古丁通過增加活性氧和降低抗氧化劑的表達來損害皮膚；(2)尼古丁刺激與銀屑病發(fā)病機制密切相關(guān)的免疫細胞如巨噬細胞、角質(zhì)形成細胞和樹突狀細胞等激活，并釋放細胞因子激活T淋巴細胞，使機體處于持續(xù)慢性炎癥狀態(tài)[20]。此外，患者的精神狀態(tài)、社會狀態(tài)也是值得注意的因素。Warren等[21]進行了一項基于真實世界的多中心隊列研究，發(fā)現(xiàn)如果銀屑病患者處于失業(yè)狀態(tài)，對生物制劑的應(yīng)答也較差。

2 應(yīng)對策略

根據(jù)2019年中國銀屑病生物治療專家共識，針對療效下降可聯(lián)合免疫抑制劑如甲氨蝶呤；增加生物制劑的藥物劑量或縮短用藥間隔；換用其他生物制劑或轉(zhuǎn)換為傳統(tǒng)治療等。本文主要就上述幾方面進行介紹。

2.1 聯(lián)合免疫抑制劑 免疫抑制劑主要通過減少抗藥抗體的產(chǎn)生從而降低生物制劑免疫原性。常用于聯(lián)用生物制劑的免疫抑制劑為甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。Adisen等[22]報道了經(jīng)英夫利昔單抗治療8周后出現(xiàn)英夫利昔單抗抗藥抗體反應(yīng)的銀屑病患者，在合并5～15 mg/w的 MTX后患者的銀屑病面積與嚴重指數(shù)(PASI評分)明顯下降。Krieckaert等[23]研究發(fā)現(xiàn)，MTX降低阿達木單抗抗藥抗體水平與MTX劑量直接相關(guān)。MTX具體如何參與了降低生物制劑免疫原性尚不清楚，目前已知MTX調(diào)節(jié)生物制劑免疫應(yīng)答的原因可能與早期T細胞的抑制和B細胞的擴增有關(guān)。此外，抗炎作用、MTX多聚體產(chǎn)生、嘌呤生物合成抑制也可能起到一定作用[24,25]。Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，MTX和TNF-α抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可增強跨膜TNF(transmembrane TNF，tmTNF)表達細胞的凋亡效應(yīng)，從而增強TNF-α抑制劑療效。

2.2 增加生物制劑的藥物劑量或縮短用藥間隔 針對經(jīng)生物制劑治療中后期療效不佳的銀屑病患者，增加生物制劑的藥物劑量或縮短用藥間隔是一種合理選擇，尤其適用于抗藥抗體陰性、但血藥濃度達不到治療濃度的患者。針對抗藥抗體陽性銀屑病患者，增加生物制劑的藥物劑量是否有效尚存在爭議。Ducourau等[27]發(fā)現(xiàn)提高英夫利昔單抗?jié)舛瓤梢詼p少其抗藥抗體的產(chǎn)生。然而Afif等[28]認為，增加英夫利昔單抗劑量對于有HACAs(人類抗嵌合抗體)的患者是無效的。但值得注意的是，針對銀屑病生物治療中后期療效下降，增加生物制劑藥物劑量經(jīng)常是一種經(jīng)驗性策略，可能導(dǎo)致某些抗藥抗體陽性患者的用藥劑量增加[29]。

2.3 轉(zhuǎn)換生物制劑 治療銀屑病的生物制劑轉(zhuǎn)換可以在同類生物制劑之間轉(zhuǎn)換，也可在不同類生物制劑之間進行轉(zhuǎn)換。IL-17抑制劑之間的轉(zhuǎn)換治療普遍效果較好。Gasslitter等[30]進行了一項多中心、多國的前瞻性研究，納入21例銀屑病患者，共進行了29人次IL-17抑制劑之間的轉(zhuǎn)換治療，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換治療后達到PASI 50及以上的患者達72%。然而，TNF-α抑制劑之間轉(zhuǎn)換使用存在一定爭議。雖然目前尚無證據(jù)表明，TNF-α抑制劑所產(chǎn)生抗體之間存在交叉反應(yīng)，但Bartelds等[31]發(fā)現(xiàn)，攜帶英夫利昔抗藥抗體的患者，比未攜帶英夫利昔抗藥抗體的患者，更容易產(chǎn)生抗阿達木抗藥抗體，從而影響療效。生物制劑之間轉(zhuǎn)換也可以在不同類型藥物之間進行轉(zhuǎn)換。Vitiello等[32]發(fā)現(xiàn)對多種TNF-α抑制劑無反應(yīng)的銀屑病患者使用烏司奴單抗(ustekinumab)后療效顯著。因此生物制劑之間進行轉(zhuǎn)換治療目前尚無定論，需綜合考慮。

2.4 治療合并疾病、調(diào)整生活方式 治療銀屑病共病可能會改善銀屑病病情。GLP-1類似物利拉魯肽治療2型糖尿病時可改善銀屑病患者的皮損[33]。銀屑病共病治療對生物制劑療效影響相關(guān)報道較少。對于由銀屑病共病導(dǎo)致的生物制劑繼發(fā)性失應(yīng)答，治療銀屑病共病可能會改善銀屑病患者生物制劑應(yīng)答情況，其機制可能由于減輕了銀屑病所處的炎性狀態(tài)從而改善銀屑病本身病情。此外減肥、調(diào)整飲食改善腸道菌群失衡、調(diào)整患者精神狀態(tài)、減少吸煙飲酒等不良嗜好，銀屑病病情也可能會得到恢復(fù)。然而，治療銀屑病共病也可能加重銀屑病病情。β受體阻滯劑治療高血壓可能加重銀屑病。因此需要根據(jù)患者自身疾病情況合理選擇用藥。

3 總結(jié)與展望

近年來生物制劑越來越多的被用于銀屑病患者的治療，但同時出現(xiàn)部分患者治療初始或治療中后期治療失應(yīng)答等情況，即并非所有無生物制劑禁忌癥患者均無差別適應(yīng)所有生物制劑。皮膚科醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者自身情況，及時查明原因并制定針對性、個體化治療方案，從而使得生物制劑治療銀屑病更加精確化、專業(yè)化。