吳雪嬌，閆鴻麗，鄭鵬程，李婧煒，楊雪婷△

（1.大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)藥劑教研室，云南 昆明 650500；3.云南省第一人民醫(yī)院·昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650032）

美羅培南為碳青霉烯類廣譜抗菌藥物，對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶（AmpC）等穩(wěn)定，是臨床治療重癥感染、多重耐藥菌感染的重要抗菌藥物。常見藥品不良事件為腹瀉、皮疹和惡心/嘔吐等［1］。與碳青霉烯類的亞胺培南相比，美羅培南中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）不良反應(yīng)較少見［1］。在此，報道云南省第一人民醫(yī)院（下文稱我院）1例肺間質(zhì)纖維化并支氣管擴張伴感染患者使用美羅培南出現(xiàn)癲癇樣CNS不良反應(yīng)的治療情況，同時回顧性分析國內(nèi)外已報道的美羅培南CNS不良反應(yīng)的個案報道，探討其發(fā)生特點、危險因素、作用機制及治療情況，為該藥品不良反應(yīng)的防治與管理提供臨床參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 本院病例簡介

患者，女，73歲，身高159 cm，體質(zhì)量41 kg，體表面積1.42 m2。因“咳嗽、咳痰2年，加重20余天”于2020年11月26日入院。既往有過敏性紫癜病史13年，鏈霉素過敏史（應(yīng)用后出現(xiàn)皮疹）；否認(rèn)食物過敏史。入院后診斷為：肺間質(zhì)纖維化；支氣管擴張伴感染；疑似結(jié)締組織?。赡苡懈稍锞C合征）。入院后給予左氧氟沙星注射液抗感染，治療10 d后患者雙下肢出現(xiàn)散在紅色皮疹，無瘙癢、無凸起等，考慮為該藥引起的過敏反應(yīng)，予停藥，先后予地氯雷他定片及氯苯那敏片口服，甲潑尼龍針靜脈滴注抗過敏。住院第2日痰培養(yǎng)結(jié)果顯示為陰性。12月10日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.0℃，復(fù)查CT結(jié)果示：1.慢性支氣管炎、肺氣腫、雙肺間質(zhì)纖維化改變。2.右肺中葉支氣管擴張，雙肺散在斑片、條索及片狀致密影，考慮感染滲出性病灶，與4 d前比較病灶變化不明顯。加用美羅培南1 g靜脈滴注（8 h給藥1次）抗感染。抗核抗體（ANA）：陽性（+），滴度：1∶3 200，抗可溶性抗原（ENA）陽性（+）；SS-A抗體陽性（++）。請風(fēng)濕免疫科會診，考慮結(jié)締組織病所致肺間質(zhì)纖維化可能，將甲潑尼龍針減量至20 mg，12月15日患者家屬訴下午患者與其聊天時突發(fā)發(fā)作性呼之不應(yīng)，伴有四肢抽搐，小便失禁，持續(xù)約2 min后緩解，醒后患者無法回憶起之前所發(fā)生事情，但自訴1 d前的下午曾出現(xiàn)過相同癥狀。腦電圖未見異常，頭顱CT未見明顯異常?？紤]為美羅培南導(dǎo)致的癲癇樣癥狀，故停用碳青霉烯類抗菌藥物，改為頭孢曲松抗感染，患者并未再次發(fā)生癲癇樣癥狀，并于12月18日出院?；颊弑敬巫≡浩陂g的用藥情況見表1（qd，bid，tid分別為每日1，2，3次；qn為每晚服，q8h為每8 h給藥1次；po為口服，ivgtt為靜脈滴注；表2同）。

1.2 文獻篩選

1.2.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：美羅培南CNS不良反應(yīng)的個案報道。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病例資料不全；與丙戊酸相互作用引起的癲癇發(fā)作病例；重復(fù)發(fā)表的不良反應(yīng)報道。

1.2.2 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP），以及PubMed，Embase，Wiley，Sprinkle數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“美羅培南”“不良反應(yīng)”“中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性”“癲癇”，英 文 檢 索 詞 為“meropenem”“advers reations”“side effects”“central nervous system toxicity”“neurotoxicity”“epilepsy”。語種限定為中文和英文，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2021年10月。

1.3 統(tǒng)計與分析

對文獻檢索結(jié)果與我院報道的1例患者的性別、年齡、既往用藥史、原發(fā)疾病及治療情況、美羅培南的給藥方式及劑量、CNS不良反應(yīng)發(fā)生時間及主要表現(xiàn)、治療措施及轉(zhuǎn)歸情況進行統(tǒng)計與分析。

表1 患者治療期間用藥情況匯總Tab.1 Summary of patients′medication conditions during the treatment

2 結(jié)果

2.1 總體情況

共納入文獻13篇，涉及患者16例，其中英文文獻5篇，涉及患者8例；中文文獻8篇，涉及患者8例。詳見表2。加上本院報告的1例（編號17），共計17例。其中10例為癲癇樣癥狀，7例為其他CNS不良反應(yīng)。

2.2 患者性別及年齡

17例患者中，男5例，女12例；年齡6個月至100歲，其中8例＞60歲，7例為70～100歲。

2.3 給藥劑量及不良反應(yīng)發(fā)生時間

17例患者中，使用常規(guī)劑量（1 g，靜脈滴注，8 h 1次）的有7例（41.18%），僅1例6月齡女嬰［120 mg/（kg·d）］超常規(guī)用量；輸注4 d內(nèi)出現(xiàn)精神毒性癥狀最多（16例，94.12%），尤以2 d（6例，35.29%）和4 d（5例，29.41%）較多見，僅1例（5.88%）為輸注7 d出現(xiàn)癥狀。

表2 美羅培南CNS不良反應(yīng)病例資料Tab.2 Case data of ADR of CNS induced by meropenem

2.4 患者腎功能情況

結(jié)果見表3（CKD為慢性腎臟病分期）。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)的特點

碳青霉烯類抗菌藥物包括亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、厄他培南和多尼培南等，此類藥物具有神經(jīng)毒性不良反應(yīng)，如頭痛、癲癇、腦病和意識障礙等，其發(fā)生率為0.01%～3%［15］。尤以亞胺培南的神經(jīng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生率相對最高，誘發(fā)的癲癇發(fā)作頻次相對最多［15］，而可與亞胺培南組成復(fù)合制劑的西司他丁則對降低癲癇發(fā)作無影響［16］。非腦膜炎患者美羅培南的神經(jīng)毒性發(fā)生率為0.07%［1］，遠(yuǎn)低于亞胺培南，且使用美羅培南患者中有0.19%持續(xù)出現(xiàn)癲癇樣放電［17］。碳青霉烯誘發(fā)的癲癇發(fā)作以全身性癲癇發(fā)作最常見，但也會出現(xiàn)部分性癲癇發(fā)作（簡單或復(fù)雜）或全身性強直陣攣性癲癇發(fā)作［18］。腦電圖可能顯示陣發(fā)性異常，如尖峰波和癲癇樣放電［15］。本研究結(jié)果與上述文獻報道相似，10例患者均為全身性癲癇發(fā)作，但我院患者腦電圖正常。另外，輸注美羅培南后出現(xiàn)神經(jīng)毒性的時間多為7 d內(nèi)（包括我院的案例），這與大多數(shù)碳青霉烯類的報道相似［19-20］，提示該不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥初期，故臨床應(yīng)在此階段密切監(jiān)測。

表3 患者腎功能情況（n=17）Tab.3 Renal function of the patients

3.2 不良反應(yīng)的危險因素

碳青霉烯類藥物給藥后發(fā)生CNS不良反應(yīng)的常見風(fēng)險因素包括腎功能不全及CNS的損傷史和疾病，包括先前存在的癲癇病、腦血管疾病，如先前的中風(fēng)、外傷和CNS腫瘤［21］。除了主要風(fēng)險，其他引起CNS不良反應(yīng)或降低癲癇發(fā)作閾值的風(fēng)險因素包括老年患者、肝臟疾病，以及伴隨有神經(jīng)毒性風(fēng)險的藥物等［21］。NEO等［16］的研究顯示，60歲或以上接受亞胺培南、厄他培南或美羅培南的住院患者中，2.38%出現(xiàn)癲癇發(fā)作，同時發(fā)現(xiàn)，患CNS疾病的患者癲癇發(fā)作的可能性高11.6倍，有癲癇病史患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險增加4倍［16］。本研究中的17例個案病例中每近半數(shù)患CNS的基礎(chǔ)疾病，60歲以上占47.06%，其中70～100歲占87.50%。另一項針對老年和/或腎功能不全患者的安全性研究（數(shù)據(jù)庫依托美羅培南26個Ⅲ期臨床試驗研究建立）中發(fā)現(xiàn)，使用美羅培南和亞胺培南西司他丁患者的癲癇發(fā)作率分別為0.1%和0.4%（大部分CNS疾病患者未納入美羅培南Ⅲ期臨床試驗）。本研究納入的17例患者，腎功能異常發(fā)生率為35.29%，其中2例CKD-5期腎功能不全，均予透析治療。腎功能不全或患CNS疾病的患者，給予過高劑量的碳青霉烯類藥物或會增加癲癇發(fā)作的可能性［16］。而統(tǒng)計的個案中僅1例6月齡女嬰用量超常規(guī)用量。美羅培南藥品說明書推薦的常規(guī)劑量為，3個月至12歲患兒每8 h給予10～20 mg/kg，腦膜炎患兒給予8 h 40 mg/kg，而納入文獻中的患兒并無CNS感染。我院發(fā)生癲癇的病例無CNS及腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，但存在高齡的危險因素。可知，用藥前明確患者的年齡及基礎(chǔ)疾病，是預(yù)防與降低美羅培南不良反應(yīng)發(fā)生率最重要的初始步驟。另外，臨床藥師應(yīng)發(fā)揮自身作用，針對有基礎(chǔ)疾病，尤其腎功能不全患者，需特別注意碳青霉烯類藥物的劑量，并協(xié)助醫(yī)師規(guī)范或制訂安全有效的治療方案，降低患者用藥風(fēng)險。

IMANI等［17］回顧性研究調(diào)查了幾種常用的β-內(nèi)酰胺類抗生素的濃度-毒性關(guān)系，并確定了美羅培南毒性閾值濃度，其谷濃度（Cmin）為64.2 mg/L。另一項研究統(tǒng)計了2014年至2017年意大利一所兒童醫(yī)院的小兒患者（≤18歲）使用美羅培南的血藥濃度，確定其毒性Cmin是64 mg/L。高濃度的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可能與CNS不良反應(yīng)有關(guān)，尤其是癲癇［18］。本次納入的20例個案均未監(jiān)測美羅培南的血藥濃度。故提示可通過定義閾值濃度及加強監(jiān)測碳青霉烯類的血藥濃度監(jiān)測以預(yù)估毒性事件發(fā)生的可能。另外，臨床藥師可通過監(jiān)測結(jié)果協(xié)助臨床調(diào)整用藥方案，以減少不良事件，改善預(yù)后。銅綠假單胞菌感染還與亞胺培南西司他丁或美羅培南的癲癇發(fā)作風(fēng)險增加有關(guān)［18，21］。本院患者有支氣管擴張的基礎(chǔ)疾病，支氣管擴張常見的病原菌為銅綠假單胞菌，患者痰培養(yǎng)為陰性，但銅綠假單胞菌感染是否與癲癇發(fā)生相關(guān)仍需進一步研究。

3.3 不良反應(yīng)的發(fā)生機制

碳青霉烯類抗菌藥物CNS不良反應(yīng)的機制為：1）通過阻斷γ-氨基丁酸（GABA）受體，減輕對CNS的抑制作用，且被認(rèn)為是主要機制［22］。GABA受體分為GABAA受體和GABAB受體。研究發(fā)現(xiàn)，GABAA受體是負(fù)責(zé)β-內(nèi)酰胺類驚厥作用的主要受體類型，具有非競爭性抑制作用和電壓依賴性變化［15］。與美羅培南相比，亞胺培南對GABAA受體的親和力增強，可能由于CNS不良反應(yīng)特異性高［22］。2）對α-氨基-3-羥基-5-甲基-異噁唑丙酸酯（AMPA）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體復(fù)合物的作用（可能是該藥物對GABA受體作用的繼發(fā)作用）［23］。3）碳青霉烯類抗菌藥物的前驚厥活性與C-2位側(cè)鏈氨基的堿性有關(guān)。與亞胺培南相比，美羅培南C-2位的側(cè)鏈為堿性較弱的二甲基氨基甲酰吡咯烷，這也可能為美羅培南神經(jīng)毒性較小的原因［24］。

3.4 神經(jīng)毒性管理

碳青霉烯類引起中樞毒性的管理包括：1）早期識別藥物引起的中樞毒性癥狀，因為及時停用抗生素對于緩解中樞毒性至關(guān)重要。2）確定與神經(jīng)毒性有關(guān)的危險因素（見3.2項），這也可能是最重要的初始步驟。若考慮腎損傷引起的神經(jīng)毒性，則清除抗菌藥物是重要措施，必要時刻進行血液透析或血液濾過；與有神經(jīng)毒性和/或腎毒性的藥物及與可能引起癲癇的藥物合用等［21］。3）呼吸道穩(wěn)定、適當(dāng)?shù)奈鹾屯?、血壓和心率的管理、血糖的測量、體溫的控制及腦電圖監(jiān)測，對于中樞毒性（尤其是癲癇發(fā)作）的治療也非常重要［25-26］。4）藥物誘發(fā)的CNS毒性通常具有自限性，但反復(fù)或長時間發(fā)作可能導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損傷，需藥物治療［26］。有研究表明，與碳青霉烯有關(guān)的癲癇發(fā)作首選苯二氮類藥物治療，其次再使用其他可增強GABA信號傳遞的藥物治療［27］。苯二氮類化合物通過增加氯離子通道的開放速率來增強GABAA的活性，從而導(dǎo)致神經(jīng)元過度極化，因此有效控制了由GABA拮抗作用引起的藥物誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作。而其中靜脈注射苯二氮類的勞拉西泮推薦作為一線治療［28］。推薦治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的二線藥物包括苯巴比妥和丙泊酚。苯巴比妥和地西泮控制癲癇的機制相似，但前者比勞拉西泮輸注時間更長，故患者對苯二氮類藥物無反應(yīng)時可給予苯巴比妥［26］。丙泊酚可增強GABA與其受體的結(jié)合，且在較高濃度下還可增加氯離子通道的開放性。與僅介導(dǎo)GABAA活性的苯二氮類和巴比妥類相比，丙泊酚還可通過NMDA受體拮抗作用誘導(dǎo)癲癇發(fā)作，通常替代用于癲癇持續(xù)期患者。個案報道10例美羅培南誘導(dǎo)癲癇的患者，其中5例使用地西泮抗癲癇治療，2例使用氯硝西泮，僅1例聯(lián)用丙泊酚與地西泮。5）藥物引起CNS毒性患者，可能伴有發(fā)熱、CNS感染（如腦膜炎和腦炎）及全身感染等，這些因素均可能加重中樞毒性持續(xù)狀態(tài)和急性癥狀性癲癇［29-30］。其原因可能為持續(xù)釋放促炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致血腦屏障損害，神經(jīng)元過度興奮，興奮性中樞損傷和癲癇發(fā)作閾值降低［29］。因此，解決這些因素的影響可進一步緩解CNS毒性［31］。

綜上所述，碳青霉烯類抗生素對重癥患者治愈很重要，但仍需警惕該類藥導(dǎo)致的神經(jīng)和精神癥狀，預(yù)先了解其危險因素，必要時監(jiān)測血藥濃度。當(dāng)發(fā)生神經(jīng)毒性時及時停藥，選用GABA激動劑對癥治療，并及時記錄不良反應(yīng)，上報至不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)，增進醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)識，以減少嚴(yán)重不良后果。