沈迎 全進(jìn)偉 楊晨蝶 穆拉迪力·艾合麥提 丁風(fēng)華 陸林 張瑞巖 沈衛(wèi)峰王曉群

冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞（c h r o n i c t o t a l occlusion，CTO）病變是指正向心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)0級(jí)且閉塞時(shí)間≥3個(gè)月，在接受冠狀動(dòng)脈造影的冠心病患者中占15%～20%。近年來(lái)，隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)積累、操作技術(shù)進(jìn)步和相關(guān)介入器械的發(fā)展，CTO病變行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的成功率顯著增高［1-3］。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，在最佳藥物治療的基礎(chǔ)上，成功的CTO-PCI能進(jìn)一步緩解心肌缺血和心絞痛癥狀，改善左心功能、生活質(zhì)量和臨床預(yù)后［4-6］。

CTO病變遠(yuǎn)端心肌的血液供應(yīng)幾乎均來(lái)自于冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)，后者為同一或不同冠狀動(dòng)脈血管之間相互吻合的微小血管（直徑40～200 μm）。既往研究表明，良好的側(cè)支循環(huán)具有減輕和防止急性冠狀動(dòng)脈阻塞、前向血流阻斷時(shí)心肌缺血/壞死的重要作用［7-8］。然而，側(cè)支形成與慢性缺血性心臟病CTO-PCI后心功能改善是否相關(guān)，尚未明確。本研究連續(xù)入組116例CTO病變伴左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低的心力衰竭患者，分別于基線及成功CTO-PCI術(shù)后12個(gè)月行超聲心動(dòng)圖檢查，以評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈側(cè)支形成狀態(tài)對(duì)左心室收縮功能和重構(gòu)的改善作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院2015年1月至2020年9月接受CTO-PCI的CTO病變伴L(zhǎng)VEF降低的心力衰竭患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（ 1）經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少1支主要血管存在CTO病變；（2）術(shù)前經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（雙平面法）測(cè)定LVEF≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受過(guò)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；（2）先天性冠狀動(dòng)脈畸形；（3）急性心肌梗死；（4）嚴(yán)重的肝腎功能衰竭；（5）貧血、免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病以及惡性腫瘤患者；（6）其他導(dǎo)致LVEF減低的疾病，如擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病、先天性心臟病及急性心肌炎等。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集

記錄患者的性別、年齡、冠心病易患因素（吸煙史、糖尿病、高血壓病和高脂血癥）、心房顫動(dòng)史及入院時(shí)血壓。入院次日清晨空腹抽取靜脈血，使用Mindray BC-5800自動(dòng)檢測(cè)儀和UnicelDxc 800 Beckman Coulter全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)血糖、肝腎功能、血脂全套等指標(biāo)。

1.3 冠狀動(dòng)脈造影和介入治療

經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈路徑，選擇6 F或7 F指引導(dǎo)管，并使用現(xiàn)有技術(shù)行CTO-PCI，通常包括對(duì)側(cè)造影、導(dǎo)絲升級(jí)、血管內(nèi)超聲引導(dǎo)、正向夾層再進(jìn)入（antegrade dissection reentry，ADR）、控制性正向和逆向內(nèi)膜下尋徑（controlled antegrade and retrograd esubintimal tracking，CART）和反向CART等技術(shù)。導(dǎo)絲、球囊和藥物洗脫支架類型的選擇由操作者決定。介入治療成功定義為殘余狹窄＜30%和血流恢復(fù)至TIMI血流分級(jí)Ⅲ級(jí)。

1.4 側(cè)支形成狀態(tài)的判定

側(cè)支形成狀態(tài)的判定是在CTO-PCI術(shù)前。由2位心血管介入醫(yī)師對(duì)冠狀動(dòng)脈造影圖像進(jìn)行獨(dú)立分析，出現(xiàn)分歧時(shí)則由第三位專家最終判定。如患者存在1支以上主要CTO病變時(shí)，選擇具有最佳側(cè)支形成的血管進(jìn)行分析。根據(jù)Rentrop分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行側(cè)支形成狀態(tài)評(píng)定：0級(jí)，無(wú)任何側(cè)支形成；1級(jí)，僅遠(yuǎn)段血管的分支被側(cè)支充盈；2級(jí)，部分心外膜下血管段被側(cè)支充盈；3級(jí)，整個(gè)心外膜下血管段被側(cè)支充盈［7］。Rentrop 0級(jí)和1級(jí)視為側(cè)支形成不良，2級(jí)和3級(jí)視為側(cè)支形成良好。如患者存在多支CTO病變，以側(cè)支循環(huán)條件最好的Rentrop分級(jí)為準(zhǔn)。

1.5 左 心室功能及結(jié)構(gòu)測(cè)定

入院時(shí)及CTO-PCI成功后12個(gè)月時(shí)，使用Philip EPIQ CVx超聲診斷儀行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查，探頭為S5-1，容積幀頻＞20幀/秒，頻率1.0～5.0 MHz。測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑（end-diastolic diameter，EDD）、收縮末期內(nèi)徑（end-systolic diameter，ESD）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）以及左心室后壁厚度（posterior wall thickness，PWT）。采用雙平面Sim pson法測(cè)定左心室舒張末期容積（enddiastolic volume，EDV）、收縮末期容積（endsystolic volume，ESV），并計(jì)算LVEF、EDV指數(shù)（EDVI）及ESV指數(shù)（ESVI）。

1.6 研究終點(diǎn)

主要終點(diǎn)為成功CTO-PCI后12個(gè)月時(shí)左心功能是否恢復(fù)。左心功能恢復(fù)定義為隨訪時(shí)LVEF＞40%，且絕對(duì)值增加（ΔLVEF）≥10%；不符合此標(biāo)準(zhǔn)則定義為未恢復(fù)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有資料采用R 4.0.3（RProject for Statistical Computing，Vienna，Austria）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1，Q3）］表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic回歸分析測(cè)定側(cè)支形成狀態(tài)對(duì)CTO-PCI患者LVEF恢復(fù)的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

本研究共納入116 例患者，其中側(cè)支形成不良組56 例（4 8.3%），側(cè)支形成良好組6 0 例（51.7%）。側(cè)支形成良好組收縮壓、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein c h o l e s t e r o l，L D L-C）水平均高于側(cè)支形成不良組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.0 5），但兩組的性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇（h i g hdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）和N末端B型腦鈉肽前體（amino-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP），慢性疾病史，腎功能等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。側(cè)支形成良好組血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNI）（35.0%比14.3%，P=0.018）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑（35.0%比8.9%，P=0.002）使用率均高于側(cè)支形成不良組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組CTO病變血管分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）：右冠狀動(dòng)脈（right coronary artery，RCA）CTO病變?cè)趥?cè)支形成良好組所占比例顯著高于側(cè)支形成不良組（42.7%比23.5%），而左前降支（lef t anterior descending，LAD）及左回旋支（lef t circumflex，LCX）CTO病變所占比例低于側(cè)支形成不良組（表1）。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 左心功能及結(jié)構(gòu)變化

成功CTO-PCI 12個(gè)月后，所有患者的平均LVEF較基線顯著增高［（42.09±9.87）%比（32.43±4.79）%，P＜0.001］，而EDVI［（182.60±49.47）ml/m2比（196.10±49.39）ml/m2，P＜0.001］和ESVI［（105.13±44.02）ml/m2比（127.68±38.58）ml/m2，P＜0.001］均較基線顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由表3可以看出，二級(jí)最小絕對(duì)差為0，二級(jí)最大絕對(duì)差為0.666667，代入關(guān)聯(lián)系數(shù)公式可得如下公式：εi(k)=(0+0.5×0.666667)/(Δi(k)+0.5×0.666667)=0.3333335/(Δi(k)+0.3333335)。把各點(diǎn)的絕對(duì)差值代入公式，便可得到X0對(duì)Xi各指標(biāo)的關(guān)聯(lián)系數(shù)，見表4。

與側(cè)支形成不良組相比，側(cè)支形成良好組LVEF恢復(fù)程度更高［ΔLVEF：（11.75±8.24）%比（7.41%±12.10）%，P=0.003，圖1 A］，而兩組EDVI和ESVI的下降比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病患者中，側(cè)支形成良好組較側(cè)支形成不良組LVEF恢復(fù)更好［ΔLVEF：（13.42±8.57）%比（9.49±12.61）%，P=0.021，圖1 B］；而在糖尿病患者中，側(cè)支形成良好組較側(cè)支形成不良組則無(wú)顯著恢復(fù)［ΔLVEF：（9.25±7.18）%比（3.95±10.59）%，P=0.110，圖1 C］。

表2 兩組患者左心室結(jié)構(gòu)和射血分?jǐn)?shù)的變化（±s）

表2 兩組患者左心室結(jié)構(gòu)和射血分?jǐn)?shù)的變化（±s）

注：EDVI，舒張末期容積指數(shù)；ESVI，收縮末期容積指數(shù)；EDD，舒張末期內(nèi)徑；ESD，收縮末期內(nèi)徑；IVST，室間隔厚度；PWT，左心室后壁厚度；LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)。

項(xiàng)目 側(cè)支形成不良組（56 例）側(cè)支形成良好組（60 例） P 值EDVI（ml/m2）基線測(cè)值（術(shù)前） 109.62±26.05 111.31±28.63 0.742隨訪測(cè)值 102.81±25.56 103.06±29.74 0.962隨訪測(cè)值－基線測(cè)值 –6.81±26.93 –8.25±23.10 0.543 ESVI（ml /m2）基線測(cè)值（術(shù)前） 70.31±19.83 73.24±21.68 0.450隨訪測(cè)值 60.12±24.62 58.29±24.44 0.688隨訪測(cè)值－基線測(cè)值 –10.19±26.12 –14.95±21.84 0.144 EDD（mm）基線測(cè)值（術(shù)前） 61.04± 6.26 62.27± 7.21 0.330隨訪測(cè)值 59.18± 6.69 59.87± 7.59 0.606隨訪測(cè)值－基線測(cè)值 –1.86± 6.93 –2.40± 5.84 0.475 ESD（mm）基線測(cè)值（術(shù)前） 49.89± 6.56 51.93± 7.19 0.114隨訪測(cè)值 46.36± 8.81 46.37± 8.91 0.995隨訪測(cè)值－基線測(cè)值 –3.54± 9.29 –5.57± 7.66 0.048 IVST（mm）基線測(cè)值（術(shù)前） 9.12± 1.19 9.45± 1.74 0.246隨訪測(cè)值 9.45± 1.08 9.75± 1.22 0.159隨訪測(cè)值－基線測(cè)值 0.32± 1.22 0.30± 1.48 0.893 PWT（mm）基線測(cè)值（術(shù)前） 8.66± 0.96 8.48± 1.36 0.421隨訪測(cè)值 8.62± 1.02 8.38± 1.11 0.225隨訪測(cè)值－基線測(cè)值 –0.04± 1.22 –0.10± 1.31 0.681 LVEF（%）基線測(cè)值（術(shù)前） 33.46± 4.34 31.47± 5.02 0.024隨訪測(cè)值 40.88±10.86 43.22± 8.78 0.203隨訪測(cè)值－基線測(cè)值 7.41±12.10 11.75± 8.24 0.003

圖1 左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者側(cè)支形成對(duì)CTO-PCI 12 個(gè)月后左心室功能的影響 A.總體人群；B.非糖尿病人群；C.糖尿病人群

2.3 側(cè)支形成狀態(tài)對(duì)LVEF恢復(fù)的影響

Logistic回歸分析顯示，在校正年齡和性別后，側(cè)支形成良好是CTO-PCI患者LVEF恢復(fù)的保護(hù)因素（OR2.500，95%CI1.079～5.994，P=0.035），但在校正更多的混雜因素（心房顫動(dòng)、高血壓病、腎功能、多支血管病變、藥物使用情況）后，側(cè) 支形成狀態(tài)不再與CTO-PCI后患者LVEF恢復(fù)相關(guān)。

亞組分析顯示，非糖尿病患者校正了多種混雜因素后（模型1～3），側(cè)支形成良好均是CTOPCI后患者LVEF恢復(fù)的獨(dú)立保護(hù)因素（表3）。全變量校正模型（模型3）顯示，側(cè)支形成良好的非糖尿病患者CTO-PCI后LVEF恢復(fù)的概率是側(cè)支形成不良患者的3.989倍（95%CI1.071～16.523，P=0.044），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在糖尿病患者中，側(cè)支形成狀態(tài)與CTO-PCI后LVEF恢復(fù)無(wú)相關(guān)性。

表3 多因素Logistic 回歸分析側(cè)支形成狀態(tài)對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)的影響

3 討論

本研究顯示， CTO-PCI有利于缺血性LVEF降低的心力衰竭患者左心室收縮功能的恢復(fù)和左心室逆重構(gòu)。CTO-PCI后左心功能恢復(fù)與側(cè)支形成狀態(tài)密切相關(guān)，即側(cè)支形成良好的患者CTO-PCI后左心功能更易恢復(fù)，且這一現(xiàn)象在非糖尿病患者中更為明顯。

既往多個(gè)臨床研究證實(shí)，CTO-PCI可顯著增加左心室局部和整體收縮功能，緩解患者心絞痛癥狀，改善生命質(zhì)量及臨床預(yù)后［4，8-10］。然而，閉塞遠(yuǎn)端的側(cè)支形成狀態(tài)與左心室功能恢復(fù)儲(chǔ)備能力的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入43例急性心肌梗死的研究發(fā)現(xiàn)，良好的側(cè)支形成有利于左心室局部室壁運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)［8］。而在另一項(xiàng)研究中，側(cè)支循環(huán)狀態(tài)與正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）評(píng)估存活心肌分布并不匹配［10］。Werner等［11］通過(guò)多普勒和壓力導(dǎo)絲分別測(cè)定CTO病變遠(yuǎn)端的血流速度及壓力，并計(jì)算側(cè)支血流指數(shù)及側(cè)支循環(huán)阻力，發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)狀態(tài)與左心室室壁運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)無(wú)相關(guān)性。需要注意的是，在這些研究中，許多患者的基礎(chǔ)左心室功能正常，因而其進(jìn)一步改善相對(duì)有限。顯然，LVEF降低的心力衰竭患者心功能恢復(fù)對(duì)提高生命質(zhì)量及臨床預(yù)后至關(guān)重要。本研究證實(shí)，CTO-PCI有利于心力衰竭患者左心室逆重構(gòu)和LVEF恢復(fù)，提示CTO-PCI能使心力衰竭患者有較大的臨床獲益。進(jìn)一步研究顯示，與側(cè)支形成不良的患者相比，良好的側(cè)支形成更有利于LVEF恢復(fù)，提示良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)對(duì)改善缺血心肌的血流灌注、保護(hù)健存的心肌具有積極的意義。

本研究存在某些局限性。首先，本研究為單中心、回顧性研究，納入標(biāo)準(zhǔn)為成功CTO-PCI的心力衰竭患者并于術(shù)后12個(gè)月行超聲心動(dòng)圖隨訪，故樣本量較小，且一定程度上存在選擇偏倚。其次，該研究隊(duì)列冠狀動(dòng)脈側(cè)支形成是否良好的兩組基線資料及用藥情況有一定程度的不匹配。最后，側(cè)支形成狀態(tài)的評(píng)估僅基于冠狀動(dòng)脈造影的Rentrop分級(jí)，而血流多普勒或壓力導(dǎo)絲等測(cè)定側(cè)支血流指數(shù)將更精確反映側(cè)支循環(huán)狀態(tài)。

總之，對(duì)LV E F降低的心力衰竭患者，成功的CTO-PCI可明顯改善左心室收縮功能，促進(jìn)左心室逆重構(gòu)。良好的側(cè)支形成有利于CTO-PCI后心功能恢復(fù)，這一現(xiàn)象在非糖尿病患者中更為明顯。因此，心力衰竭患者在行PCI術(shù)前仔細(xì)地評(píng)估側(cè)支形成狀態(tài)和臨床情況（例如糖尿?。?，有利于更好地制定個(gè)體化治療方案和評(píng)價(jià)預(yù)后。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突