張志麗 郭彩霞

(首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院心血管疾病診療中心，北京100176)

頭頸部惡性腫瘤是耳鼻喉頭頸部手術中常見的癌癥，在中國,數(shù)據(jù)[1-2]顯示頭頸部惡性腫瘤在所有惡性腫瘤發(fā)病率中排名第九位，在男性中排名第六位，是所有腫瘤中第六大死因。全球每年有90多萬頭頸部惡性腫瘤新發(fā)病例和37萬死亡病例[3]。根治性切除術是頭頸部惡性腫瘤患者的首選治療方式，但術后的血栓并發(fā)癥，尤其是急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)需引起重視，這種高風險疾病的觸發(fā)大部分歸因于腫瘤本身或治療方式。然而，患者的年齡、體力狀態(tài)、體質量指數(shù)和潛在合并癥也是導致血栓形成的不良因素。

肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)為肺栓塞的最常見類型，而其最常見的栓子來源為下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)[4-5]。APE形成的主要機制是肺動脈或其分支被來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓突然阻塞，其特征在于肺循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的功能障礙[6]。目前已有學說提出了多種生物學機制，并集中于惡性細胞誘導的高凝狀態(tài)，包括：促凝血蛋白的表達，促凝血微粒的釋放，誘導促凝血劑炎性細胞因子的分泌，以及血管內皮細胞受損、血小板和白細胞激活后的血栓前狀態(tài)。靜脈血栓栓塞的風險根據(jù)癌癥類型、位置、分期、組織學分級和分類而有所不同[7-8]。此外，與癌癥管理相關的因素，如手術、化學藥物治療、放射治療、激素治療以及長期臥床和留置靜脈導管等，進一步增加了靜脈血栓栓塞的風險，靜脈血栓栓塞是繼惡性疾病本身之后的癌癥患者死亡的第二大原因[9-10]。有報道[11]顯示，耳鼻咽喉科住院患者發(fā)生肺栓塞的比例為0.1%～1.5%，其中頭頸部惡性腫瘤術后患者發(fā)生肺栓塞的風險最高，被認為是靜脈血栓栓塞癥的高危人群。

本研究旨在探討頭頸部惡性腫瘤術后肺栓塞并發(fā)癥的相關危險因素，以期為減少術后肺栓塞并發(fā)癥提供臨床證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年1月至2020年10月首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院頭頸外科因頭頸部惡性腫瘤住院行全身麻醉(以下簡稱全麻)手術治療的患者，共有14例術后發(fā)生肺栓塞，作為病例組。按照年齡(±3歲)、性別及疾病與病例組每例患者匹配的方式選擇42例同期因頭頸部惡性腫瘤入院行全麻手術且術后未發(fā)生肺栓塞的患者作為對照組。病例組中男性12例，女性2例，年齡44～82歲，平均年齡(64.5±10.38)歲，體質量指數(shù)(body mass index, BMI)為(24.82±3.31)kg/m2，對照組性別比例同病例組，平均年齡(64.48±9.46)歲，BMI為(23.98±2.96)kg/m2，兩組差異無統(tǒng)計學意義。本研究排除了無法獲得完整醫(yī)療記錄或者在手術前患有深靜脈血栓形成或APE的患者。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關的識別物識別的信息，免除倫理審查。

1.2 診斷標準

APE患者術后住院期間出現(xiàn)氧飽和度下降、呼吸困難、心悸、紫紺、胸痛等臨床表現(xiàn)時，急診予以行肺動脈電子計算機斷層掃描造影(computed tomography pulmonary angiography，CTPA)檢查，證實為肺栓塞，本研究中病例組14例APE患者均行CTPA檢查，明確診斷為急性肺栓塞。

1.3 研究方法

收集入選患者的病例資料如性別、年齡、BMI、高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)等基礎疾病史、術前肝腎功能等生物化學指標、術前是否應用低分子肝素、手術時間、圍術期入量、術后Caprini評分等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者一般資料比較

病例組中合并高血壓者8例(57.1%)，對照組合并高血壓者11例(26.2%)，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，在合并糖尿病、冠心病、既往腦梗死、吸煙史及基礎生物化學指標方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義，詳見表1，2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

病例組患者中喉癌9例(64.3%)，上頜竇癌、鼻竇癌、舌根癌、扁桃體癌各1例(分別占7.1%)，對照組疾病占比同病例組。兩組患者均行全麻手術治療，肺栓塞發(fā)生時間為術后1～20 d(中位值2.5 d)，8例患者經多普勒超聲證實合并下肢深靜脈血栓。根據(jù)2018年肺栓塞指南[5]對14例患者進行危險分層，其中4例為低危，10例為中低危，無中高危及高危患者，給予抗凝治療后均好轉出院，無死亡案例。

2.2 圍術期情況分析

病例組患者平均手術時間為(378.43±193.92)min，明顯長于對照組(274.24±136.49)min，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.031)。兩組患者在術前應用低分子肝素、圍術期血壓、圍術期入量及術后Caprini評分方面差異無統(tǒng)計學意義，詳見表3。

2.3 條件Logistic回歸分析

在上述兩組比較中發(fā)現(xiàn)，合并高血壓者和手術時間是有統(tǒng)計學意義的指標。以是否發(fā)生肺栓塞為因變量，以合并高血壓及手術時間為自變量進行條件Logistic回歸分析，提示合并高血壓、手術時間延長為頭頸惡性腫瘤術后發(fā)生肺栓塞的獨立危險因素，詳見表4。

表2 兩組患者生物化學指標結果比較

表3 兩組患者圍術期情況

表4 頭頸腫瘤術后發(fā)生肺栓塞的Logistic回歸分析

3 討論

急性肺栓塞為惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥，在頭頸部腫瘤患者術后發(fā)生肺栓塞雖不常見，但嚴重影響患者的生存質量、延長住院時間且增加治療費用。因此，了解頭頸部腫瘤術后合并肺栓塞的危險因素對其預防和診治有重要的臨床意義。

任何可以導致靜脈血液瘀滯、血管內皮損傷和血液高凝狀態(tài)的因素(Virchow 三要素)均為PTE的危險因素[12]。本研究結果顯示，合并高血壓病的頭頸部腫瘤患者術后發(fā)生肺栓塞的風險是無高血壓病史患者的4.398倍，這與既往研究[13-14]結果相似。原因可能為高血壓病患者全身血管內皮功能受損，進而導致靜脈系統(tǒng)血栓栓塞事件[15-16]。同時本研究還顯示，手術時間較長者與手術時間較短者相比，前者發(fā)生肺栓塞風險顯著高于后者，這與既往研究[17]結果相似。分析其原因可能在于手術時間長者，失血及液體蒸發(fā)多，易造成血容量減少、血液黏稠度增高，術后活動受限，進而極易產生靜脈血栓，血栓脫落發(fā)生肺栓塞。

惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞風險較高，發(fā)生機制可能與腫瘤相關半胱氨酸蛋白酶、組織因子相關微粒和惡性腫瘤黏蛋白過度表達促發(fā)凝血的發(fā)生，導致了血栓和局部缺氧的形成相關[18-19]。本研究中14例合并肺栓塞的患者中，9例為喉癌，吸煙者占比64.3%，可能存在基礎肺功能受損，氣管切開術后呼吸模式改變，胸腔負壓較低，使靜脈血液回流速度減慢，增加血栓栓塞事件風險。

高齡、肥胖、紅細胞輸注以及吸煙等為靜脈血栓栓塞癥常見的危險因素[20-22]。本研究中，病例組平均年齡(64.5±10.38)歲，對照組與病例組年齡匹配，年齡因素未納入回歸分析。兩組患者平均BMI及吸煙比例差異均無統(tǒng)計學意義，這與既往研究結果不同，推測原因可能與樣本量小、高齡患者行手術治療者少，惡性腫瘤患者常見體質量下降等消耗癥狀有關。Caprini 評分是一種靜脈血栓栓塞危險因素評估工具，使用40種術前危險因素來估計患者的靜脈血栓栓塞風險，在美國胸內科醫(yī)師協(xié)會(American college of Chest Physicians, ACCP)指南[23]中推薦作為對患者進行分層的一種手段。有研究[24]顯示，Caprini評分能預測惡性腫瘤患者發(fā)生血栓栓塞事件的風險。本研究中，兩組患者術后即刻行Caprini評分，無低危組患者，兩組高?；颊哒急炔町悷o統(tǒng)計學意義。圍術期入量、術前低分子肝素應用比例，兩組差異均無統(tǒng)計學意義，仍有待后續(xù)大樣本進一步研究論證。此外，頭頸部手術有許多特殊特征可能會增加APE風險，如手術時間長，頸部靜脈可能因頸部解剖而受傷，頸部包扎或氣管切開術可能會增加固定時間，目前較為常見的有效干預措施是預防性應用抗血栓治療，但由于出血性并發(fā)癥多發(fā)的緣故，圍手術期應用有限。目前關于頭頸部惡性腫瘤根治術后發(fā)生 APE的圍手術期危險因素的報道仍然很少，特別是與圍手術期麻醉管理相關的危險因素。因此，如果能夠識別出這些危險因素，就可以積極調整圍手術期麻醉管理策略，以降低此類患者術后APE的發(fā)生率。

APE為外科術后罕見并發(fā)癥之一，但最近的多項研究[25-26]顯示，在耳鼻喉科患者中，深靜脈血栓形成或APE的發(fā)生率與普通外科相似，高達1.5%～13%。本研究入選本院頭頸外科22個月內因頭頸腫瘤行全麻手術后發(fā)生肺栓塞的14例患者，APE的發(fā)生率為0.50%(14/2 818)，雖然這種并發(fā)癥的發(fā)生率很低，但后果很嚴重，因為他們可能導致APE患者住院時間延長，住院費用增加，機體功能障礙甚至死亡。此外，由于頭頸部腫瘤并發(fā)肺栓塞的發(fā)病率較低，在臨床中很容易被麻醉師和外科醫(yī)生忽視。本中心研究顯示，合并高血壓病、手術時間延長是獨立危險因素，應高度重視并密切監(jiān)測肺栓塞的危險因素，以便及早干預改善預后、降低死亡風險。

本研究有一些局限性。首先，本研究是單中心、回顧性的設計，并且所納入的APE患者數(shù)量相對較少，腫瘤分期、術后下地時間、中心靜脈置管等危險因素未涉及，明顯限制了對真實結果的解釋。因此，存在召回或選擇偏差的可能性，例如不準確的預后隨訪情況記錄等。其次，未發(fā)現(xiàn)亞臨床APE患者，僅通過影像學檢查有癥狀的患者。因此，本研究可能低估了真實的APE發(fā)病率。此外，本研究沒有調整其他混雜因素，如手術時間、吸煙史或手術混雜因素，因為調整后將會導致剩余病例數(shù)更少，無法進行準確的統(tǒng)計分析。本研究初步分析了頭頸部腫瘤急性肺栓塞的危險因素，但仍需要進一步探究造成這種現(xiàn)象的原因并闡明其機制。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明張志麗：提出研究思路、設計研究方案、進行數(shù)據(jù)采集及分析、撰寫論文；郭彩霞：總體把關、審定論文。