才振國(guó) 楊艷麗 李竹英 曹明明 車琳琳

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)2020級(jí)博士研究生，黑龍江 哈爾濱 150040；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科，黑龍江 哈爾濱 150040；4.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；5.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥高等教育研究院，黑龍江 哈爾濱 150040)

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)屬于非編碼RNA的一種，在人體內(nèi)起著非常重要的作用，它能夠調(diào)控人體內(nèi)基因的表達(dá)及蛋白質(zhì)的合成，是人體生命活動(dòng)不可缺少的重要分子，生物體內(nèi)諸多病理過(guò)程都伴隨著lncRNA的變化[1]。心臟疾病包括心血管疾病、先天性心臟病、心律失常及結(jié)構(gòu)性心臟病等多種疾病。研究證實(shí)，lncRNA在冠心病、心力衰竭等疾病中均存在明顯的差異表達(dá)[2-3]，影響著疾病的進(jìn)程。中醫(yī)藥是我國(guó)醫(yī)療體系中的重要部分，在保障人們健康中起著重要作用。隨著人們對(duì)中醫(yī)藥研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對(duì)人體內(nèi)的lncRNA也有著很大的影響。本研究對(duì)近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)心臟疾病中l(wèi)ncRNA的調(diào)控作用進(jìn)行綜述，以期為臨床治療心臟疾病提供新的思路。

1 lncRNA概況

在生物體內(nèi)依據(jù)RNA編碼蛋白質(zhì)的功能可將其分為兩類：一類是具有蛋白質(zhì)編碼功能的信使RNA(messenger RNA，mRNA)，另一類是不具備蛋白質(zhì)編碼功能的非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA)[4]。mRNA在生物遺傳信息的傳遞和蛋白質(zhì)的合成過(guò)程中扮演著重要角色。然而，隨著人們對(duì)RNA認(rèn)識(shí)的不斷加深，研究者發(fā)現(xiàn)人類基因組雖然有大量轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，但mRNA在其中只占到了1.2%，而ncRNA在轉(zhuǎn)錄組中的含量竟高達(dá)98%以上[5]。推測(cè)ncRNA可能在人體發(fā)揮著更重要的作用。ncRNA根據(jù)分子鏈的長(zhǎng)度可進(jìn)一步分為兩種：一種為長(zhǎng)度>200 nt的lncRNA，另一種為長(zhǎng)度<200 nt的短鏈非編碼RNA(small non-coding RNA，sncRNA)，主要包括microRNA、siRNA、snoRNA和piwiRNA[6-8]，這些sncRNA被證實(shí)在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平上對(duì)靶基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，從而影響基因的表達(dá)結(jié)果[7，9-10]。而lncRNA較sncRNA有更多的生物功能。與mRNA相似，lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ(Pol Ⅱ)合成，在其5′端有甲基鳥(niǎo)苷帽子，其3′端有多聚腺苷酸(polyA)尾巴，這類lncRNA也被稱作mRNA 樣 lncRNA (mRNA-like lncRNA，mlncRNA)。起初lncRNA被認(rèn)為是基因轉(zhuǎn)錄組的“噪音”，是Pol Ⅱ轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，無(wú)任何生物學(xué)功能[11]。但越來(lái)越多的研究表明，lncRNA在生物體內(nèi)參與了多種生物學(xué)過(guò)程，包括組蛋白修飾、DNA甲基化及染色質(zhì)重塑等，并且能夠直接與功能性RNA分子、轉(zhuǎn)錄因子、染色質(zhì)重塑修飾物作用，在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平以及表觀遺傳水平上對(duì)靶基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[12]。目前l(fā)ncRNA的分類尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2015年Georges St.Laurent等指出目前l(fā)ncRNA的分類主要根據(jù)其功能、定位和大小進(jìn)行區(qū)別[13]。根據(jù)基因組定位及其來(lái)源，可以將lncRNA分為6類，即正義、反義、基因內(nèi)、雙向、基因間和環(huán)狀RNA[14]。

2 lncRNA與心臟疾病的關(guān)系

心臟疾病已經(jīng)成為當(dāng)今世界嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，近年來(lái)隨著人們對(duì)lncRNA研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)lncRNA在心臟疾病中扮演著重要的角色。

2.1 lncRNA與心臟的發(fā)育 科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，有一種被命名為Braveheart(Bvht)的lncRNA是小鼠胚胎干細(xì)胞正常分化的必要條件，在新生的中胚層中參與心臟的發(fā)育過(guò)程[15]。lncRNA fendrr在小鼠的側(cè)板中胚層中表達(dá)[16]，如果fendrr突變使胚胎發(fā)育后期心肌細(xì)胞增生障礙，可導(dǎo)致心臟發(fā)育不全而死亡。lncRNA Ppp1r1b可以對(duì)其鄰近的基因Tcap進(jìn)行功能調(diào)控，兩者的表達(dá)比例可協(xié)助鑒別先天性心臟病的分型[17]。Kurian L等[18]發(fā)現(xiàn)lncRNA TERMINATOR、ALIEN、PUNISHER在多功能干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和心血管祖細(xì)胞中表達(dá)，三者的功能缺失均可導(dǎo)致心臟及血管發(fā)育畸形。lncRNA H19通過(guò)調(diào)節(jié)miR-19b對(duì)Sox6的下調(diào)作用在晚期心臟分化的過(guò)程中促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制心肌細(xì)胞凋亡[19]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，室間隔缺損患者的心肌組織中有880個(gè)lncRNA表達(dá)上調(diào)，628個(gè)表達(dá)下調(diào)，這些lncRNA相鄰蛋白編碼基因的功能與DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞能量代謝及凋亡相關(guān)[20]。

2.2 lncRNA與心肌肥厚 心肌肥厚屬于一種代償性肥厚，可由于各種刺激或血流動(dòng)力學(xué)紊亂以及缺血或基因編碼心臟結(jié)構(gòu)蛋白缺陷等導(dǎo)致[21]。心肌肥厚相關(guān)因子(Chrf)是人們最了解的競(jìng)爭(zhēng)性lncRNA，它可以靶向作用于miRNA-489導(dǎo)致心肌肥厚。Chrf能夠直接與miRNA-489結(jié)合，調(diào)節(jié)髓樣分化因子88(Myd88)的表達(dá)活性。心臟特異性反轉(zhuǎn)錄lncRNA，肌鈣蛋白重鏈相關(guān)RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(myosin heavy chain associated RNA transcript，Mhrt)在心肌細(xì)胞核中表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[22]。Mhrt的表達(dá)在壓力負(fù)荷作用下被抑制，恢復(fù)其表達(dá)可以阻斷或延緩心肌肥厚和心力衰竭。

2.3 lncRNA與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的主要病理基礎(chǔ)，心肌血管平滑肌異常增殖和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙共同促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。有研究表明，lncRNA-MeXis是一種與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的因子，控制著關(guān)鍵蛋白Abca1的表達(dá)[23]。而Abca1是一種依賴于ATP進(jìn)行膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的膜蛋白，對(duì)高密度脂蛋白的形成至關(guān)重要。lncRNA-21是影響動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中細(xì)胞凋亡和增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能與鼠雙微體基因(MDM2)結(jié)合，抑制p53的活性，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[24]。全基因組關(guān)聯(lián)分析9p21是冠狀動(dòng)脈疾病中研究最明確的也是最有說(shuō)服力的遺傳變異型。該染色體上有一個(gè)被命名為INK4基因座中反義非編碼RNA L(ANRIL)[25]，其位于INK4基因座上，其周圍有可以編碼細(xì)胞增殖的調(diào)控因子p14、p15、p16的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2A(cyclin-depend- ent kinase 2A，CDKN2A)基因和CDKN2B基因。ANRIL下調(diào)與CDKN2A/B表達(dá)和細(xì)胞增殖呈負(fù)相關(guān)[26]。

2.4 lncRNA與心肌梗死 急性心肌梗死(acut myocardial infarction，AMI)是一種常見(jiàn)的心血管疾病，該病在全球范圍內(nèi)呈明顯上升的趨勢(shì)。目前認(rèn)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起冠狀動(dòng)脈血管閉塞和(或)斑塊破裂是AMI的常見(jiàn)原因，其特點(diǎn)是內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)纖維帽破裂以及斑塊形成。心肌梗死心肌細(xì)胞凋亡、過(guò)度炎癥是心肌細(xì)胞死亡的重要原因[27]。lncRNA在血管形成、炎性反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞遷移增殖、脂質(zhì)沉積及斑塊形成等各個(gè)方面都有非常重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphism，SNPs)在心肌梗死的易感位點(diǎn)大量存在，它能夠編碼ncRNA，所以被稱作心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄體(myocardial infarction associated transcript，MIAT)。在急性ST段抬高型心肌梗死外周血單核細(xì)胞內(nèi)MIAT表達(dá)明顯減少[28]。在心肌梗死后MIAT與血管新生有關(guān)，其過(guò)度表達(dá)作為miR-150-5p的宿主，反過(guò)來(lái)增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平而促進(jìn)血管新生[29]。有研究報(bào)道，心肌梗死患者反義缺血誘導(dǎo)因子-1AS(hypoxia inducible factor-1 antisense，HIF-1AS)、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)以及電壓依賴性鉀離子通道反義轉(zhuǎn)錄本-1(potassium voltage-gated channel，subfamily Q，member 1 opposite strand/antisense transcript 1，KCNQ1OT1)(一種反義非編碼RNA[30])的水平高于健康對(duì)照人群。炎性反應(yīng)是心肌梗死后引起心肌損傷的主要原因，有多種lncRNA能調(diào)節(jié)梗死區(qū)周圍炎癥，目前研究較多的是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2B反義RNA1(cyclin-dependent kinase inhibitor 2B antisense RNA1，CDKN2B-AS1)，它與淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞呈正相關(guān)，與白細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、血小板和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。而這些血液成分與心肌梗死后炎癥過(guò)程密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA自噬促進(jìn)因子(autophagy promoting factor，APF)通過(guò)靶向miR-188-3p和自噬相關(guān)基因7(autophagy related protein 7，ATG7)來(lái)調(diào)節(jié)心肌梗死過(guò)程中心肌損傷的程度。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-188-3p通過(guò)靶向ATG7抑制心肌細(xì)胞自噬的發(fā)生以及減少梗死后心肌細(xì)胞的損傷[31]。

2.5 lncRNA與心力衰竭 心力衰竭是各種心臟疾病的最終階段，目前認(rèn)為心力衰竭無(wú)法治愈，減少住院率、提高患者生活質(zhì)量是心力衰竭治療的主要目的。心力衰竭的進(jìn)展是通過(guò)心臟基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)重新編程來(lái)啟動(dòng)的，所以lncRAN在這個(gè)過(guò)程中起到了非常重要的作用[32]。研究表明，心肌肥厚相關(guān)因子(cardiac hypertrophy-related factor，CHRF)表達(dá)在心力衰竭時(shí)明顯上調(diào)[33]。H19是一種印記基因，在心臟發(fā)生病變(如心力衰竭、心肌肥厚、心肌纖維化)的心肌組織中較正常組織過(guò)表達(dá)。在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，H19能抑制雙特異性蛋白磷酸酶5(DUSP5)，并激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)信號(hào)通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和心肌纖維化過(guò)程[34]。長(zhǎng)鏈基因間非編碼預(yù)測(cè)心肌重構(gòu)RNA(long intergenic non coding RNA predicting cardiac remodeling，LIPCAR)是一種來(lái)源于線粒體的lncRNA，有研究表明，慢性心力衰竭末期時(shí)LIPCAR水平明顯升高，可以作為評(píng)估慢性心力衰竭患者預(yù)后的新型標(biāo)志物[35]。還有研究發(fā)現(xiàn)，非終末期心力衰竭患者有14個(gè)lncRNA發(fā)生變化，終末期患者中有9種lncRNA發(fā)生變化，其中ANRIL和HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)在小鼠模型中得到了證實(shí)，心力衰竭患者外周血液中可檢測(cè)到ANRIL、HOTAIR、腫瘤抑制候選基因7(tumor suppressor candidate 7，TUSC7)等lncRAN顯著增加，所以推測(cè)這幾種lncRNA可能成為診斷心力衰竭的潛在標(biāo)志物[36]。

3 中醫(yī)學(xué)對(duì)心臟疾病的認(rèn)識(shí)

《靈樞·邪客》云：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也。其臟堅(jiān)固，邪弗能容也。容之則心傷，心傷則神去，神去則死矣。”說(shuō)明當(dāng)時(shí)古人就認(rèn)識(shí)到了心臟對(duì)人體的重要性，指出了“心者，五臟六腑之大主也”；在解剖上認(rèn)識(shí)到心為“君主之官”(《素問(wèn)·靈蘭秘典論》)，位于胸中，兩肺之間，膈膜之上。

3.1 中醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病的認(rèn)識(shí) 冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，以胸部悶痛，甚則胸痛徹背，喘息不得臥為主要臨床癥狀，輕者僅感胸悶如窒，呼吸欠暢，重者則有胸痛，重者胸痛徹背，背痛徹心。真心痛是胸痹進(jìn)一步發(fā)展的嚴(yán)重病證，對(duì)應(yīng)AMI。胸痹之名始于《內(nèi)經(jīng)》，后張仲景明確提出了“胸痹”病名，在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證并治》中指出：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短氣，寸口脈沉而遲，關(guān)上小緊數(shù)。”多因寒邪內(nèi)侵、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、勞倦內(nèi)傷和年邁體虛等導(dǎo)致。主要病機(jī)為心脈痹阻，病位在心，涉及肝、肺、脾、腎等臟。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心主血脈，肺主治節(jié)，二者相互協(xié)調(diào)則氣血運(yùn)行通暢，心肺功能受損則血行瘀滯，心脈不通，發(fā)為胸痹；肝失疏泄，則氣滯血瘀，痹阻于心脈，發(fā)為胸痹；脾虛失健則聚濕生痰，痰濁阻絡(luò)發(fā)為胸痹；腎陰虧損，則心血不榮，腎陽(yáng)虛弱，君火失用，均可導(dǎo)致心脈痹阻，胸陽(yáng)不足而發(fā)胸痹。其臨床癥狀多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，其中標(biāo)實(shí)為氣滯、寒凝、血瘀、痰濁，本虛為氣虛、氣陰兩虛和陽(yáng)氣虛衰。治法以活血化瘀、通脈止痛、疏肝理氣、豁痰宣痹、通陽(yáng)泄?jié)?、辛溫散寒、益氣養(yǎng)陰、滋陰清火、溫補(bǔ)陽(yáng)氣、回陽(yáng)救逆及益氣固脫等為主。

3.2 中醫(yī)學(xué)對(duì)心力衰竭的認(rèn)識(shí) 心力衰竭屬中醫(yī)學(xué)“心脹”“心痹”“心水”“水腫”等范疇?！鹅`樞·脹論》云：“心脹者，煩心短氣，臥不安?！薄督饏T要略·水氣病脈證并治》指出：“心水者，其人身重而少氣，不得臥，煩而燥……”是最早關(guān)于左心衰竭癥狀的描述?！端貑?wèn)·痹論》曰：“心痹者，脈不通，煩則心下鼓……”《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》云：“水在心，心下堅(jiān)筑，短氣，惡水不欲飲?！薄吨胁亟?jīng)》云：“其腫，有短氣，不得臥，為心水。”這些均描述了心力衰竭導(dǎo)致水腫的癥狀。關(guān)于心力衰竭的病機(jī)，古代醫(yī)家早已認(rèn)識(shí)到與“瘀血”相關(guān)。清代唐容川、王清任等醫(yī)家提倡“瘀血”理論，他們認(rèn)為“血管無(wú)氣，必停而為瘀”“血積既久，其水乃成”“瘀血化水，亦發(fā)水腫”，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中缺血性心肌病發(fā)展為心力衰竭的理論不謀而合。隨著人們對(duì)心力衰竭認(rèn)識(shí)的不斷加深，民國(guó)時(shí)期的《中醫(yī)內(nèi)科全書(shū)》中提出了“心體腫脹”和“心臟本體之陽(yáng)薄弱”為病根本，開(kāi)始注意到心臟結(jié)構(gòu)變化對(duì)心臟疾病的影響。通過(guò)對(duì)歷代醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)將心力衰竭的病因歸結(jié)于久病耗傷、感受外邪、七情所傷及勞倦內(nèi)傷等幾個(gè)方面，病位在心，又與肺、肝、脾、腎等臟器密切相關(guān)。心力衰竭的早期為心肺氣虛，運(yùn)血無(wú)力，瘀血停滯；中期因氣虛不復(fù)，瘀血日久，化赤生新不足，臟腑失榮，發(fā)展為氣陰兩虛之證；后期氣虛及陽(yáng)，瘀血更甚，迫津外泄，水津回流受阻而致水濕泛溢，出現(xiàn)心力衰竭證候。在整個(gè)疾病的發(fā)展過(guò)程中，心陽(yáng)心氣虧虛是病理基礎(chǔ)，血瘀是中心病理環(huán)節(jié)并貫穿始終，痰濁水飲是主要的病理產(chǎn)物，導(dǎo)致發(fā)病過(guò)程從代償階段逐漸進(jìn)展到失代償階段。治療以活血化瘀、補(bǔ)益心肺、益氣養(yǎng)陰、溫陽(yáng)利水、回陽(yáng)固脫為主要原則。

3.3 中醫(yī)學(xué)對(duì)于心律失常的認(rèn)識(shí) 心律失常屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”等范疇?！秲?nèi)經(jīng)》中雖無(wú)心悸之病名，但在《素問(wèn)·平人氣象論》中有載：“乳之下，其動(dòng)應(yīng)衣，宗氣泄也?！薄端貑?wèn)·舉痛論》云：“驚則心無(wú)所倚，神無(wú)所歸，慮無(wú)所定，故氣亂矣?！本菍?duì)心律失常癥狀的描述。張仲景《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證并治》和《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》中稱為“心動(dòng)悸”“心下悸”“心中悸”及“驚悸”等。心悸多因飲食勞倦、體質(zhì)虛弱、感受外邪、七情所傷及藥食不當(dāng)引起心神失養(yǎng)，氣血陰陽(yáng)虧損，或痰、飲、火、瘀阻滯心脈，擾亂心神所致。嗜食肥甘厚味、煎炸炙煿，蘊(yùn)熱化火生痰，痰火上擾心神則為心悸；稟賦不足，素體虛弱，或久病傷正，損耗心陰，或勞倦太過(guò)傷脾，生化無(wú)源，致氣血陰陽(yáng)虧損，臟腑功能失調(diào)，心神失養(yǎng)，發(fā)為心悸，正如《丹溪心法》中所言：“人之所主者心，心之所養(yǎng)者血，心血一虛，神氣不守，此驚悸之所肇端也?！薄帮L(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹”(《素問(wèn)·痹論》)，痹證日久，復(fù)感外邪，內(nèi)舍于心，痹阻心脈，心血運(yùn)行不暢發(fā)為心悸；或邪毒內(nèi)擾心神，如春溫、風(fēng)溫、暑溫、白喉、梅毒等病，往往伴有心悸；平素心虛膽怯，如突遇驚恐，心神動(dòng)搖，不能自主而發(fā)心悸，《濟(jì)生方》云“驚悸者，心虛膽怯之所致也”；長(zhǎng)期憂思不解，心氣郁結(jié)，陰血暗耗不能養(yǎng)心而發(fā)心悸；或因藥物過(guò)量或毒性較劇，耗傷心氣，損傷心陰，而致心悸。在治療上以養(yǎng)心安神、鎮(zhèn)驚定志、補(bǔ)血養(yǎng)心、滋陰清火、溫補(bǔ)心陽(yáng)、化氣行水、活血化瘀、清熱化痰為主要治法。

4 中醫(yī)藥對(duì)lncRAN的影響

4.1 中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控lncRNA對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響 張祎冰等[37]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19通過(guò)調(diào)控蛋白激酶CβⅠ亞型(protein kinase C βⅠ，PKCβⅠ)介導(dǎo)淫羊藿苷抑制動(dòng)脈粥樣硬化，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可能通過(guò)上調(diào)lncRNA H19在體內(nèi)的表達(dá)，促進(jìn) PKCβⅠ，并級(jí)聯(lián)細(xì)胞周期素D1(cyclin D1)和MMP-9等下游分子，發(fā)揮干預(yù)人主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞(HA-VSMCs)增殖、遷移的作用，從而干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程。Han Y等[38]研究表明，lncRNA MALAT1在糖尿病性動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的巨噬細(xì)胞中顯著上調(diào)，低劑量的芥子酸(白芥子、黃芥子提取物)能夠降低lncRNA MALAT1水平，抑制血清中白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和內(nèi)皮素1(ET-1)含量，抑制巨噬細(xì)胞焦亡及NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3)、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Caspase-1)等焦亡蛋白的表達(dá)，從而達(dá)到抗糖尿病性動(dòng)脈粥樣硬化的作用。賈雪凌等[39]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇(Rev)能夠明顯逆轉(zhuǎn)高脂飲食引起的小鼠動(dòng)脈粥樣斑塊中MALAT1的降低，使其表達(dá)量升高，從而抑制炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β、IL-6的產(chǎn)生，達(dá)到抑制動(dòng)脈粥樣硬化的作用。李學(xué)堂等[40]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可以通過(guò)增加lncRNA AK021954的表達(dá)來(lái)抑制HA-VSMCs的增殖。還有學(xué)者[41]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲-刺蒺藜藥對(duì)中的有效成分可以逆轉(zhuǎn)氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)引起的lnc-MAPK8-2∶1、NONHSAT061051、lnc-MTHFD2L-1∶1、lnc-CXCL3-1∶1的表達(dá)上調(diào)，以及l(fā)nc-TK1-2∶1、lnc-PKLR-1∶1、lnc-TGFB3-5∶1、lnc-KLHL10-2∶1的表達(dá)下調(diào)，從而達(dá)到改善ox-LDL誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(HAEC)凋亡、增殖等病理過(guò)程。

4.2 中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控lncRNA對(duì)冠心病的影響 截止到2018年，我國(guó)冠心病人數(shù)已經(jīng)達(dá)到1139萬(wàn)，而且已經(jīng)成為居民死亡的首位病因。在冠心病的治療中，穩(wěn)定斑塊，防止斑塊破裂、出血進(jìn)展為急性冠狀動(dòng)脈綜合征是治療的關(guān)鍵。臨床上多采用他汀類藥物穩(wěn)定斑塊，但往往伴隨著多種副作用，中醫(yī)藥在穩(wěn)定斑塊、調(diào)脂方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。孟嘉偉等[42]研究證實(shí)，化痰祛瘀方(藥物組成：黨參15 g，炙黃芪20 g，絞股藍(lán)15 g，郁金10 g，茯苓15 g，法半夏10 g，丹參15 g，石菖蒲10 g，川芎10 g)能夠調(diào)控高脂血癥大鼠肝臟lncRNA-NEAT1和miR-27b的表達(dá)，進(jìn)而糾正大鼠膽固醇代謝異常，起到降脂、穩(wěn)定斑塊的作用。在心肌細(xì)胞缺血的預(yù)防方面，中醫(yī)藥也有自己的特點(diǎn)。牛小偉[43]對(duì)當(dāng)歸多糖的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖能夠通過(guò)上調(diào)lnc RNA Oip5-asl表達(dá)，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)信號(hào)通路，緩解心肌缺血后心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制線粒體凋亡，達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的目的。董艷[44]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合基因芯片技術(shù)證明，三七總皂苷能通過(guò)B淋巴細(xì)胞瘤-2 相關(guān)蛋白A1 (B-cell lymphoma-2 related protein A1，BCL2A1)基因調(diào)控lncRNA CTB114C7.4-miRNA 3656-BCL2A1/Beclin1來(lái)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和自噬，發(fā)揮治療血瘀型冠心病的作用。周芳[45]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用小陷胸湯加味治療痰熱互結(jié)型冠心病能夠調(diào)控差異表達(dá)的lncRNA TUG1，進(jìn)而減少p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮、治療冠心病的作用。徐建俊等[46]用電針對(duì)心肌缺血再灌注小鼠“內(nèi)關(guān)穴”進(jìn)行刺激，結(jié)果顯示與假手術(shù)組相比，模型組NONMMUT085494.1、NONMMUT103414.1、NONMMUT085469.1和NONMMUT117831.1 4條lncRNA的表達(dá)下調(diào)，而電針組上述4條lncRNA的表達(dá)上調(diào),經(jīng)基因本體(GO)功能富集分析顯示，這些lncRNA主要與細(xì)胞對(duì)DNA損傷刺激的反應(yīng)、泛素依賴性蛋白質(zhì)分解代謝過(guò)程、細(xì)胞周期蛋白質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)、細(xì)胞分裂、蛋白水解及有絲分裂等生物學(xué)過(guò)程有關(guān)。

4.3 中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控lncRNA對(duì)心力衰竭的影響 目前，心力衰竭的治療已經(jīng)從“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”向“改善神經(jīng)內(nèi)分泌，延緩心室重構(gòu)”轉(zhuǎn)變。曾志聰?shù)萚47]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿處理心肌細(xì)胞肥大模型可使表達(dá)上調(diào)的lncRNA-MIAT下調(diào)，使AMPK、輕鏈蛋白3(light chain3，LC3)Ⅱ的活性上調(diào)，P62活性下調(diào)，促進(jìn)自噬，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞肥大。徐則林等[48]研究發(fā)現(xiàn)，溫陽(yáng)振衰顆粒(藥物組成：附子、干姜、甘草、紅參等)能夠調(diào)控慢性心力衰竭大鼠心肌lncRNA BIC和miR-155表達(dá)，從而抑制p38MAPK的表達(dá)，而p38MAPK是一種介導(dǎo)細(xì)胞炎性反應(yīng)的主要信號(hào)通路，能夠引起心肌細(xì)胞的級(jí)聯(lián)式炎癥瀑布反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。所以溫陽(yáng)振衰顆?？梢酝ㄟ^(guò)調(diào)控lncRNA BIC和miR-155而減輕p38MAPK誘導(dǎo)的心肌損傷。魯浩[49]研究顯示，自擬糖心舒合劑(藥物組成：生黃芪、麥冬、五味子、丹參、葛根、黃連、桂枝、澤蘭、三七粉、檀香、生地黃)治療糖尿病性心肌病療效顯著，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，糖心舒合劑可調(diào)控lncRNA MRAK028441和MRAK016990的表達(dá)，京都基因與基因組百科全書(shū)(KEGG)通路富集分析發(fā)現(xiàn)，糖心舒合劑可能通過(guò)酪氨酸激酶/信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)信號(hào)通路抑制糖尿病心肌病引起的細(xì)胞凋亡。薛興翠等[50]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， 知母皂苷B-Ⅱ可以通過(guò)上調(diào)lncRNA XLOC_032768的表達(dá)抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

5 小結(jié)與展望

人體是一個(gè)復(fù)雜的整體，人體的各項(xiàng)生理活動(dòng)都伴隨著基因的表達(dá)、調(diào)控及蛋白質(zhì)的合成、分解。ncRNA是影響人體的重要分子，正是這些ncRNA對(duì)機(jī)體的精確調(diào)控，才使得人體的生命活動(dòng)得以正常。目前，心臟疾病已經(jīng)成為影響人們健康的首要疾病，所以如何更好地治療心臟疾病，改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量已經(jīng)成為重要的研究方向。中醫(yī)藥在防治心臟疾病中起著非常重要的作用，但對(duì)其具體的作用機(jī)制還缺乏明確的認(rèn)識(shí)。近年來(lái)隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥作用機(jī)制的研究已經(jīng)從器官層面細(xì)化到分子、細(xì)胞、DNA、RNA層面。lncRNA貫穿于心臟疾病的整個(gè)過(guò)程，其雖然沒(méi)有編碼功能，但卻能影響疾病的發(fā)生、發(fā)展甚至轉(zhuǎn)歸。目前研究證實(shí)，中藥、針灸等治療手段能通過(guò)影響體內(nèi)lncRNA的表達(dá)而達(dá)到治療某些心臟疾病的目的，但是這些方法如何引起lncRNA的變化目前尚不明確，仍有待探索。