劉文生，吉順榮，卓奇峰，高鶴麗，史逸華，許文彥，劉夢(mèng)奇，李 征，虞先濬，陳 潔，徐曉武

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心，頭頸及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、相對(duì)少見但具有高度異質(zhì)性的腫瘤，可發(fā)生于身體每個(gè)器官，常見于胃腸道、胰腺、肺等部位。近年來，NEN的發(fā)病率不斷上升，美國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，過去40年其發(fā)病率上升了6.4倍，達(dá)到了6.98/10萬(wàn)［1］。對(duì)于亞洲人群，胰腺是NEN最常見的發(fā)病部位［2-3］。2019年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）第5版病理學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)腫瘤細(xì)胞的Ki-67增殖指數(shù)及核分裂象將胰腺NEN（pancreatic NEN，pNEN）分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）和混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，MiNEN），并將NET 細(xì)分為G1、G2 及G3［4］。

手術(shù)切除是治療分化良好的胰腺NET（pancreatic NET，pNET）的主要手段。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科自2018年對(duì)分化良好的pNET開展了多手段綜合治療，包括手術(shù)治療、藥物治療及介入消融治療等［5］。本文對(duì)接受微創(chuàng)手術(shù)（包括腹腔鏡及機(jī)器人）的118例患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，比較不同微創(chuàng)手術(shù)方式（腹腔鏡或機(jī)器人）、不同手術(shù)切除方式（規(guī)則切除或局部切除）的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 病例資料

回顧分析2018年9月—2022年7月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科行微創(chuàng)手術(shù)治療的118例分化良好的pNET患者的臨床資料?；颊咝g(shù)前均行胸腹盆腔增強(qiáng)計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）檢查及18F-FDG/68Ga-NOC正電子發(fā)射CT（positron emission tomography and CT，PET/CT）雙掃描顯像。對(duì)于合并肝轉(zhuǎn)移的患者，進(jìn)一步完善肝臟普美顯磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評(píng)估轉(zhuǎn)移情況及療效。對(duì)于擬行腫瘤局部切除者，如術(shù)前18F-FDG PET/CT提示病灶高代謝，則行超聲內(nèi)鏡下穿刺以明確病理學(xué)分級(jí)，術(shù)中行周圍淋巴結(jié)快速冷凍切片病理學(xué)檢查確認(rèn)有無轉(zhuǎn)移。所有患者術(shù)后病理學(xué)檢查均證實(shí)為pNET，其中合并胰腺導(dǎo)管腺癌1例，合并實(shí)性假乳頭狀瘤1例，合并導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤1例，胰腺內(nèi)多發(fā)病灶2例（其中1例存在病理異質(zhì)性，胰頭病灶為G1，胰體尾病灶為G2）。

入組的118例患者中，男性49例，女性69例；年齡22～74歲，平均55.2歲。體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（25.7±3.6）kg/m2。其中17例行機(jī)器人手術(shù)，101例行腹腔鏡手術(shù)。32例行腫瘤局部切除術(shù)（2例患者為胰腺多發(fā)病灶，胰頭病灶行局部切除，聯(lián)合胰體尾切除，納入局部切除病例統(tǒng)計(jì)），其中2例患者18F-FDG PET/CT提示病灶高代謝，行超聲內(nèi)鏡下穿刺，病理學(xué)檢查提示G1；86例行規(guī)則切除術(shù)（胰十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、保留十二指腸胰頭切除術(shù)），其中7例pNET合并肝轉(zhuǎn)移，經(jīng)全身用藥治療后或聯(lián)合肝動(dòng)脈介入栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）治療后，療效評(píng)估為部分緩解（partial response，PR），行規(guī)則胰十二指腸切除術(shù)或胰體尾脾切除聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移瘤切除。無功能性pNET患者112例，功能性pNET患者6例，均為胰島素瘤，臨床表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征。腫瘤位于胰頭及鉤突部40例，胰頸部19例，胰體尾部57例，胰腺多發(fā)病灶2例。腫瘤直徑為0.3～6.5 cm，平均（3.0±2.3）cm。參照WHO第5版病理學(xué)分類系統(tǒng)，腫瘤分級(jí)大部分為低級(jí)別、分化良好的pNET，其中G1 54例，G2 63例［腫瘤異質(zhì)性病例1例（胰頭為G1，胰尾為G2）］，G3 1例?；颊呒凹覍傩g(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。根據(jù)微創(chuàng)手術(shù)方式分為機(jī)器人組和腹腔鏡組，根據(jù)手術(shù)切除方式分為規(guī)則切除組和局部切除組?；颊叩幕€人口統(tǒng)計(jì)資料和腫瘤特征見表1，機(jī)器人組和腹腔鏡組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），局部切除組中56.3%的患者腫瘤位于胰頭及鉤突部，而規(guī)則切除組中58.1%的患者腫瘤位于胰體尾部，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），局部切除組的腫瘤直徑明顯小于規(guī)則切除組（P＜0.05）。

表1 患者的基線人口統(tǒng)計(jì)資料和腫瘤特征Tab.1 Baseline demographics and tumor characteristics of patients［n（%）］

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①行微創(chuàng)手術(shù)（腹腔鏡或機(jī)器人）治療者，術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為pNET；②無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，為1型肝轉(zhuǎn)移［6］，行整塊切除者，或有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，為兩肝多發(fā)（2型及3型），但已行全身藥物治療，或聯(lián)合TAE治療，肝內(nèi)病灶治療效果達(dá)PR。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后失訪；②微創(chuàng)手術(shù)操作困難而中轉(zhuǎn)開腹者。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

統(tǒng)計(jì)患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血率、中轉(zhuǎn)開腹情況、術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后排氣時(shí)間、術(shù)后恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等。術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)Clavien-Dindo分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行判斷［7］，嚴(yán)重并發(fā)癥為Clavien-Dindo Ⅲ級(jí)或更高級(jí)別并發(fā)癥。術(shù)后胰瘺標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)際胰腺外科研究組修訂的2016版定義及分級(jí)系統(tǒng)［8］。

1.4 隨訪

采用電話和門診方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截至2022年8月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中情況

機(jī)器人組和腹腔鏡組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），局部切除組手術(shù)時(shí)間［（145.3±55.5）min］明顯短于規(guī)則切除組［（247.4±94.7）min］（P＜0.05），局部切除組術(shù)中出血量［（71.8±23.2）mL］明顯少于規(guī)則切除組［（147.5±59.9）mL］（P＜0.05），兩組均無術(shù)中輸血及中轉(zhuǎn)開腹病例（表2）。

表2 不同術(shù)式術(shù)中結(jié)果比較Tab.2 Comparison between intraoperative outcomes of different procedures（）

表2 不同術(shù)式術(shù)中結(jié)果比較Tab.2 Comparison between intraoperative outcomes of different procedures（）

2.2 術(shù)后情況

機(jī)器人組和腹腔鏡組在術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后胰瘺、胃排空延遲、術(shù)區(qū)積液及術(shù)后住院時(shí)間等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在術(shù)后排氣時(shí)間及恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組均無膽漏、術(shù)后出血及死亡病例。局部切除組的術(shù)后排氣時(shí)間和恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間要早于規(guī)則切除組（P＜0.05），局部切除組的術(shù)后B級(jí)胰瘺發(fā)生率明顯高于規(guī)則切除組（P＜0.05），局部切除組的胃排空延遲發(fā)生率及術(shù)區(qū)積液穿刺引流發(fā)生率同樣高于規(guī)則切除組，盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但這可能是局部切除組的術(shù)后住院時(shí)間要明顯長(zhǎng)于規(guī)則切除組的原因（P＜0.05）。再次入院患者3例，均為腹腔鏡組，2例為局部切除手術(shù)，1例為規(guī)則切除手術(shù)，均因術(shù)區(qū)積液需行CT引導(dǎo)下積液穿刺引流而入院，經(jīng)常規(guī)引流及抗感染治療后痊愈。無術(shù)后出血、二次手術(shù)或介入止血、術(shù)后死亡病例（表3）。

表3 不同術(shù)式術(shù)后效果比較Tab.3 Comparison between postoperative outcomes of different procedures

2.3 隨訪情況

術(shù)后患者均獲得隨訪，平均隨訪17.1（1～40）個(gè)月，未發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。6例胰島素瘤患者隨訪1～28個(gè)月，術(shù)后未出現(xiàn)低血糖癥狀。本組患者均未出現(xiàn)明顯的胰腺內(nèi)外分泌功能不足。

3 討論

微創(chuàng)外科技術(shù)的出現(xiàn)及微創(chuàng)理念的發(fā)展是近30年以來外科的革命性進(jìn)步，其中腔鏡及機(jī)器人輔助手術(shù)系統(tǒng)的成熟和臨床推廣應(yīng)用是微創(chuàng)外科時(shí)代的標(biāo)志。微創(chuàng)外科技術(shù)在胰腺外科領(lǐng)域的應(yīng)用相對(duì)較晚，但近年來進(jìn)展迅速，已可成熟開展開放手術(shù)的全部術(shù)式。分化良好的pNET生物侵襲性低，更適宜微創(chuàng)外科技術(shù)的推廣應(yīng)用［9］，但pNET為少見腫瘤，仍缺乏大樣本臨床研究數(shù)據(jù)以總結(jié)微創(chuàng)技術(shù)治療pNET的臨床效果，本研究分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的118例pNET手術(shù)患者的臨床資料，以期為pNET外科治療提供參考。

1999年Van Nieuwenhove等［10］報(bào)道了首例腹腔鏡手術(shù)治療pNET，2002年Melvin等［11］報(bào)道了首例機(jī)器人手術(shù)治療pNET，隨著微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步，采用微創(chuàng)手術(shù)治療pNET的病例數(shù)不斷增加，手術(shù)指征也不斷擴(kuò)大。目前微創(chuàng)手術(shù)成為分化良好的pNET的首選治療方式［12］。

微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小、痛苦輕、恢復(fù)快及住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)。本研究納入的118例pNET患者，機(jī)器人組和腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間較既往研究短，可能與本研究病例中腫瘤局部切除和胰體尾切除手術(shù)較多有關(guān)，術(shù)中出血量、術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后排氣時(shí)間、術(shù)后開放流質(zhì)飲食時(shí)間及術(shù)后平均住院時(shí)間等與既往研究［13-15］類似。一項(xiàng)研究［13］納入了94例非功能性pNET行胰體尾切除手術(shù)的患者，其中52例為開放手術(shù)，42例為腹腔鏡手術(shù)，結(jié)果顯示，腹腔鏡組住院時(shí)間明顯縮短，較開放組縮短2 d，兩組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異。另一項(xiàng)研究［16］分析了72例低級(jí)別、分化良好的pNET患者，行腹腔鏡規(guī)則切除手術(shù)或局部切除手術(shù)，分析其長(zhǎng)期臨床療效，結(jié)果顯示，其5年生存率為90%。

機(jī)器人輔助手術(shù)系統(tǒng)的出現(xiàn)使微創(chuàng)手術(shù)治療pNET的適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)大，微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)更加凸顯［17］。機(jī)器人具有三維的局部放大視野、手部震顫過濾，無角度限制的仿真手腕機(jī)械臂，同時(shí)有第三操作臂輔助牽拉、遮擋幫助暴露術(shù)野，這些優(yōu)勢(shì)使機(jī)器人手術(shù)能更好地定位病灶、精細(xì)解剖、準(zhǔn)確地縫合和止血，在狹小空間操作更穩(wěn)定從容，因此可以預(yù)見機(jī)器人手術(shù)在pNET外科治療中會(huì)有更廣泛的應(yīng)用。但關(guān)于腹腔鏡與機(jī)器人手術(shù)治療pNET的臨床效果比較，目前文獻(xiàn)報(bào)道仍較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)器人組和腹腔鏡組的手術(shù)時(shí)間和出血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組均無中轉(zhuǎn)開腹病例。術(shù)后并發(fā)癥如胰瘺、胃排空延遲、術(shù)區(qū)積液、術(shù)后出血及再次入院等方面也無顯著差異；機(jī)器人組比腹腔鏡組的術(shù)后住院時(shí)間短［（9.9±4.2）dvs（10.8±6.4）d］，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。機(jī)器人組的術(shù)后排氣時(shí)間及恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間要早于腹腔鏡組（P＜0.05），提示機(jī)器人組的術(shù)后胃腸功能恢復(fù)更快。因本研究納入的機(jī)器人手術(shù)病例較少，可能需要將來納入更多的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析以驗(yàn)證上述結(jié)果。國(guó)內(nèi)學(xué)者趙之明等［18］分析了22例胰頭胰島素瘤患者行機(jī)器人或腹腔鏡腫瘤局部切除術(shù)的臨床資料，發(fā)現(xiàn)兩組的術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間及B級(jí)胰瘺發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），腹腔鏡組的中轉(zhuǎn)開腹率為36.36%，機(jī)器人組無1例中轉(zhuǎn)開腹。國(guó)內(nèi)學(xué)者Zhang等［19］比較了43例胰體尾部pNET患者行腹腔鏡和機(jī)器人胰體尾切除的臨床效果，結(jié)果顯示，機(jī)器人手術(shù)有更高的保脾成功率，出血量更少，而且淋巴結(jié)清掃數(shù)量要優(yōu)于腹腔鏡。

腫瘤最大徑≤2 cm的非功能性pNET的發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)1988—2009年發(fā)病率增加約7倍，其診治越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注［20］。對(duì)這部分小腫瘤患者可采取手術(shù)切除或保守觀察，手術(shù)切除一般推薦腫瘤局部切除術(shù)，可以保留更多的胰腺組織，對(duì)于患者胰腺內(nèi)外分泌功能的保護(hù)使患者術(shù)后的生活質(zhì)量更好；但對(duì)于合并有危險(xiǎn)因素的患者，仍需行規(guī)則性切除。

本研究中局部切除組與規(guī)則切除組在腫瘤位置方面有顯著差異（P＜0.05），局部切除組中56.3%的患者腫瘤位于胰頭及鉤突部，而規(guī)則切除組中58.1%的患者腫瘤位于胰體尾部。這可能是由于胰頭部腫瘤如行規(guī)則胰十二指腸切除術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后對(duì)生活質(zhì)量影響明顯，得益于微創(chuàng)外科技術(shù)的成熟，對(duì)于腫瘤最大徑≤2 cm的非功能性pNET大部分經(jīng)外科和腫瘤學(xué)評(píng)估可行局部切除手術(shù)，避免更大的創(chuàng)傷，保留更多胰腺功能；而對(duì)于胰體尾部腫瘤，行規(guī)則胰體尾切除對(duì)胰腺功能和生活質(zhì)量的影響可控，而手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較局部切除手術(shù)小，選擇胰體尾切除更為合適。局部切除組較規(guī)則切除組的手術(shù)時(shí)間短和術(shù)中出血量少（P＜0.05），可能原因是局部切除組的腫瘤直徑較規(guī)則切除組小，局部切除手術(shù)因手術(shù)范圍小，無聯(lián)合切除器官，創(chuàng)傷較規(guī)則切除小。但從術(shù)后情況看，局部切除組的術(shù)后B級(jí)胰瘺發(fā)生率高于規(guī)則切除組，這可能是局部切除組患者的術(shù)后住院時(shí)間明顯長(zhǎng)于規(guī)則切除組的原因。

局部切除手術(shù)更小的手術(shù)范圍和創(chuàng)傷并未讓患者術(shù)后短期內(nèi)獲益。主要原因可能是腫瘤局部切除術(shù)后的胰瘺發(fā)生率較高，這可能是因?yàn)閜NET患者胰腺質(zhì)地較軟，另外局部切除術(shù)一般不進(jìn)行胰腸吻合封閉創(chuàng)面，而多采取敞開引流的方式，創(chuàng)面封閉多用肝圓韌帶覆蓋創(chuàng)面。避免胰腸吻合的優(yōu)點(diǎn)是可避免腸液激活胰酶，避免胰瘺的強(qiáng)腐蝕性及繼發(fā)的嚴(yán)重出血。對(duì)于敞開引流不暢可能產(chǎn)生的局部積液，可行CT引導(dǎo)下積液穿刺引流，風(fēng)險(xiǎn)可控。對(duì)于接受腫瘤局部切除手術(shù)的患者而言，其更有意義的獲益在于遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的保障，保留胰腺功能可以有效地保護(hù)患者的消化功能和血糖調(diào)控功能，考慮到這部分患者多為中青年，且其腫瘤生物學(xué)行為惰性，生存期較長(zhǎng)，遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的保護(hù)更為重要。

腫瘤最大徑≤2 cm的非功能性pNET一般惡性程度較低，患者預(yù)后較好，但也有少部分患者在手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而保守治療者也會(huì)在短期內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展?？紤]到胰腺手術(shù)的復(fù)雜性和高風(fēng)險(xiǎn)，且缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于腫瘤最大徑≤2 cm的非功能性pNET應(yīng)采取手術(shù)切除還是隨訪觀察，目前仍存有爭(zhēng)議［21］。國(guó)內(nèi)學(xué)者周雨等［20］研究發(fā)現(xiàn)，年齡、腫瘤最大徑、分化程度和組織學(xué)分級(jí)可能與預(yù)后不良有關(guān)。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）共識(shí)［22］認(rèn)為高齡和存在嚴(yán)重合并癥的患者可考慮暫時(shí)隨訪觀察，而對(duì)年輕患者，特別是伴主胰管侵犯、局部侵襲征象和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，仍建議首選手術(shù)切除。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［23］指出＜1 cm的低病理學(xué)分級(jí)、偶發(fā)的散發(fā)無功能性pNET在充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益后，可考慮暫時(shí)隨訪觀察，如選擇密切隨訪，隨訪間隔為6～12個(gè)月。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)組共識(shí)［24］則建議對(duì)腫瘤最大徑＞1 cm者進(jìn)行手術(shù)切除。其各有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但限于目前的證據(jù)數(shù)量和質(zhì)量，未能達(dá)成一致。因此對(duì)于腫瘤最大徑≤2 cm的非功能性pNET需要充分與患者及家屬溝通，在權(quán)衡不同治療選擇的利弊及患者意愿基礎(chǔ)上綜合分析確定治療策略。

新世紀(jì)的外科已進(jìn)入微創(chuàng)外科時(shí)代，微創(chuàng)理念被廣為接受并應(yīng)用于臨床，微創(chuàng)設(shè)備和技術(shù)手段日新月異，微創(chuàng)外科技術(shù)在胰腺外科領(lǐng)域中的應(yīng)用日趨成熟。pNET的生物學(xué)行為決定了微創(chuàng)外科與其治療需求高度契合，應(yīng)用前景廣闊。由于pNET異質(zhì)性較高，不同方案的選擇應(yīng)在多學(xué)科討論下，根據(jù)患者的具體情況而定。隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的不斷進(jìn)步及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，微創(chuàng)外科尤其是機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)在pNEN中的應(yīng)用會(huì)越來越廣泛。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。