張日虹，郭 宇，梁 贇，陳洛海，陳 潔，王 瑋

1.中山大學(xué)腫瘤防治中心胃外科，華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東 廣州 510060；

2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510080；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心，頭頸及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是胃惡性腫瘤中一種較為罕見的類別，根據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）消化系統(tǒng)NEN的分類標(biāo)準(zhǔn)，分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。其中，NEC包括大細(xì)胞NEC和小細(xì)胞NEC；此外，還存在一種特殊的混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）［1］。相比于胃腺癌，胃NEC（gastric NEC，GNEC）具有惡性程度更高、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率更高、預(yù)后更差的特性［2］。

目前GNEC的外科治療原則類似于胃腺癌（根治性切除+D2淋巴結(jié)清掃），大多數(shù)臨床醫(yī)師考慮到GNEC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的概率較大，推薦術(shù)后化療，一線化療方案參考小細(xì)胞肺癌，為依托泊苷+順鉑（etoposide plus cisplatin，EP）或伊立替康+順鉑（irinotecan plus cisplatin，IP）［3］，但缺少關(guān)于GNEC預(yù)后的研究。個別小樣本研究［4-5］提示化療能夠改善GNEC患者的預(yù)后，而另外個別研究［6-7］卻提示化療并不能改善該部分患者的預(yù)后。因此，GNEC患者治療模式仍然存在較多爭議。本研究旨在探討輔助化療能否使GNEC患者獲益，以期為臨床決策提供參 考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究采用病例對照研究方法，選取中山大學(xué)腫瘤防治中心、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2008年7月—2019年6月GNEC患者的臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)，共計184例，隨訪截至2022年5月31日。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為GNEC；②有完整的臨床病理學(xué)信息，包括手術(shù)情況、T分期、N分期、M分期及化療信息等；③隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃NET；②其他類型胃惡性腫瘤。

1.3 觀察指標(biāo)和治療情況

觀察指標(biāo)包括年齡、性別、腫瘤部位、Ki-67增殖指數(shù)、T分期、N分期、M分期、是否手術(shù)、是否化療及化療方案等。化療方案分為3類：①EP、IP；②奧沙利鉑+卡培他濱（oxaliplatin plus capecitabine，XELOX）、奧沙利鉑+替吉奧（oxaliplatin plus tegafur，SOX）、奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶（oxaliplatin plus 5-fluorouracil，F(xiàn)OLFOX）；③伊立替康+5-氟尿嘧啶（irinotecan plus 5-fluorouracil，F(xiàn)OLFIRI）、替莫唑胺+卡培他濱（temozolomide plus capecitabine，CAPTEM）、紫杉醇等。綜合治療模式分為手術(shù)+化療組、單純手術(shù)組、單純化療組和無治療組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

將年齡、性別、腫瘤部位、T分期、N分期、M分期、是否手術(shù)、是否化療及化療方案等多個可能影響GNEC患者預(yù)后的臨床病理學(xué)參數(shù)納入研究。生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，單因素分析采用單因素COX回歸分析法，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的變量納入多因素分析。多因素分析采用COX比例風(fēng)險回歸和風(fēng)險比（hazard ratio，HR），并計算95% CI，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05?？偵嫫冢╫verall survival，OS）指從疾病診斷至死亡或隨訪截止時間。所有統(tǒng)計分析均使用SPSS 25.0軟件。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 184例GNEC患者的臨床病理學(xué)資料

全組患者中，男性148例（80.4%），女性36例（19.6%）。54例（29.3%）患者＜60歲，130例（70.7%）患者≥60歲。在腫瘤部位上，胃上部占比較大，為85例（46.2%），胃中部和胃下部分別為66例（35.9%）和33例（17.9%）。NEC 為141 例（76.6%），MiNEN 為43 例（23.4%）。43例（23.4%）患者的Ki-67增殖指數(shù)為20%～55%，127例（69.0%）患者的Ki-67增殖指數(shù)＞55%。腫瘤TNM分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期60例，Ⅲ期43例，Ⅳ期70例。手術(shù)組和非手術(shù)組患者分別為137例（74.5%）和47例（25.5%）?；熃M和非化療組患者分別為143例（77.7%）和41例（22.3%）。詳見表1。

表1 184例胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床病理學(xué)資料Tab.1 Clinicopathological data of 184 patients with gastric neuroendocrine carcinoma

2.2 與GNEC患者預(yù)后相關(guān)的單因素分析及多因素COX回歸分析結(jié)果

單因素分析顯示，手術(shù)（P＜0.001）、化療（P＜0.001）、綜合治療模式（P＜0.001）、N分期（P=0.029）、M分期（P＜0.001）及TNM綜合分期（P＜0.001）是影響GNEC患者預(yù)后的變量，而Ki-67增殖指數(shù)、腫瘤病理學(xué)類型及化療方案等與GNEC患者的預(yù)后無關(guān)（P＞0.05）。多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，手術(shù)（P＜0.001）、化療（P＜0.001）及M分期（P＜0.001）是GNEC患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素（表2，圖1）。

圖1 部分預(yù)后變量的生存曲線Fig.1 Survival curves for several prognostic variables

表2 單因素和多因素分析結(jié)果Tab.2 Results of univariate and multivariate analysis

續(xù)表 單因素和多因素分析結(jié)果

2.3 手術(shù)、化療對GNEC患者預(yù)后的影響

目前GNEC的外科治療原則類似于胃腺癌（根治性切除+D2淋巴結(jié)清掃），本組數(shù)據(jù)多因素分析結(jié)果顯示，手術(shù)（P＜0.001）為GNEC患者的獨(dú)立預(yù)后因素，根治性手術(shù)組、姑息性手術(shù)組和無手術(shù)組患者的3年累積生存率分別為52.7%、18.8%和8.3%。

此外，單因素分析結(jié)果顯示，化療對GNEC患者預(yù)后有顯著影響（P＜0.001），同時也是獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.001）。在根治性手術(shù)組患者中，輔助化療可以使GNEC患者預(yù)后獲益，輔助化療和非輔助化療的3年累積生存率分別為58.8%和33.3%（P=0.008），中位生存時間分別為47和17個月，輔助治療的死亡風(fēng)險降低（HR=0.467，95% CI：0.275～0.790）。此外，本研究還在不同的TNM分期亞組中分析了化療對患者預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，在根治性手術(shù)組中，輔助化療能夠使TNM Ⅱ（P=0.018）和Ⅲ期（P=0.023）患者預(yù)后獲益，而在TNM Ⅰ期中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.535），同時，化療也能使晚期患者預(yù)后獲益（P＜0.001，表3，圖2）。

圖2 化療對不同TNM分期亞組的GNEC患者預(yù)后的影響Fig.2 Effect of chemotherapy on the prognosis of patients with GNEC in different TNM staging subgroups

本研究結(jié)果顯示，化療方案并未對患者預(yù)后產(chǎn)生顯著影響（P=0.836），即推薦用于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一線化療方案（EP、IP）與推薦用于胃腺癌的方案（XELOX、SOX、FOLFOX）及推薦用于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的二線化療方案（FOLFIRI、CAPTEM、紫杉醇）在改善患者預(yù)后方面無顯著差異。分析綜合治療模式對患者預(yù)后影響的結(jié)果顯示，手術(shù)+化療組患者的預(yù)后優(yōu)于其他治療組（單純手術(shù)組、單純化療組、無治療組），手術(shù)+化療組、單純手術(shù)組、單純化療組及無治療組的中位生存時間分別為43、16、13及4個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，表3，圖3）。

圖3 化療方案及綜合治療模式對GNEC患者預(yù)后的影響Fig.3 Effects of chemotherapy regimen and comprehensive treatment mode on the prognosis of patients with GNEC

表3 手術(shù)和化療對GENC患者預(yù)后的影響Tab.3 Effects of surgery and chemotherapy on the prognosis of patients with GENC

3 討論

相比胃腺癌，GNEC預(yù)后更差，也更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。本研究結(jié)果顯示，手術(shù)（P＜0.001）、化療（P＜0.001）、綜合治療模式（P＜0.001）、N分期（P=0.029）、M分期（P＜0.001）及TNM綜合分期（P＜0.001）都是影響GNEC患者預(yù)后的變量。相比于非手術(shù)組，手術(shù)組的死亡風(fēng)險降低（HR=0.224，95% CI：0.149～0.339）；相比于非化療組，化療組的死亡風(fēng)險也降低（HR=0.481，95% CI：0.319～0.726）。在綜合治療模式方面，手術(shù)+化療組的預(yù)后優(yōu)于其他治療組（單純手術(shù)、單純化療及無治療）（P＜0.001），手術(shù)+化療組患者3年累積生存率和中位生存時間分別為59.0%和43個月，而無治療組患者3年累積生存率和中位生存時間分別為0.0%和4個月，提示手術(shù)聯(lián)合化療仍然是GNEC患者的首選治療模式。此外，Ki-67增殖指數(shù)、腫瘤病理學(xué)類型及化療方案等在本研究中與GNEC患者的預(yù)后無關(guān)（P＞0.05）。目前，GNEC與胃MiNEN兩者的預(yù)后是否有差別尚存在爭議，Kim等［8］比較各類別胃NEN的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，胃MiNEN的預(yù)后比GNEC好（P＜0.05），也有研究［9-10］提示GNEC與胃MiNEN的預(yù)后無顯著差異。在本研究中，GNEC與胃MiNEN的預(yù)后無明顯差異（P=0.259）。

根據(jù)《胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專家共識（2020·廣州）》及《中國抗癌協(xié)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治指南（2022年版）》［11-12］，對于分化差的GNEC，鑒于其較高的腫瘤惡性程度，應(yīng)嚴(yán)格參照相應(yīng)部位的胰腺癌行根治性手術(shù)和徹底的區(qū)域淋巴結(jié)清掃；對于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃腸NEN，目前尚無大型、前瞻性、隨機(jī)對照研究比較轉(zhuǎn)移性胃腸NEN系統(tǒng)治療與姑息手術(shù)的生存獲益；在化療方面，推薦一線化療方案為EP、EC和IP，二線化療沒有標(biāo)準(zhǔn)方案，推薦FOLFOX、FOLFIRI和CAPTEM等。這些方案的選擇是基于治療小細(xì)胞肺癌的化療方案，但是化療能否改善GNEC患者的預(yù)后以及不同化療方案的增益是否不同，仍然存在爭議。本研究發(fā)現(xiàn)，在根治性手術(shù)組患者中，輔助化療的3年累積生存率和中位生存時間分別為58.8%和47個月，而非輔助化療的3年累積生存率和中位生存時間分別為33.3%和17個月，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.008），提示輔助化療能使GNEC患者獲益。同時，在針對根治術(shù)組中的不同TNM分期進(jìn)行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，輔助化療在TNM Ⅱ（P=0.018）和Ⅲ期（P=0.023）中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而在TNM Ⅰ期中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.535），為GNEC術(shù)后輔助化療提供了一定的參考依據(jù)。在化療方案的選擇方面，本次研究中的一線化療方案（EP、IP）與胃腺癌方案（XELOX、SOX、FOLFOX）、二線藥物（FOLFIRI、CAPTEM、紫杉醇）在改善患者預(yù)后方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.836）。

綜上所述，手術(shù)、化療及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響GNEC的獨(dú)立預(yù)后因素。輔助化療能改善Ⅱ和Ⅲ期GNEC患者的預(yù)后，一線化療方案（EP、IP）與胃腺癌方案（XELOX、SOX、FOLFOX）在改善預(yù)后方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，手術(shù)聯(lián)合化療仍是GNEC患者治療的首選治療模式。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。