谷金玉，夏迪，李法杰，萬田豪，李凱明，李玲慧，張清

脊柱關節(jié)炎(spondyloarthritis，SpA)是具有典型臨床特征的慢性炎性疾病，主要包括由骶髂關節(jié)炎和脊柱炎引起的腰背部疼痛，但也有外周關節(jié)炎及一定特征的關節(jié)外表現，如銀屑病、葡萄膜炎或炎性腸病(IBD)[1]。2009年，國際脊柱關節(jié)炎協(xié)會(ASAS)提出了中軸型脊柱炎(axial spondyloarthritis，axSpA)和外周型脊柱炎的分類標準[2-3]。其中，中軸型脊柱炎包括強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)和放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎(non-radiographic axial SpA，nr-axSpA)，AS患者的放射影像學異常與骶髂關節(jié)炎一致，但在nr-axSpA患者的X線片上，此類表現并不明顯。針對放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎，2021年澳大利亞發(fā)布了“放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎評估和治療的共識聲明”(以下簡稱“聲明”)[4]，筆者充分研讀“聲明”的基礎上，并與2019年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)和美國脊柱炎協(xié)會(Spondylitis Association of America，SAA)建議：強直性脊柱炎和放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎的治療(更新版)(以下簡稱“ACR/SAA意見”)進行對比[5]，結合目前相關最新研究進展，對該“聲明”進行解讀評述。

1 臨床評估

目前經典的強直性脊柱炎的診斷標準是1984年改良的紐約標準，2009年ASAS明確提出中軸型脊柱關節(jié)炎診斷標準：小于45歲慢性腰痛持續(xù)3個月以上，若X線或MR提示骶髂關節(jié)炎聯合一項SpA特征或者人白細胞抗原-B27(HLA-B27)陽性聯合2項SpA特征即可診斷。依據這2項標準產生了放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎的定義。符合2009年ASAS中軸型脊柱關節(jié)炎診斷標準但排除經典的AS患者界定為放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎，即MR提示骶髂關節(jié)炎聯合1項SpA特征或者HLA-B27陽性聯合2項SpA特征?！癆CR/SAA意見”在本部分涉及較少，所以本部分主要參考“聲明”解讀。

1.1 臨床特征 nr-axSpA與AS在疾病的一般特征(發(fā)病年齡和HLA-B27陽性率)、主要特征[炎性腰背痛、關節(jié)炎、附著點炎、疾病活動指數(BASDAI) 評分、患者總體評價和疼痛程度]、骨關節(jié)外表現(銀屑病、葡萄膜炎等發(fā)生率)均無明顯差別。不同的是AS患者C反應蛋白(CRP)及AS患者放射學進展評分系統(tǒng)積分(mSASSS積分)水平均高于nr-axSpA，這提示nr-axSpA患者的炎性反應水平較低，脊柱的影像學進展更緩慢?！奥暶鳌敝赋鰧σ伤苙r-axSpA的患者應進行全面的病史和體格檢查以確定axSpA的特征、鑒別診斷及常見的并發(fā)癥。

炎性背痛 (IBP) 病史是axSpA的主要特征。典型的IBP呈現出許多非特異性或機械性背痛所沒有的特征，如休息后無緩解、夜間疼痛，以及隨著運動而改善的清晨疼痛和僵硬。同時IBP對nr-axSpA具有高敏感度(74%) ，但特異度低(40%)，與在axSpA中觀察到的值相似(分別為94%和25%)[6]。疑似nr-axSpA 的病史和檢查應包括纖維肌痛，合并纖維肌痛在 nr-axSpA 中很常見，在纖維肌痛隊列中發(fā)現10%患者是 axSpA，其中大多數符合ASAS分類標準的患者MR呈陽性[7]。在臨床實踐中應意識到中軸性脊柱炎和纖維肌痛癥狀的重疊，同時有nr-axSpA癥狀應考慮合并的可能。

SpA的其他臨床特征也對nr-axSpA 有預測價值，包括足跟附著點炎、銀屑病、葡萄膜炎、炎性腸病、外周炎性關節(jié)炎，以及對非甾體抗炎藥的良好反應。“聲明”指出NSAID 的良好反應、晨僵> 30 min和CRP升高的組合具有高敏感度(90%)和中等特異度(67%)[8]。體格檢查中最有證據的檢查結果是“4”字試驗。SPA家族史提高了患有nr-axSpA的可能性，但如果HLA-B27確定為陰性，指南認為SPA家族史無參考價值。

1.2 影像學及實驗室檢查 nr-axSpA患者具有axSpA的特征，但在X線片上沒有明確的骶髂關節(jié)改變?！奥暶鳌辈唤ㄗh應用計算機斷層掃描(CT)進一步排查nr-axSpA。臨床懷疑為nr-axSpA的患者應采用骶髂關節(jié)MR檢查，“聲明”建議觀察T1和STIR相結合。STIR觀察急性骶髂關節(jié)炎(以BMO表示)，T1顯示慢性結構改變，有利于對患者整體的評估。BMO的檢測對于診斷至關重要，因為STIR序列成像能夠獲得比較均勻的脂肪抑制效果，STIR較T2脂肪抑制序列更受青睞，而含釓造影劑增強掃描的DWI和T1與STIR比較沒有額外的診斷價值。此外，骶髂關節(jié)韌帶急性炎性反應的評估對診斷無參考意義。axSpA可引起腰椎、胸椎和頸椎MR的特征性改變，但這些特征對診斷特異性不足，也沒有得到驗證。在疑似nr-axSpA中，HLA-B27為陰性，需重復MR檢查，以免漏診，但不建議行脊柱X線檢查，這一點與“ACR/SAA意見”是一致的。另外，對于疾病穩(wěn)定期，在“ACR/SAA意見”不推薦行脊柱或骨盆MR評估疾病活動性。

“聲明”指出考慮診斷nr-axSpA時應測量CRP、HLA-B27。在nr-axSpA RCT的安慰劑組中，50%CRP正常的受試者在平均7次測試后的16周內出現CRP升高[9]。所以臨床中高度懷疑nr-axSpA患者應重復檢測CRP。HLA-B27陽性對axSpA診斷具有很高的預測價值，但沒有相關特異性數據表明其對nr-axSpA的預測價值。HLA-B27和ASAS陽性MR高度提示nr-axSpA。

“聲明”還提到診斷中的注意事項，ASAS分類標準對nr-axSpA的診斷有一定價值，但不應作為個體患者的診斷標準。分類標準不應該作為一個診斷列表應用，但可以看做是一份有價值的特征列表，有助于臨床醫(yī)生評估癥狀、并發(fā)癥和后遺癥等。

2 運動和物理治療

“聲明”和“ACR/SAA意見”治療內容都包括了運動和物理治療，但證據等級都很低，大部分是根據包含nr-axSpA的AS研究作出的推斷。“ACR/SAA意見”將治療方法分為活動性nr-axSpA和穩(wěn)定性nr-axSpA治療。對于活動性nr-axSpA,ACR/SAA強烈建議應用物理治療，在某些條件下推薦主動物理治療干預(監(jiān)督下運動)，不推薦被動物理治療干預(按摩、超聲波、熱療)。另外，運動療法不建議水上運動，而推薦地上項目。“聲明”則強調長期、定期的鍛煉作用，其中挪威工作組一項高強度間歇訓練(HIIT) 干預axSpA(30%nr-axSpA，70%AS)RCT試驗研究表明，HIIT和阻力訓練(每周3次，持續(xù)3個月)與無運動的對照組比較，結果指標[ 強直性脊柱炎疾病活動性指數(ASDAS)、強直性脊柱炎功能指數(BASFI)、Bath強直性脊柱炎測量指數(BASMI)]和腰圍有微小改善，基于癥狀的疾病活動指標BASDAI略有改善[10]。與“ACR/SAA意見”不同的是，“聲明”并不反對水上運動。西班牙一項應用水上運動療法治療axSpA的RCT試驗顯示，能夠改善生活質量、BASFI、BASDAI及關節(jié)疼痛、腫脹和晨僵[11]。

值得注意的是，“聲明”認為物理療法是一種低風險的干預措施，可以解決包括NSBP在內的多種背痛原因，建議診斷不明確的nr-axSpA，可盡早開始低風險的運動和物理治療。

3 藥物治療

3.1 非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs) “聲明”及“ACR/SAA意見”均強烈推薦非甾體抗炎藥作為nr-axSpA的一線藥物治療?！奥暶鳌敝赋龇晴摅w抗炎藥可以緩解炎性和非炎性背痛，對于nr-axSpA背痛尤為適合。一項axSpA 的非對照研究發(fā)現，在最大耐受劑量下，應用非甾體抗炎藥的患者臨床癥狀顯著改善，達到30%～57%的ASAS40和29%的BASDAI50[12]。一項針對AS的非甾體抗炎藥的Cochrane系統(tǒng)綜述發(fā)現，中等到高質量的證據表明其對中軸癥狀有益[13]。

“ACR/SAA意見”中強調持續(xù)使用要優(yōu)于按需使用，并且指出對于nr-axSpA活動期經過NSAIDs治療后仍處于活動期，強烈推薦使用腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)，但沒有推薦首選特定的TNFi。在TNFi使用禁忌時，在某些條件下推薦使用司庫奇尤單抗(secuki-numab，SEC)或依奇珠單抗(ixekizumab，IXE)，且治療效果優(yōu)于柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤或托法替布。

3.2 緩解病情的抗風濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)

3.2.1 傳統(tǒng)合成DMARDs(csDMARDs)：傳統(tǒng)合成DMARDs代表藥物有甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SSZ)、來氟米特(LEF)及新型合成藥物艾拉莫德(IGU)等?！奥暶鳌敝斜硎緜鹘y(tǒng)合成DMARDs在治療nr-axSpA無法改善其軸性癥狀?！奥暶鳌敝械牧沁拎ざ囗桼CT試驗也證實這一點，但對于具有周圍表現的nr-axSpA可以考慮使用柳氮磺吡啶。一項隨機對照試驗報道了柳氮磺吡啶對外周疼痛評分的改善，但未發(fā)現對關節(jié)腫脹、壓痛計數和CRP的改善[14]。柳氮磺吡啶治療脊柱關節(jié)炎在臨床中是常見的，但缺乏高質量的證據。因為DMARDs的低風險和低成本，可作為治療周圍性關節(jié)炎的初始治療選擇，這一點和澳大利亞2014年的“聲明”是一致的。

不同的是，在“ACR/SAA意見”中，對于使用非甾體抗炎藥后仍有活動性的放射學陰性中軸性脊柱炎患者，在某些條件下推薦使用柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤或托法替布，且治療效果優(yōu)于不使用上述藥物，但僅限于TNFi禁忌時的次選藥物。

3.2.2 生物制劑

3.2.2.1 腫瘤壞死因子抑制類藥物(tumor necrosis factorinhibitor，TNFi) “聲明”及“ACR/SAA意見”均將TNFi作為生物制劑類的一線推薦。在“聲明”中，TNF抑制劑對nr-axSpA軸向癥狀的療效已被4項符合ASAS分類標準的大型隨機安慰劑對照試驗證實。在nr-axSpA中進行抗TNF的試驗顯示了良好的ASAS40反應，范圍從32%～57%。TNF抑制劑對于axSpA相關的急性前葡萄膜炎也有一定效果，在一項單一的開放試驗中，葡萄膜炎紅斑下降了87%[15]。TNF抑制劑也被認為可以顯著改善axSpA患者的神經末端炎，并伴有罕見的不良事件，如嚴重感染或注射部位的反應。同時它們也是銀屑病和炎性腸病的既定治療方法，當合并這些疾病時，“聲明”推薦更傾向于使用TNF抑制劑。

“ACR/SAA意見”在生物制劑的使用種類方面相較“聲明”更廣泛，并在TNFi應用上給出了一些細化的推薦。經過NSAIDs治療后仍處于活動期時，生物制劑的推薦順序依次為 TNFi、SEC或IXE、托法替布(to-facitinib，TOF)。某些情況下不推薦小劑量甲氨蝶呤與TNFi一起使用。正在接受TNFi和 NSAIDs或傳統(tǒng)合成抗風濕藥治療者，在某些條件下推薦繼續(xù)使用TNFi單藥而不是繼續(xù)使用2種藥物治療。

2019年的“ACR/SAA意見”中，對于TNFi原發(fā)失效的nr-axSpA患者，在某些情況下推薦使用SEC或IXE;對于TNFi繼發(fā)失效的nr-axSpA患者，在某些情況下推薦換用另一種TNFi?！癆CR/SAA意見”還指出了減停藥相關推薦意見，治療上不推薦僅基于ASDAS<1.3(或 2.1)的目標治療?！癆CR/SAA意見”不推薦穩(wěn)定期生物制劑減量或者停用，推薦維持生物制劑單藥治療。但在臨床實踐中，基于療效及成本的考慮，密切監(jiān)測疾病活動下謹慎使用生物制劑的方式可能更易被我國骨科、風濕科醫(yī)生及患者接受。

3.2.2.2 IL-17抑制劑 白介素17A(IL-17A)抑制劑是治療nr-axSpA領域中的創(chuàng)新藥物，主要有SEC、IXE?！癆CR/SAA意見”及“聲明”將這類藥物推薦順序在TNFi之后。一項為期52周的隨機雙盲對照研究，在歐洲、亞洲、北美和南美等15個國家的107個地點進行，結果對ASAS40評估患者整體性疼痛、功能和炎性反應中，從基線改善40%甚至更多，并且疼痛絕對改善2個單位或更多(范圍0～10)，剩余的1項無任何惡化[16]?！奥暶鳌敝幸豁棿笮桶参縿φ针S機試驗證實IL-17抑制劑能夠改善nr-axSpA軸向癥狀，其對ASAS40的反應為35%～42%[17]。在nr-axSpA治療中，IL-17抑制劑目前尚未與TNF抑制劑進行直接比較，但二者嚴重不良事件發(fā)生率相似。IL-17抑制劑對銀屑病非常有效，對AS的腎炎也有顯著的影響，但不能改善炎性腸病(IBD)，也沒有證據表明對前葡萄膜炎的療效[18-19]。IL-17 抑制劑作為TNFi治療nr-axSpA后的次選藥物在國內臨床中應用尚少。

3.2.2.3 JAK抑制劑 近年來，JAK抑制劑的出現，使風濕免疫性疾病的治療跨入全新時代，也為中軸性脊柱炎治療帶來了新思路。研究表明，JAK抑制劑能夠直接阻斷與SpA發(fā)病相關的主要細胞因子通路(主要包括IFN-γ、IL-7、IL-12、IL-15、IL-22和IL-23)，另外TNF-α、IL-1和IL-17等細胞因子雖然獨立于JAK信號之外，但其表達受JAK依賴性細胞因子調節(jié)，因此JAK抑制劑可直接或間接阻斷達到抑制炎性反應、緩解疾病的效果[20]。目前治療中軸性脊柱關節(jié)炎的主要JAK抑制劑有TOF、巴瑞替尼(baricitinib)?！癆CR/SAA意見”將其作為生物制劑類最后的推薦。筆者查閱國內外文獻，尚未發(fā)現單獨針對nr-axSpA的高等級證據。但JAK抑制劑能夠有效緩解AS的相關癥狀，一項干預活動性AS患者的隨機對照試驗發(fā)現，在第16周ASAS20改善情況明顯優(yōu)于安慰劑(56.4% vs. 29.4%)[21]。

2021年12月，美國FDA批準了口服小分子JAK抑制劑托法替尼的補充新藥申請(sNDA)，可用于治療對TNF抑制劑反應不足或不耐受的AS成人患者，這是繼包括類風濕性關節(jié)炎(RA)、銀屑病關節(jié)炎(PsA)、潰瘍性結腸炎成人患者和2歲以上多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎(pcJIA)患者的第5個適應證，對于臨床骨科及風濕病醫(yī)師和廣大脊柱關節(jié)炎患者而言，無疑是一個利好消息。然而目前安全性方面尚不明確，仍需更多的權威研究進一步探討，未來JAK抑制劑的安全性及對nr-axSpA的療效和預后也將是本領域研究的熱點。臨床醫(yī)生應謹慎考慮托法替尼的好處和風險后決定是否開始或繼續(xù)讓患者服藥。

3.3 糖皮質激素 “聲明”明確指出全身性糖皮質激素在nr-axSpA的治療中沒有明確的作用，骶髂皮質類固醇注射在nr-axSpA的治療中作用有限。全身性糖皮質類固醇并沒有一致的有益證據，對于軸向癥狀的改善中也沒有明確的證據，應采用更安全和更有效的替代方案。骶髂皮質類固醇注射可考慮用于axSpA相關的急性骶髂炎的治療，但其作用持續(xù)時間有限。一項研究報道了骶髂關節(jié)注射皮質類固醇治療MR骶髂炎(52%AS，48%nr-axSpA)的療效，其中試驗組VAS疼痛評分明顯改善，且是對照組VAS疼痛評分降低程度的2倍[22]。

與“聲明”相同，“ACR/SAA意見”強烈不推薦使用全身性糖皮質激素進行治療，但是經過NSAIDs治療后仍存在單純活動性骶髂關節(jié)炎者，在某些條件下推薦局部注射糖皮質激素優(yōu)于不注射糖皮質激素，經過NSAIDs治療后仍存在活動性起止點炎或仍存在活動性外周關節(jié)炎者，在某些條件下推薦局部注射非腸道作用的糖皮質激素要優(yōu)于不注射糖皮質激素，“ACR/SAA意見”還強調應避免在跟腱、髕腱和股四頭肌肌腱周圍進行注射。

4 功能和生活質量

與“ACR/SAA意見”及其他相關指南不同，“聲明”納入了nr-axSpA對功能和生活質量的影響及相關的預測因子。nr-axSpA的功能損傷與AS相似，在軸向脊椎關節(jié)炎疾病活動、精神和身體損傷、生活質量評分和睡眠結果方面的得分基本相同。疾病活動對生活質量、功能和工作參與得分有很強的預測性，這些結果在治療后有所改善。疾病活動性也與疲勞相關，雖然在使用腫瘤壞死因子抑制劑后，僅觀察到疲勞有輕微的改善，但也是功能和生活質量較差的預測因子[23-24]。此外，纖維肌痛也是疾病活動性評分較高和生活質量評分較低的既定因素。

“聲明”還提出患者教育的重要性，它是nr-axSpA管理的關鍵部分。一項法國axSpA隊列研究中，消極信念很大地阻礙nr-axSpA管理，如認為體育活動可以引發(fā)或增加疾病活動、疾病是偶然或運氣不好的觀念等[25]，而這種消極信念與較高的心理壓力和不充分的健康教育有關。雖然這些觀察性研究肯定了信念的重要性，但并沒有高質量的證據表明教育可以促進改善nr-axSpA。但疾病相關信念、一般知識普及和療效之間的這種聯系使健康知識普及在nr-axSpA管理中發(fā)揮著關鍵作用。推薦疾病教育的原因還包括提高藥物依從性和對不良反應的認識、發(fā)現關節(jié)外的表現及提高就診率等。目前國內風濕病醫(yī)生也開始意識到患者教育的重要性，“聲明”指出，最好是?？谱o士基于個性化需求向患者提供與疾病相關的教育，可以提高自我效能、自我管理、依從性、應對技能及身體和心理狀態(tài)[26]。

5 總結和展望

放射學陰性中軸性脊柱關節(jié)炎的診斷和治療對所有的臨床醫(yī)生來說都具有挑戰(zhàn)性?！奥暶鳌惫蔡峁┝?2個循證共識，“ACR/SAA意見”在nr-axSpA的治療部分提供了28項建議，筆者將“聲明”和“ACR/SAA意見”結合目前最新研究進展進行了總結(見圖1)?？傮w上，對疑似nr-axSpA的初步評估應包括病史、特征和背部癥狀、HLA-B27檢測、CRP和X線片。骶髂關節(jié)MR的T1和STIR結合臨床特征有極大的診斷價值。而在診斷不明確時可以采取實用的措施，如重復檢查MR和CRP，開始包括非甾體抗炎藥、運動和理療在內的低風險治療等。初始管理應包括定期鍛煉計劃和NSAIDs治療。如果nr-axSpA的診斷明確，并且盡管應用初始管理后，疾病活動度仍然很高，則可以考慮生物制劑治療。在臨床實踐中，應結合患者的具體情況(并發(fā)癥、療效、經濟成本等)，綜合考慮“聲明”和“ACR/SAA意見”的適宜性，做出個體化、專業(yè)化的臨床決策。

注：a. “聲明”推薦；b.“ACR/SAA建議”推薦；a/b.二者共同推薦

目前對nr-axSpA的理解國內外仍然存在一定爭議，有學者認為nr-axSpA與AS在臨床特征、HLA-B27陽性率均無明顯差別，BASDAI指數也相近，因此nr-axSpA屬于同一疾病在病程不同階段的表現，屬于早期的AS。另有學者則認為nr-axSpA不等同于早期AS，nr-axSpA較AS臨床異質性更強，不僅體現在HLA-B27陽性率、男性比例的差異，nr-axSpA的預后也多樣化。MR顯示骶髂關節(jié)骨髓水腫在診斷nr-axSpA有極大價值，但仍有很大比例病理檢查顯示骶髂關節(jié)存在組織學炎性反應，MR未能檢測出炎性反應變化，說明骶髂關節(jié)病理檢查較MR能更早發(fā)現早期骶髂關節(jié)炎，更有利于nr-axSpA的早期診斷。因此，探究nr-axSpA的病因病理機制、nr-axSpA與AS的關系及預后都是未來值得深入研究的方向。