吳思雨，劉傳麗，張巖，孫旸，陳俊，陳曉

卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤（malignant ovarian germ cell tumor，MOGCT）約占所有卵巢惡性腫瘤的1.3%～6%，好發(fā)于兒童、青少年和年輕女性[1]。MOGCT 起源于原始生殖細(xì)胞，并且與胚胎分化為不同組織類(lèi)似，形成不同病理類(lèi)型的腫瘤，以無(wú)性細(xì)胞瘤、未成熟畸胎瘤、卵黃囊瘤及混合性瘤較多見(jiàn)，純型胚胎癌（embryonal carcinoma）、非妊娠性絨毛膜癌（nongestational choriocarcinoma）僅占MOGCT 的5%以下[2-3]，它們更多地作為混合性瘤的一種成分出現(xiàn)，Safdar 等[4]的研究顯示38%的混合性瘤中含胚胎癌，11%含絨毛膜癌。臨床表現(xiàn)以腹痛、腹脹和盆腹腔包塊多見(jiàn)，發(fā)熱、腹水少見(jiàn)。胚胎癌、絨毛膜癌患者性早熟及異常子宮出血較其他類(lèi)型多見(jiàn)。約10%的患者表現(xiàn)為急腹痛，多為腫瘤破裂、出血或扭轉(zhuǎn)引起。血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）和乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）升高，并在鑒別診斷、隨訪監(jiān)測(cè)上有重要的價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告武警部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心（我院）診治的1 例青少年Ⅰ期MOGCT，胚胎癌、非妊娠性絨毛膜癌為主要病理成分，并對(duì)MOGCT，特別是罕見(jiàn)的純型胚胎癌、純型非妊娠性絨毛膜癌的診療現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床診治提供參考。

1 病例報(bào)告

患者 女，15 歲，因跳繩后左下腹痛，緩解2 d 后突發(fā)左下腹劇痛，嘔吐2 次，于2021 年7 月22 日18 時(shí)就診于我院婦產(chǎn)科?；颊呒韧陆?jīng)規(guī)律，周期正常，否認(rèn)性生活史。入院查體：臍下可觸及一腫物，直徑約10 cm，腹肌緊張，有壓痛、反跳痛，左下腹為著。經(jīng)腹彩色超聲示：子宮左后方可見(jiàn)中低回聲包塊，范圍11.9 cm×10 cm×11.4 cm，內(nèi)部可見(jiàn)小囊腔，未探及明確血供，盆腔積液（含血性）。急診行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)盆腔及上腹部積血塊約1 400 mL，盆腔內(nèi)有一直徑11 cm 的腫物，來(lái)源于左側(cè)卵巢，腫物近子宮側(cè)可見(jiàn)一破裂口，直徑2 cm，并有活動(dòng)性出血，腫物與左側(cè)盆腔壁及子宮后壁輕微粘連，易分離。行左側(cè)附件切除術(shù)，使用腔鏡套自制標(biāo)本袋，將左側(cè)附件和腫物放置于標(biāo)本袋內(nèi)。延長(zhǎng)左下腹切口至2 cm，自該切口將左側(cè)附件和腫物分塊鉗夾取出，標(biāo)本袋無(wú)破損。取標(biāo)本過(guò)程中發(fā)現(xiàn)腫物呈囊實(shí)性，多房狀，質(zhì)脆，房?jī)?nèi)有漿液性、黏液性物質(zhì)，實(shí)性部分可見(jiàn)出血壞死、質(zhì)脆白色組織，不除外生殖細(xì)胞腫瘤。子宮及對(duì)側(cè)卵巢、輸卵管外觀正常，橫膈、肝臟、大網(wǎng)膜、腸管表面光滑，未檢查腹膜后淋巴結(jié)。因晚間手術(shù)，術(shù)中無(wú)法行冰凍病理檢查。術(shù)后即刻查AFP 1 879.65 μg/L，糖類(lèi)抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）63.78 kU/L，hCG 5 569 IU/L，其余腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)異常。術(shù)后第10 天石蠟病理結(jié)果示：混合性生殖細(xì)胞腫瘤，以胚胎癌為主，可見(jiàn)絨毛膜癌成分及少許卵黃囊瘤、畸胎瘤成分。術(shù)后第11 天行正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomograph，PET）/CT 檢查示：雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，多考慮炎性，建議隨診觀察。診斷為卵巢混合性生殖細(xì)胞腫瘤ⅠC2 期。患者體表面積1.53 m2，術(shù)后第13 天開(kāi)始BEP 方案化療（順鉑30 mg，靜脈滴注5 d，1 次/d；依托泊苷100 mg，靜脈滴注5 d，1 次/d；平陽(yáng)霉素16 mg，第3 天肌內(nèi)注射），第2 個(gè)周期結(jié)束后復(fù)查hCG、AFP 均降至正常，CA19-9 為42.74 kU/L，仍偏高，共化療4 個(gè)周期?；熎陂g皮下注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑保護(hù)卵巢功能，共3 劑。于2021 年11 月2 日完成治療，復(fù)查胸部CT 示：雙肺小結(jié)節(jié)、類(lèi)結(jié)節(jié)，邊界清，余無(wú)異常。規(guī)定隨訪期第1～2 年每3 個(gè)月查血清AFP、hCG、CA19-9、盆腹腔彩色超聲及胸片，第3 年每6 個(gè)月復(fù)診1 次，此后每年復(fù)診1 次。2022 年1 月，CA19-9 降至正常。2022 年2 月，月經(jīng)恢復(fù)，經(jīng)期、經(jīng)量、周期如往常；2022 年5 月，無(wú)復(fù)發(fā)跡象及化療不良反應(yīng)，待后續(xù)隨訪。

2 討論

雖然MOGCT 分為許多不同病理類(lèi)型，但在國(guó)內(nèi)外指南中的治療是相同的。不同的病理類(lèi)型在腫瘤行為、治療上有一定區(qū)別，無(wú)性細(xì)胞瘤、未成熟畸胎瘤G1 預(yù)后最好，卵黃囊瘤、胚胎癌、非妊娠性絨毛膜癌易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，需輔以化療。胚胎癌、非妊娠性絨毛膜癌的研究樣本量少，年代跨度大，治療方式多樣，個(gè)案報(bào)告較多見(jiàn)?；旌闲粤鲱A(yù)后取決于病理成分，故本文檢索相關(guān)文獻(xiàn)以了解胚胎癌、絨毛膜癌的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后。

2.1 卵巢胚胎癌的臨床特點(diǎn)及治療卵巢胚胎癌血清hCG、AFP 常有升高，單側(cè)發(fā)病多見(jiàn)，Ⅰ、Ⅱ期占50%～80%。腫瘤大體有光滑包膜，囊實(shí)性或?qū)嵭裕竺娣e壞死或出血[5]。手術(shù)聯(lián)合化療為主要治療方式，單藥化療（甲氨蝶呤、放線菌素D）和多藥化療[長(zhǎng)春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺（VAC）、甲氨蝶呤+放線菌素D+環(huán)磷酰胺（MAC）、BEP、博來(lái)霉素+長(zhǎng)春新堿+順鉑（PVB）等方案]均有報(bào)道，但療效不穩(wěn)定或不詳細(xì)[5-6]。5 年總生存率為33.3%～42.9%[3，5，7]，明顯低于其他MOGCT（＞85%）[7]。胚胎癌在睪丸生殖細(xì)胞腫瘤（testicular germ cell tumor，TGCT）中更常見(jiàn)，Hulsker 等[8]報(bào)道睪丸胚胎癌占兒童TGCT 的15%。本文試圖從睪丸胚胎癌的研究中找到一些提示。純型胚胎癌或含胚胎癌的混合性TGCT 復(fù)發(fā)率高[9-10]，說(shuō)明這種病理類(lèi)型具有高侵襲性。Jacobsen 等[10]報(bào)道了24 例Ⅰ期睪丸胚胎癌患者的復(fù)發(fā)率為33%（8/24），復(fù)發(fā)患者可以通過(guò)BEP、PVB 方案化療達(dá)到完全緩解，只有1 例患者2 次復(fù)發(fā)后死亡。Güler 等[11]報(bào)道了52 例TGCT 患者，其中15 例（28.8%）為胚胎癌，包括11 例早期、4 例晚期，這15 例患者的5 年總生存率為64%，接受BEP 化療方案的TGCT 患者總生存率最高（85.7%）。由此推測(cè)，BEP 化療可能是卵巢胚胎癌患者最佳的輔助治療。近年卵巢胚胎癌的相關(guān)研究見(jiàn)表1、2。

表1 卵巢胚胎癌的病例研究

2.2 卵巢非妊娠性絨毛膜癌的臨床特點(diǎn)及治療卵巢非妊娠性絨毛膜癌需與卵巢妊娠性絨毛膜癌鑒別，特別是育齡期患者的診斷是難點(diǎn)，確診依靠分子遺傳學(xué)檢測(cè)。卵巢非妊娠性絨毛膜癌的臨床診斷依據(jù)為：①宮腔無(wú)病灶（排除轉(zhuǎn)移）；②血清hCG 升高，病理為絨毛膜癌；③無(wú)葡萄胎妊娠史（排除繼發(fā)）；④無(wú)宮腔外妊娠共存（排除繼發(fā)）；⑤無(wú)異位妊娠病史（排除繼發(fā)）；⑥只見(jiàn)肺轉(zhuǎn)移，無(wú)其他臟器轉(zhuǎn)移[18]。本例患者為15 歲青春期女性，無(wú)性生活史，故非妊娠性絨毛膜癌易診斷。卵巢非妊娠性絨毛膜癌血清hCG 常陽(yáng)性，AFP 陽(yáng)性不多見(jiàn)。Goswami 等[19]的研究顯示21 例卵巢非妊娠性絨毛膜癌患者2 年無(wú)瘤生存率為81%，化療方案有甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療及PVB。2009 年北京協(xié)和醫(yī)院的單中心回顧性研究分析了21 例卵巢非妊娠性絨毛膜癌患者的治療和結(jié)局，該研究借鑒滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的治療經(jīng)驗(yàn)，使用依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿（EMACO）或氟尿嘧啶+放線菌素D+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿（FAEV）化療方案，21 例患者5 年總生存率為79.4%；12 例患者保留生育功能，10 例獲完全緩解（83.3%），2 例復(fù)發(fā)，經(jīng)過(guò)聯(lián)合化療及手術(shù)后仍獲完全緩解[20]。2020 年北京協(xié)和醫(yī)院再次回顧性分析了34 例卵巢非妊娠性絨毛膜癌患者的治療和結(jié)局，發(fā)現(xiàn)患者的5 年生存率較高（除Ⅲ期外，68.8%～100%，見(jiàn)表3）[18]。卵巢非妊娠性絨毛膜癌較其他MOGCT更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，按照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期應(yīng)為Ⅳ期，僅有肺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者完全緩解率達(dá)81.8%（9/11）[18]。個(gè)案報(bào)告顯示BEP、依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D+順鉑+依托泊苷（EMACE）、MAC、依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D（EMA）及PVB 化療方案也能達(dá)到完全緩解[21-22]。

表3 卵巢非妊娠性絨毛膜癌的病例研究

2.3 本例患者的診治體會(huì)本例患者為無(wú)性生活史的青春期女性，因急腹癥行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)前未查hCG、AFP 等血清腫瘤標(biāo)志物，術(shù)中通過(guò)腫瘤大體觀懷疑為生殖細(xì)胞腫瘤，但無(wú)法行冰凍病理檢查，故未轉(zhuǎn)開(kāi)腹手術(shù)。雖然有研究表明微創(chuàng)分期手術(shù)（腹腔鏡、機(jī)器人手術(shù)）可以作為Ⅰ期MOGCT 的初治手術(shù)[23-24]，但如果術(shù)前能夠完善血清腫瘤標(biāo)志物、CT、磁共振成像等輔助檢查，支持MOGCT 診斷，仍推薦行開(kāi)腹分期手術(shù)，因?yàn)槲?chuàng)手術(shù)往往難以完整取出腫瘤，有腹腔播散的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者未留取腹水，未檢查腹膜后淋巴結(jié)，分期手術(shù)不完整。PET/CT 可用于MOGCT 不全分期手術(shù)后殘留[25]、復(fù)發(fā)[26]的評(píng)估，有較高的敏感性和特異性?；颊哂谛g(shù)后行PET/CT 檢查，未提示殘留病灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。未行分期手術(shù)是不化療患者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，但復(fù)發(fā)患者可通過(guò)手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療達(dá)到完全緩解，故未行分期手術(shù)不影響總生存率[27]。為降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，本例患者輔以4 個(gè)療程的BEP 方案化療，至2022 年5 月（隨訪期第7個(gè)月）無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

表2 卵巢胚胎癌的個(gè)案報(bào)告

綜上，兒童、青少年和年輕女性如發(fā)現(xiàn)盆腹腔包塊，血清hCG、AFP 和LDH 等標(biāo)志物升高，需考慮MOGCT，如果有生育要求，只要子宮未受累，均可以行保留生育功能的分期手術(shù)，術(shù)后輔以規(guī)范的化療，定期隨訪。預(yù)后與腫瘤的病理類(lèi)型、分期有關(guān)，MOGCT 對(duì)化療敏感，早期患者預(yù)后良好。