吳珍珍，王玥元，王芳，鄭婧，王惠玲，劉青

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（endometrial stromal sarcoma，ESS）是一種少見的惡性腫瘤，約占所有子宮惡性腫瘤的0.2%～0.5%[1]，占原發(fā)子宮肉瘤的21%[2]。與其他子宮惡性腫瘤相比，ESS 發(fā)病年齡更早，平均42～58歲[3]。ESS 的腫瘤細(xì)胞在光鏡下類似增生期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，侵犯子宮肌層，伴或不伴有血管侵犯[3]。原發(fā)性子宮外ESS 是指原發(fā)于子宮外、且不合并子宮內(nèi)病灶的一類特殊ESS。原發(fā)于腸道的ESS 十分少見，而原發(fā)于小腸的病例更是罕見?，F(xiàn)報(bào)告1 例原發(fā)性小腸ESS 病例資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)該病的病因、發(fā)病機(jī)制和治療方式。

1 病例報(bào)告

患者 女，46 歲，因經(jīng)期上腹脹痛伴腰背部放射痛10 個(gè)月，疼痛加重伴腹水1 個(gè)月，于2015 年1 月26 日就診于甘肅省婦幼保健院（我院）?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，經(jīng)期3 d，月經(jīng)周期24～25 d，量少，輕微痛經(jīng)，末次月經(jīng)2015 年1 月18 日。孕2 產(chǎn)1，足月順產(chǎn)。曾于2012 年行腹腔鏡下左側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剔除術(shù)+子宮肌瘤剔除術(shù)?；颊哂?0 個(gè)月前出現(xiàn)經(jīng)期上腹脹痛伴腰背部放射痛，近1 個(gè)月加重，于2015 年1 月13 日就診于外院，婦科超聲檢查示：子宮腺肌病，腹腔積液。糖類抗原125（carbohydrateantigen125，CA125）為155μg/L，CA19-9 為33.31 kU/L，CA72-4 為7.4 μg/L，紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）為29 mm/h。腹腔穿刺液細(xì)胞學(xué)檢查示：大量間皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，部分間皮細(xì)胞核輕度增大，輕中度核異型細(xì)胞，不排除婦科腫瘤。胃鏡檢查示：慢性非萎縮性胃炎伴糜爛；腸鏡檢查示蛔蟲性闌尾炎；建議診斷性抗結(jié)核治療，患者拒絕。遂就診于我院。

入院查體：體溫36.3 ℃，腹部平坦，無壓痛、反跳痛、肌緊張，移動(dòng)性濁音陰性。婦科查體：子宮如孕50 d 大小，質(zhì)硬，無壓痛，雙側(cè)附件未觸及異常。CA125 為162.5 μg/L，CA19-9 為38.8 kU/L，余未見異常。盆腹腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：腹腔積液，深2.1 cm。2015 年1 月26 日行腹腔穿刺液細(xì)胞學(xué)檢查示：大量炎性細(xì)胞及成片的間皮細(xì)胞，細(xì)胞無異型性。

入院診斷：①腹水（原因待查）：盆腔惡性腫瘤？結(jié)核性腹膜炎？②子宮腺肌?。虎圩訉m內(nèi)膜異位癥。2015 年2 月2 日行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見：盆腹腔淡黃色腹水，量約400 mL，左側(cè)輸卵管傘端、子宮、肝臟表面、腸管表面、大網(wǎng)膜及腹膜見粟粒樣結(jié)節(jié)，直徑1～3 mm，大網(wǎng)膜呈餅狀。腹水細(xì)胞學(xué)檢查見小圓型細(xì)胞，考慮為惡性腫瘤。立即轉(zhuǎn)剖腹探查術(shù)，術(shù)中距十二指腸50 cm 處小腸捫及質(zhì)硬腫物，大小3 cm×5 cm；遂行全子宮+雙附件+大網(wǎng)膜+部分小腸切除+端端吻合術(shù)。術(shù)后病理檢查示：腫瘤細(xì)胞不規(guī)則膨脹性浸潤腸壁全層；腫瘤細(xì)胞不規(guī)則、舌狀浸潤?quán)徑c壁平滑肌，可見脈管侵犯；腫瘤細(xì)胞圓形、短梭形，細(xì)胞質(zhì)少，核中度異型，核分裂可見，見圖1。病理診斷：來源于腹腔第二苗勒管系統(tǒng)的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（低分化），侵犯小腸全層，累及大網(wǎng)膜、盆腹腔腹膜、雙側(cè)卵巢及左側(cè)輸卵管漿膜，增生期子宮內(nèi)膜。免疫組織化學(xué)檢查示：CD10、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）呈強(qiáng)陽性表達(dá)（+++），見圖2；CD34、α抑制素（α-inhibin）、CD117、Dog1、S-100、CA125、平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，SMA）、泛細(xì)胞角蛋白（pancytokeratin，pan-CK）、CK5/6、人白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）均陰性，Ki-67（增殖指數(shù)80%），CD99 陽性（++），p53（野生型）。復(fù)習(xí)2012 年的手術(shù)病理切片：左側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，子宮平滑肌瘤。將前次及本次手術(shù)病理切片均送中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科會(huì)診，診斷結(jié)論與我院一致。

圖1 小腸腫瘤病理圖

圖2 腫瘤細(xì)胞免疫組織化學(xué)圖（DAB 法×100）

術(shù)后給予順鉑（70 mg/m2，第1 天）+表柔比星（60 mg/m2，第1 天）+異環(huán)磷酰胺（1.5 mg/m2，第1 天）靜脈化療，每4 周1個(gè)療程，共6 個(gè)療程，末次化療結(jié)束時(shí)間為2015 年7 月18日。6 個(gè)療程的化療結(jié)束后口服甲地孕酮160 mg/d，1 個(gè)月。化療1 個(gè)療程后，血CA125 降至正常（16.21 μg/L），但血CA19-9 持續(xù)高于正常，化療5 個(gè)療程后血CA19-9 升至67.02 kU/L，盆腹腔MRI、CT 未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)征象。定期復(fù)查，血CA125 持續(xù)正常，而CA19-9 持續(xù)高水平，波動(dòng)于36.54～55.44 kU/L，見圖3。定期復(fù)查胸部CT、上下腹腔MRI 及盆腔MRI。截至末次復(fù)查時(shí)間2021 年12 月7 日，未見復(fù)發(fā)征象。

圖3 血清腫瘤標(biāo)志物變化趨勢

2 討論

2.1 原發(fā)部位子宮外ESS 首發(fā)部位包括卵巢、輸卵管、闊韌帶、乙狀結(jié)腸、腸壁、腹膜、盆腔和陰道[4-6]，其中卵巢最常見，占76%，結(jié)直腸僅占5%[7-8]。

2.2 發(fā)病機(jī)制

2.2.1 基因融合和基因重排 世界衛(wèi)生組織（2020）女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤（endometrial stromal tumor，EST）臨床病理特征并結(jié)合分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展將其分為子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)、低級別ESS、高級別ESS 和未分化子宮肉瘤[9]。研究顯示，低級別ESS 最常見的基因突變是t(7;17)(p15;q21)染色體重排，導(dǎo)致JAZF1-SUZ12（也稱為JJAZ1）基因融合，高級別ESS 中亦可見YWHAENUTM2A/B（也稱為FAM22A/B）基因重排[10]。Amador-Ortiz 等[11]發(fā)現(xiàn)，雖然JAZF1 融合在子宮內(nèi)ESS 中發(fā)生率為33%～80%，但在6 例子宮外ESS 中僅有1 例存在。Sun 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，JAZF1 重排在子宮外低級別ESS 中的發(fā)生率顯著低于子宮內(nèi)低級別ESS，而YWHAE 重排在子宮外高級別ESS 中仍然很常見。說明子宮內(nèi)ESS 與原發(fā)于子宮外的ESS 在基因?qū)用娴陌l(fā)病機(jī)制可能是有差異的，因此，利用熒光原位雜交檢測JAZF1 融合在子宮外低級別ESS 診斷方面的價(jià)值有限。

2.2.2 體腔上皮分化 Kusaka 等[13]認(rèn)為，子宮外ESS可能來自第二苗勒系統(tǒng)的多能苗勒管細(xì)胞，其直接導(dǎo)致上皮性和間葉性腫瘤，這些細(xì)胞主要位于卵巢和盆腹膜，也可位于人體內(nèi)的任何部位（如腹膜后、陰道）。Lauchlan[14-15]提出假說，腹膜是第二苗勒系統(tǒng)良性、惡性增生的基質(zhì)，組織中的間充質(zhì)細(xì)胞來源于體腔上皮，具有潛在分化為苗勒管上皮和間質(zhì)的功能。這種假說可以解釋發(fā)生于體腔上皮的ESS，如卵巢、輸卵管和盆腔腹膜，但是不能解釋原發(fā)于外陰和陰道的ESS。

2.2.3 子宮內(nèi)膜種植 Chang 等[4]發(fā)現(xiàn)部分ESS 患者合并子宮內(nèi)膜異位癥，其他研究也有相似報(bào)道[16-20]。Son 等[21]研究指出，ESS 在直腸、乙狀結(jié)腸的發(fā)病率高。這些器官在解剖上與卵巢相鄰，提示其發(fā)病與子宮內(nèi)膜種植有關(guān)。

本例患者原發(fā)于小腸，主要是空腸。而患者既往有腹腔鏡子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)史，如果用子宮內(nèi)膜種植理論解釋，那么應(yīng)該與既往腹腔鏡手術(shù)中頭低臀高位有關(guān)。提示在腹腔鏡手術(shù)中，即使是良性腫瘤，也必須強(qiáng)調(diào)“無瘤原則”，盡可能避免腫瘤在腹腔內(nèi)破裂，強(qiáng)調(diào)標(biāo)本袋的應(yīng)用，如果發(fā)生腫瘤破裂、囊液外溢，應(yīng)用大量生理鹽水、蒸餾水沖洗盆腹腔。

2.3 診斷與鑒別診斷原發(fā)于腸道的子宮外ESS的主要癥狀為腹痛[16-17,21-22]、排便困難[18,21,23-24]、便血[20-21,24-25]、排便習(xí)慣改變[25-26]和里急后重[18]。

1993 年Chang 等[4]總結(jié)16 例病例后認(rèn)為，診斷子宮外ESS 不僅需要子宮外ESS 病灶的病理學(xué)證據(jù)，還需嚴(yán)格排除既往及本次發(fā)病中合并子宮內(nèi)ESS 的可能，需詳細(xì)檢查本次手術(shù)中子宮組織病理檢查結(jié)果，或復(fù)核既往子宮切除標(biāo)本。確診需要借助免疫組織化學(xué)檢測，術(shù)前無法明確診斷。

不同部位的ESS 需要與不同疾病鑒別。原發(fā)于卵巢的ESS 主要需與性索-間質(zhì)腫瘤鑒別，包括成人型顆粒細(xì)胞瘤、纖維瘤和纖維肉瘤。成人型顆粒細(xì)胞瘤的瘤細(xì)胞呈“石榴籽樣”，典型者常見縱向深核溝，核形似咖啡豆，高分化者呈現(xiàn)濾泡狀結(jié)構(gòu)，低分化者表現(xiàn)為緞帶樣排列。纖維瘤/纖維肉瘤細(xì)胞呈長梭形，核亦呈長梭形，瘤細(xì)胞呈編織狀排列，膠原纖維間質(zhì)豐富。間質(zhì)內(nèi)均不見ESS 特征性的小血管，免疫組織化學(xué)亦可幫助鑒別，鈣網(wǎng)膜蛋白（calretinin）、αinhibin 和CD56 在卵巢性索-間質(zhì)腫瘤中呈陽性表達(dá)，在ESS 中為陰性；而CD10 在卵巢性索-間質(zhì)腫瘤中為陰性，在ESS 中呈強(qiáng)陽性[27]。

腸道ESS 應(yīng)該與胃腸道間質(zhì)瘤鑒別。腸道ESS鏡下典型表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜間質(zhì)中圓形、短梭形的腫瘤細(xì)胞，可見螺旋狀小動(dòng)脈樣血管穿插。Zaza 等[28]指出，腸道ESS 中CD10、ER、PR 和波形蛋白（vimentin）呈強(qiáng)陽性表達(dá)，CK AE1/AE3 為中度陽性表達(dá)，而CD34、SMA、S-100、鈣調(diào)蛋白結(jié)合蛋白（caldesmon）和結(jié)蛋白（desmin）為陰性。Wang 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，腸道ESS 腫瘤細(xì)胞中CD10、ER 和PR 呈強(qiáng)陽性表達(dá)，CD34、S-100、SMA、desmin、CD117、α-inhibin 以及caldesmon 為陰性。Son 等[21]的研究也顯示，腸道ESS腫瘤細(xì)胞中CD10、ER 和PR 均呈強(qiáng)陽性表達(dá)，而CD34、S-100、SMA、desmin、c-kit、Dog1 和pan-CK均呈陰性表達(dá)。而胃腸道間質(zhì)瘤中CD34、CD117 呈強(qiáng)陽性表達(dá)，c-kit、Dog1 呈陰性[27]。

2.4 治療及預(yù)后原發(fā)于腸道的子宮外ESS 尚無規(guī)范的診療指南。治療參照ESS，根治性手術(shù)是一線治療方案[6]，包括子宮、雙附件及轉(zhuǎn)移瘤切除[16-18,20-24,26]，術(shù)后可輔助化療[16-17]、激素治療[16,20]或放療[24,26]。預(yù)后缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。ESS 的5 年生存率為65%，但合并子宮外病灶時(shí)為32%[29]。

Wang 等[25]報(bào)道1 例腸道ESS 患者行姑息性腸系膜表面腫瘤切除，18 個(gè)月后死于該病。Yantiss等[26]報(bào)道1 例原發(fā)于直腸的ESS 患者行根治性手術(shù)后輔助放療，無病生存60 個(gè)月。Ayuso 等[20]報(bào)道1 例80 歲原發(fā)于乙狀結(jié)腸的ESS 患者，行根治性手術(shù)后孕激素維持治療3 年，無病生存48 個(gè)月。本例患者行根治性手術(shù)，術(shù)后給予經(jīng)典化療方案（順鉑+表柔比星+異環(huán)磷酰胺）6 個(gè)療程，口服孕激素治療1 個(gè)月，隨訪77 個(gè)月，未復(fù)發(fā)。提示原發(fā)于腸道的ESS 與子宮內(nèi)ESS 合并子宮外病灶相比，預(yù)后較好，根治性手術(shù)優(yōu)于姑息性手術(shù)，術(shù)后輔助治療者無病生存期更長。

綜上，原發(fā)于腸道、尤其是小腸的ESS 罕見。好發(fā)年齡與ESS 相近。子宮內(nèi)ESS 與原發(fā)于子宮外的ESS 在基因?qū)用娴陌l(fā)病機(jī)制可能是有差異的。其發(fā)病與子宮內(nèi)膜種植、第二苗勒系統(tǒng)的多能苗勒管細(xì)胞的多能分化有關(guān)，也可能與子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)中子宮內(nèi)膜移位、種植有關(guān)，術(shù)中強(qiáng)調(diào)“無瘤原則”是十分必要且意義重大的。確診需要依靠免疫組織化學(xué)檢測，CD10、ER 和PR 呈強(qiáng)陽性表達(dá)，而CD34、SMA、S-100、caldesmon 和desmin 為陰性。治療參照ESS，根治性腫瘤切除術(shù)是必要的，術(shù)后輔助放療、化療或激素治療，對延長生存有益，但缺乏大樣本數(shù)據(jù)，而如何選擇輔助治療目前尚無定論。