★ 胡銳敏 文萬江 彭常春 鄒武斌（江西濟(jì)民可信藥業(yè)有限公司 江西 宜春 336000）

六味地黃方由熟地黃、山茱萸（制）、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉等中藥組方而成，始見于宋代錢乙所著的《小兒藥證直訣》，為中醫(yī)滋陰補(bǔ)腎代表方。本品具有滋陰補(bǔ)腎之功效，用于腎陰虧損，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，骨蒸潮熱，盜汗遺精，消渴的治療［1］。六味地黃方的藥理作用廣泛，具有調(diào)節(jié)免疫、抗衰老、抗腫瘤、降血糖、降血壓、降血脂、增強(qiáng)免疫、延緩衰老及抗癌防癌的作用，臨床應(yīng)用日趨廣泛［2］。傳統(tǒng)劑型采用全粉入藥，服用量大，且起效慢。

六味地黃滴丸是將六味地黃處方中的各味藥按要求提取并制成浸膏，經(jīng)干燥、粉碎、過篩后，與適宜基質(zhì)合理組方制成的中藥新劑型。由于滴丸劑所用基質(zhì)和制作工藝與其它口服劑型截然不同，所以無論口服還是舌下含服，在提高吸收效率、提高生物利用度和方便臨床應(yīng)用諸方面，滴丸劑比其它口服劑型均有很多優(yōu)越性，以期達(dá)到提高生物利用度，更充分地發(fā)揮其療效，減少不良反應(yīng)，方便小兒和老年人服用。本文為探索研磨工藝對滴制工藝影響的科學(xué)合理性奠定了基礎(chǔ)，本文為其建立高效穩(wěn)定的滴丸劑制備工藝提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

150L控溫型藥液配料桶（浙江省溫州市榮吉膠囊藥化設(shè)備有限公司）；DWJ-2000D-D自動化滴丸機(jī)（煙臺百藥泰科技有限公司）；XS205型電子分析天平（德國梅特勒公司）；膠體磨（溫州七星）。

1.2 試藥

六味地黃滴丸干粉（江西濟(jì)民可信藥業(yè)有限公司）；PEG 4000、PEG 6000、PEG 10000、泊洛沙姆188 （安徽山河輔料有限公司）；馬錢苷對照品（中國藥品生物制品檢定所，111640-201707）；丹皮酚對照品（中國藥品生物制品檢定所，110708-201407）；其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 基質(zhì)比例的考察研究

采用復(fù)合基質(zhì)的方法制備滴丸［3-4］，在其它滴制條件相同的前提下，分別以PEG 4000和PEG 6000、PEG 10000的質(zhì)量比為1∶1、1∶2、1∶3作為復(fù)合基質(zhì)，同步進(jìn)行泊洛沙姆188用量考察，比例分別為0.10、0.125、0.15，然后以六味地黃滴丸干粉與復(fù)合基質(zhì)1∶5的比例加入，混合熔融后，以80 ℃的藥液溫度滴入二甲基硅油冷凝劑中，制備六味地黃滴丸，觀察滴丸的圓整度和拖尾情況，判斷滴丸的成型。見表1。

表1 基質(zhì)比例考察

從表1可以看出，當(dāng)比例大于1∶2時，滴丸圓整度開始變差，并且出現(xiàn)拖尾的現(xiàn)象，但是增加了一定量的泊洛沙姆188后，滴丸圓整度均得到一定改善。因此選擇1∶2∶0.125的比例為復(fù)合基質(zhì)的比。

2.2 藥物與基質(zhì)比例的考察研究

取復(fù)合基質(zhì)PEG 4000 和PEG 6000、Poloxamer 188以1∶2∶0.125的比例混合均勻后，分別以六味地黃滴丸干粉和基質(zhì)為1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7的比例加入到混合的基質(zhì)中，待藥液混合均勻后以80 ℃的藥液溫度滴入到二甲基硅油的冷凝液中，制備六味地黃滴丸，觀察滴丸圓整度與拖尾情況，判斷滴丸的成型性見表2。從上表可以看出，當(dāng)基質(zhì)與藥物的比例小于1∶6時，滴丸就不易成型，圓整度差且有拖尾現(xiàn)象，因此暫選1∶6的比例完成下面實驗。

表2 復(fù)合基質(zhì)與藥物比例考察

2.3 研磨工藝研究

改變傳統(tǒng)的化料工藝，采用研磨工藝對六味地黃滴丸融熔液進(jìn)行研究，考察不同研磨時間，本試驗考察研磨20 min、30 min、40 min研磨時間對性狀與含量影響。

從表3可以得出，研磨40 min和研磨30 min含量均一度高于研磨20 min，但研磨40 min丹皮酚含量會下降，由此選出最優(yōu)研磨時間30 min。

表3 研磨時間對比

從表4可以得出，采用研磨工藝制備的六味地黃滴丸質(zhì)量明顯優(yōu)于原工藝。

表4 研磨工藝與原工藝對比

綜上所述，采用研磨工藝生產(chǎn)的六味地黃滴丸性狀得到較大改善，最佳工藝參數(shù)為研磨30 min后滴制。

2.4 滴制成型工藝參數(shù)優(yōu)化研究

在上述實驗的基礎(chǔ)之上對六味地黃滴丸的最佳配方進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計L9（34）的正交試驗［5-7］，以滴丸的丸重差異，外觀（滴丸完整性，硬度，拖尾等綜合外觀）為指標(biāo)，進(jìn)行綜合評分，滴丸質(zhì)量與綜合評分成反比。因素水平見表11，正交試驗結(jié)果見表5。評分按十分制，分?jǐn)?shù)越低則效果越好，如丸重，分?jǐn)?shù)低代表丸重差異小，外觀分?jǐn)?shù)越低則外觀呈現(xiàn)越好。

表5 因素水平表

從表6、表7可知，4 種因素對六味地黃滴丸的影響大小依次為A＞D＞C＞B。因此可以得出藥物的加水量對六味地黃滴丸影響最為明顯，最后對滴丸影響最小的因素為冷凝液溫度，由因素的結(jié) 果 分 析 可 知 A3＞A1＞A2，B1＞B3＞B2，C1＞C3＞C2，D2＞D1＞D3。根據(jù)由正交試驗結(jié)果和單因素分析可得，制備六味地黃滴丸的最佳工藝為A3D2C1B1，即藥物加水量為5%，滴速為50 d/min，液料溫度為75 ℃，冷凝液溫度10 ℃。

表6 正交試驗設(shè)計結(jié)果

表7 方差分析

2.5 工藝驗證實驗研究

根據(jù)優(yōu)化的工藝參數(shù)，制備3批滴丸，投料量為1 000 g，藥物∶復(fù)合基質(zhì)/（g∶g）為1∶6，PEG 4000與PEG 6000、泊洛沙姆188的質(zhì)量比為1∶2∶0.125作為復(fù)合基質(zhì)，處方為六味地黃滴丸干粉142.8 g，聚乙二醇4000為274.3 g，聚乙二醇6000為548.6 g，Poloxamer 188為34.3 g，水浴熔融后經(jīng)篩網(wǎng)入料桶，攪拌20 min 后，研磨30 min，藥物加水量為5%，自然滴制，滴速為50滴/min，液料溫度為75 ℃，冷凝液溫度10 ℃，以丹皮酚含量、馬錢苷含量、丸重差異及外觀為評價指標(biāo)，驗證優(yōu)化后工藝的可行性。結(jié)果3個批次丹皮酚含量為別為 4.28、4.33、4.29 mg/丸，馬錢苷含量 2.21、2.34、2.29 mg/丸，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；丸重差異分別為3.43%、3.52%和3.28%，丸重差異??；滴丸硬度合適，圓整度良好，外觀丸形色澤均勻、明亮。

由上述分析結(jié)果可知，采用如下工藝的藥物∶復(fù)合基質(zhì)/（g∶g）為1:6，PEG 4000與PEG 6000、泊洛沙姆188的質(zhì)量比為1∶2∶0.125作為復(fù)合基質(zhì)，研磨30 min，藥物加水量為5%，自然滴制，滴速為50滴/min，液料溫度為75 ℃，冷凝液溫度10 ℃。所得產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，且丸重差異小；滴丸硬度合適，圓整度良好，外觀丸形色澤均勻、明亮。

3 討論

為更好的得到六味地黃滴丸的熔融液，因此在藥物和基質(zhì)熔融后，采用研磨法，使其充分分散，對后續(xù)的滴制成型起到了促進(jìn)作用。

藥物的含水量對滴丸的質(zhì)量有一定影響，但根據(jù)本次研究情況分析，對六味地黃滴丸的影響程度可控；分析認(rèn)為加入適當(dāng)?shù)乃?，對藥物與基質(zhì)的混勻及滴制過程中不容易析出沉淀有積極作用。

采用藥物∶復(fù)合基質(zhì)/（g∶g）為1∶6，PEG 4000與PE G6000、泊洛沙姆188的質(zhì)量比為1∶2∶0.125作為復(fù)合基質(zhì)，研磨30 min，藥物加水量為5%，自然滴制，滴速為50滴/min，液料溫度為75 ℃，冷凝液溫度10 ℃，在一般情況下可以滴制出合格的樣品，但影響滴丸質(zhì)量的因素較為復(fù)雜，本試驗只對本品種相關(guān)的因素結(jié)合試驗條件進(jìn)行了考察，但其它條件如干粉粉碎、藥液保溫、滴口直徑等亦有很大影響，應(yīng)予重視。