張占欣 高學(xué)英 肖冰 劉凡 魯靜朝

050000 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)二科

伊伐布雷定(ivabradine，IVA)作為一種選擇性、特異性起搏電流抑制劑，理論上可以通過(guò)抑制超極化激活環(huán)核苷酸陽(yáng)離子門(mén)控通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel，HCN)的超表達(dá)，減弱起搏電流的活動(dòng)，進(jìn)而降低竇性心律下心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)“心衰”)或冠心病患者的心室率，并改善患者預(yù)后[1-2]。但多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，IVA會(huì)增加竇性心律下心衰或穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者的心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱(chēng)“房顫”)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，其內(nèi)在機(jī)制尚不明確?；诂F(xiàn)有研究，本文將回顧IVA與新發(fā)房顫的相關(guān)研究進(jìn)展，并系統(tǒng)闡述IVA增加房顫發(fā)生的可能機(jī)制，進(jìn)而為IVA臨床實(shí)踐提供應(yīng)用注意事項(xiàng)。

1 房顫的流行病學(xué)和危害

房顫是常見(jiàn)的快速性心律失常，具有較高的發(fā)生率和致死率，從而導(dǎo)致高昂的醫(yī)療費(fèi)用支出和巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。最新流行病學(xué)研究顯示，2017年房顫的發(fā)病率和患病率較過(guò)去20年中分別增加了31%和33%[5]。房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與年齡變化呈正相關(guān)，基于全球老齡化人口趨勢(shì)，預(yù)測(cè)未來(lái)到2050年全球房顫發(fā)病率和患病率可能會(huì)增加至63%和66%(625.10億例)[5]，預(yù)計(jì)我國(guó)60歲以上人群中至少有900萬(wàn)人患病[6]，較美國(guó)房顫患者數(shù)高2～3倍，這將成為我國(guó)未來(lái)流行病和公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。房顫常與冠心病、慢性心衰、認(rèn)知功能障礙等心腦血管疾病伴發(fā)，增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，造成心腦血管疾病高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率[7]。因此，考慮到房顫危害性大、射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高[8]，預(yù)防或降低新發(fā)房顫是未來(lái)探索方向之一。

2 IVA增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究

IVA在臨床應(yīng)用中安全性較高，其不良反應(yīng)主要包括心動(dòng)過(guò)緩和視覺(jué)癥狀。但隨著IVA在臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，越來(lái)越多的臨床數(shù)據(jù)表明IVA可能會(huì)增加竇性心律下心衰或冠心病患者的新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)。2011年發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究表明，相比于安慰劑的應(yīng)用，慢性心衰患者應(yīng)用IVA會(huì)增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[306(9%)比251(8%)，P=0.012][1]。2014年，Martin等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于IVA與房顫的薈萃分析結(jié)果指出，IVA的使用導(dǎo)致房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了約15%，但每年需要208例患者接受IVA治療才能引起1例新發(fā)房顫，房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)隨著隨訪時(shí)間和IVA暴露劑量的增加而增加[3]。與之結(jié)果相似的是，2016年，IVA治療穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者的薈萃分析表明，IVA顯著增加了新發(fā)房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.35，95%CI：1.19～1.53)[4]。2021年，Wang等[10]的薈萃分析納入了13項(xiàng)IVA相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共37 533例患者，以評(píng)估IVA對(duì)新發(fā)房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)房顫患者心室率的影響，該研究表明IVA組的房顫發(fā)病率顯著升高(OR=1.23，95%CI：1.08～1.41)，不論左室射血分?jǐn)?shù)高低及IVA劑量大小，但I(xiàn)VA的應(yīng)用可顯著預(yù)防術(shù)后房顫的發(fā)生(OR=0.70，95%CI：0.23～2.12)。

而與之結(jié)果矛盾的是，BEAUTIFUL Holter子研究[11]提示，應(yīng)用安慰劑組和IVA組的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)非常低(兩組房顫發(fā)生率均為1%)。2020年，Chen等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)IVA與危重患者不良心血管事件的薈萃分析，結(jié)果表明IVA的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究還表明，在病情急性或危重的情況下，5%的房顫風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。因此，IVA是否會(huì)增加非房顫患者的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然存在爭(zhēng)議，需要大型研究或薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)。

3 IVA增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制

3.1 靜息心率過(guò)度降低

IVA增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不明確，但近期多項(xiàng)研究結(jié)果為我們提供了新的思路。Legault等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究，擬從遺傳學(xué)角度探索伊伐布雷定增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)基因預(yù)測(cè)的心率降低≥11次/min及HCN4基因變異會(huì)導(dǎo)致房顫風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。2019年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于靜息心率與房顫關(guān)系的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，靜息心率與房顫之間存在顯著的J形關(guān)聯(lián)，68～80次/min之間的靜息心率表現(xiàn)出最低的房顫風(fēng)險(xiǎn)，與70次/min組相比，每10次/min的降低或增加分別與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加9%或6%相關(guān)[14]。來(lái)自SHIFT試驗(yàn)[1]、BEAUTIFUL和SHIFT試驗(yàn)的數(shù)據(jù)匯總分析[15]及SIGNIFY研究[16]結(jié)果為該機(jī)制提供了臨床依據(jù)。SHIFT研究[1]結(jié)果顯示，1年后IVA組心率波動(dòng)于64～67次/min，安慰劑組75次/min。匯總分析中可見(jiàn)，SHIFT研究校正安慰劑組的變化后IVA降低心率的凈效應(yīng)為10.9次/min，BEAUTIFUL研究中IVA組的凈效應(yīng)為10次/min，兩個(gè)研究匯總后IVA組的房顫總發(fā)生率顯著增高[501(8%)比400(7%)，P<0.001][15]。SIGNIFY研究[16]結(jié)果顯示，3個(gè)月后IVA組心率降至(60.7±9.0)次/min，安慰劑組(70.6±10.1)次/min，IVA組和安慰劑組房顫的發(fā)生率分別為5.3%(508例)和3.8%(362例)(P<0.001)。

較低的靜息心率與較高的房顫發(fā)生率相關(guān)生物學(xué)機(jī)制猜想如下：心率變化是迷走神經(jīng)退縮和交感神經(jīng)激活之間相互作用的復(fù)雜結(jié)果[17]，靜息心率低提示迷走神經(jīng)張力升高，乙酰膽堿依賴(lài)性鉀電流增強(qiáng)，心房有效不應(yīng)期及動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間縮短，促進(jìn)子波產(chǎn)生并穩(wěn)定心房中維持房顫發(fā)生發(fā)展的折返轉(zhuǎn)子，促進(jìn)心房電重構(gòu)。迷走神經(jīng)興奮性增強(qiáng)可使舒張期充盈時(shí)間延長(zhǎng)、心房充盈量增加，促進(jìn)心房纖維化致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，進(jìn)而增加房顫發(fā)生的易感性[18]。此外，既往已經(jīng)發(fā)現(xiàn)病態(tài)竇房結(jié)綜合征與房顫患病之間存在正相關(guān)。在病態(tài)竇房結(jié)綜合征中，竇房結(jié)和心房肌的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)變化都呈年齡相關(guān)性，這種變化可能是房顫發(fā)生和維持的功能和解剖基礎(chǔ)[19]。

3.2 HCN4基因突變或表達(dá)增加

HCN4基因突變及核苷酸多態(tài)性可能與房顫的啟動(dòng)和維持相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，HCN4基因變異可促進(jìn)病態(tài)竇房結(jié)綜合征，并與房顫和左心室致密化不全較高的發(fā)病率相關(guān)[20]。Legault等[13]的孟德?tīng)栯S機(jī)化研究結(jié)果提示在IVA增加房顫的機(jī)制中，HCN基因變異的影響大于心率降低產(chǎn)生的影響。HCN4突變體R393H和G482R具有典型的HCN4通道功能喪失特性，HCN4的突變可能會(huì)破壞原始心臟中祖細(xì)胞的輪廓，進(jìn)而擾亂左心房的結(jié)構(gòu)和電生理特性，影響心肌結(jié)構(gòu)或傳導(dǎo)系統(tǒng)，促進(jìn)房顫的發(fā)生[20]。HCN4突變體P883R是功能獲得性基因突變，可上調(diào)起搏電流密度，改變Na+-Ca2+交換子平衡使其朝向“反向模式”，導(dǎo)致鈣超載，促進(jìn)延遲后除極作用及細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引起房顫[21]?；谏鲜霾孪?，IVA可能在不同HCN4基因變異人群中的作用不同，在功能喪失者中IVA可能因竇房結(jié)的HCN4抑制、心房重構(gòu)等機(jī)制促進(jìn)房顫的發(fā)生，而在功能獲得者中IVA可能通過(guò)下調(diào)起搏電流、抑制鈣超載、抑制心肌細(xì)胞凋亡等作用保護(hù)心肌功能。然而，IVA在不同HCN基因變異人群中的相關(guān)研究有限，其效果及其機(jī)制仍有待探索。

動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)心房纖維化增加，心房和肺靜脈的HCN2和HCN4通道表達(dá)增加，但竇房結(jié)中的HCN2和HCN4通道表達(dá)減少，進(jìn)而促進(jìn)房顫發(fā)生和維持，房顫加劇衰老引起的心肌纖維化進(jìn)而形成惡性循環(huán)[22]。IVA雖可抑制竇房結(jié)的HCN通道進(jìn)而減慢心率，但兔模型研究發(fā)現(xiàn)IVA的長(zhǎng)期慢性給藥可顯著升高正常心房的HCN4表達(dá)，并增強(qiáng)心房的迷走神經(jīng)興奮性，促進(jìn)交感-迷走神經(jīng)平衡轉(zhuǎn)向迷走神經(jīng)優(yōu)勢(shì)，該發(fā)現(xiàn)可能為IVA相關(guān)房性心律失常的機(jī)制研究帶來(lái)新的見(jiàn)解[23]。IVA可能通過(guò)上調(diào)正常心房的HCN4通道表達(dá)、增加迷走神經(jīng)興奮性，進(jìn)而導(dǎo)致房顫發(fā)生。但關(guān)于HCN基因變異與IVA增加房顫風(fēng)險(xiǎn)的研究十分有限，其具體的內(nèi)在機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.3 竇性心率降低掩蓋的心臟交感神經(jīng)激活

IVA增加房顫風(fēng)險(xiǎn)的另一個(gè)機(jī)制可能與竇性心率降低掩蓋的心臟交感神經(jīng)激活相關(guān)。Schroeder等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，旨在明確HCN4抑制作用可以逆轉(zhuǎn)人類(lèi)心臟交感神經(jīng)激活模型的自主神經(jīng)失衡。研究發(fā)現(xiàn)，IVA對(duì)靜息心率的影響很小，但可顯著減弱抬頭傾斜引起的心率升高，還表明IVA降低心率的作用可能是在心臟交感神經(jīng)活性增加的狀態(tài)下更有效，IVA可選擇性地降低竇房結(jié)的交感神經(jīng)激活作用，而不影響交感神經(jīng)激活在其他心肌的作用。與上述結(jié)果相似的是，2018年，Chobanyan-Jürgens等[25]研究納入19名健康受試者，進(jìn)行了一項(xiàng)IVA、美托洛爾或安慰劑的雙盲、隨機(jī)、交叉試驗(yàn)，受試者進(jìn)行了組合的抬頭傾斜和下半身負(fù)壓測(cè)試，然后迅速回到仰臥位，快速將受試者傾斜至仰臥位可引起交感神經(jīng)退縮和心臟迷走神經(jīng)激活，進(jìn)而評(píng)估在3種藥物應(yīng)用狀態(tài)下的房性心律失常發(fā)生情況。研究表明，從劇烈的心臟交感神經(jīng)激活過(guò)渡到交感神經(jīng)退縮和心臟迷走神經(jīng)激活時(shí)，與美托洛爾或安慰劑相比，IVA對(duì)HCN4的選擇性抑制會(huì)增加房性心律失常的發(fā)生率。

美托洛爾和IVA對(duì)房性心律失常的不同作用，可能是由藥物與心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)特異性相互作用以及內(nèi)源性節(jié)律產(chǎn)生的影響所致。β受體阻滯劑減弱了交感神經(jīng)對(duì)竇房結(jié)、傳導(dǎo)系統(tǒng)以及心房和心室等心肌細(xì)胞的影響，而IVA選擇性地減慢了竇房結(jié)舒張期的去極化作用，而心臟其他部位的交感神經(jīng)激活作用不受影響[26]。SHIFT研究、BEAUTIFUL研究和SIGNIFY研究中IVA組應(yīng)用β受體阻滯劑的比例分別為86%、87%和83.1%[15-16]。Iliuta和Rac-Albu[26]、Abdel-Salam和Nammas[27]的研究結(jié)果也為該機(jī)制提供了臨床依據(jù)，前者招募了527例傳導(dǎo)異?；蜃笫沂湛s功能不全且接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或瓣膜置換術(shù)的患者，在圍術(shù)期隨機(jī)給予IVA、美托洛爾或兩藥聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果表明相比于IVA、美托洛爾的單獨(dú)使用，兩藥聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低術(shù)后30 d內(nèi)的房顫發(fā)生率。后者納入的接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的740例患者中，于圍術(shù)期給予β受體阻滯劑和IVA的聯(lián)合應(yīng)用可減少術(shù)后30 d內(nèi)的房顫發(fā)生率。上述2個(gè)研究結(jié)果一致，均表明IVA和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用在術(shù)后維持竇性心律、預(yù)防房顫發(fā)生等方面發(fā)揮積極作用，該結(jié)果與Wang等[10]的薈萃分析結(jié)果相似。因此，IVA和β受體阻滯的聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)改善非房顫患者中IVA致房顫風(fēng)險(xiǎn)增加的不良影響，尤其在預(yù)防術(shù)后房顫發(fā)生方面具有價(jià)值。

3.4 IVA差異性調(diào)節(jié)心衰患者竇房結(jié)和肺靜脈

IVA差異性調(diào)節(jié)心衰患者的竇房結(jié)和肺靜脈也可能導(dǎo)致房顫風(fēng)險(xiǎn)增加[28]。既往已有多項(xiàng)研究表明，IVA可通過(guò)降低肺靜脈電活性進(jìn)而降低房顫的發(fā)生率。Suenari等[29]構(gòu)建兔肺靜脈肌袖細(xì)胞模型后發(fā)現(xiàn)，肺靜脈肌袖細(xì)胞存在自發(fā)性動(dòng)作電位，IVA的應(yīng)用可降低自發(fā)動(dòng)作電位頻率，提示IVA在治療或預(yù)防房顫等方面具有價(jià)值。與上述結(jié)果相似的是，Li等[30]等通過(guò)構(gòu)建房顫犬模型，發(fā)現(xiàn)IVA可延長(zhǎng)心房和肺靜脈的有效不應(yīng)期，進(jìn)而降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。上述基礎(chǔ)研究似乎肯定了IVA通過(guò)降低房顫心律下肺靜脈活性進(jìn)而降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用。

但有少數(shù)研究表明，IVA在竇性心律下心衰患者中可通過(guò)降低竇房結(jié)起搏功能進(jìn)而增加肺靜脈電活性，從而促進(jìn)房性心律失常發(fā)生發(fā)展。Chan等[28]通過(guò)構(gòu)建心衰兔模型，使用電極同時(shí)記錄對(duì)照組和心衰組在應(yīng)用異丙腎上腺素前后的竇房結(jié)-肺靜脈電活動(dòng)和傳導(dǎo)特性。研究表明，心衰本身即可增加肺靜脈的心律失常性電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導(dǎo)致暴發(fā)性放電。相比于對(duì)照組，IVA顯著抑制了心衰組竇房結(jié)的起搏功能，并明顯加劇了心衰組腎上腺素激動(dòng)引起的肺靜脈暴發(fā)性放電。因此，IVA促進(jìn)新發(fā)房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制，可能是IVA降低肺靜脈電活性抗房顫的潛力被其在心衰期間對(duì)竇房結(jié)的作用所抵消，這種作用的特點(diǎn)包括規(guī)避竇房結(jié)超速驅(qū)動(dòng)抑制、心衰組肺靜脈心律失?；钚愿吆透]房結(jié)功能障礙。

4 IVA臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)

IVA增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制較為復(fù)雜，可能與心衰等易致房顫發(fā)生的病理狀態(tài)和其他上述因素共同作用相關(guān)(圖1)，且部分機(jī)制是可以人為避免的。目前，IVA的應(yīng)用人群主要是慢性心衰和冠心病等交感神經(jīng)過(guò)度激活的患者，心衰患者可以促進(jìn)竇房結(jié)結(jié)構(gòu)重構(gòu)致病態(tài)竇房結(jié)綜合征發(fā)生，冠心病、心衰和病態(tài)竇房結(jié)綜合征均可導(dǎo)致房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。結(jié)合IVA過(guò)度降低靜息心率、選擇性降低交感神經(jīng)激活狀態(tài)下竇房結(jié)起搏功能而促進(jìn)肺靜脈的電活性、且部分人群存在HCN4基因變異等綜合因素，在這些患者中IVA促進(jìn)新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)的不良反應(yīng)不能被忽視。

IVA：伊伐布雷定；SAN：竇房結(jié)；PV：肺靜脈圖1 伊伐布雷定增加新發(fā)房顫的機(jī)制關(guān)系圖

因此在臨床實(shí)踐中，心衰或冠心病等交感神經(jīng)過(guò)度激活的患者應(yīng)用IVA時(shí)應(yīng)注意以下事項(xiàng)：(1)靜息心率避免過(guò)低：Liu等[14]的研究表明以70次/min為參考組，較低或較高的靜息心率均與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。結(jié)合目前心衰患者的心率控制標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議、我國(guó)心衰患者的平均心率控制仍不達(dá)標(biāo)、IVA藥物經(jīng)濟(jì)效益學(xué)價(jià)值等因素，建議聯(lián)合應(yīng)用IVA的患者將靜息心率控制在68～70次/min左右，避免靜息心率過(guò)高增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)、過(guò)低增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(2)聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑：上述多項(xiàng)研究表明IVA在交感神經(jīng)激活狀態(tài)下獲益更大，且IVA選擇性降低竇房結(jié)交感神經(jīng)激活。因此，與相關(guān)指南推薦一致，建議冠心病等交感神經(jīng)激活患者應(yīng)首先使用美托洛爾等β受體阻滯劑，當(dāng)心率控制欠佳時(shí)需在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用IVA，以降低IVA導(dǎo)致的竇房結(jié)外心肌交感神經(jīng)激活作用。(3)冠狀動(dòng)脈旁路移植等心外科術(shù)后患者可酌情給予IVA和美托洛爾等β受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)而預(yù)防術(shù)后房顫發(fā)生。(4)應(yīng)用IVA后出現(xiàn)新發(fā)房顫的患者可給予HCN基因檢測(cè)了解有無(wú)基因變異，如存在變異則應(yīng)適當(dāng)調(diào)整或減停IVA的應(yīng)用。

5 小結(jié)

近年來(lái)，IVA在降低竇性心律的心衰或冠心病患者心室率、降低房顫復(fù)發(fā)率、控制房顫心室率等方面的基礎(chǔ)和臨床研究逐漸增多，表現(xiàn)出了潛在的降低心率和抗心律失常作用，同時(shí)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)不良影響。但臨床實(shí)踐中的矛盾結(jié)果提示，在竇性心律心衰或冠心病患者中應(yīng)用IVA可能會(huì)增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本文系統(tǒng)闡述了IVA增加新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制。結(jié)合現(xiàn)有的研究證據(jù)，IVA增加房顫風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能與基礎(chǔ)疾病、HCN4通道功能喪失、靜息心率過(guò)度降低、差異性調(diào)節(jié)心臟交感神經(jīng)激活下的竇房結(jié)和肺靜脈等多種因素共同參與相關(guān)。因此，竇性心律的心衰或冠心病患者應(yīng)用IVA控制心室率時(shí)應(yīng)引起臨床注意，盡量發(fā)現(xiàn)新發(fā)房顫人群并闡述機(jī)制，進(jìn)而降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突：無(wú)