安建雄張建峰

（1 濰坊醫(yī)學院麻醉學院，濰坊醫(yī)學院附屬院麻醉、疼痛與睡眠醫(yī)學中心，濰坊 261035；2 中國科學院大學存濟醫(yī)學院，北京 101408；3 Department of Anesthesiology, University of Pittsburgh School of Medicine, 15213 Pittsburgh, PA, USA）

一、神經(jīng)病理性疼痛的治療需要新的理論指導

神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而直接造成的疼痛[1]，發(fā)病率為7%～10%，且呈逐年增加趨勢[2]。據(jù)統(tǒng)計，美國每年因NP 導致的直接醫(yī)療支出為100 億美元[3]。我國學者也對因疼痛而導致的醫(yī)療支出進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國每年疼痛相關(guān)醫(yī)療支出為1.4 萬億元，且呈逐年增加趨勢[4]。不僅給病人帶來極大的痛苦，也嚴重增加家庭和社會的經(jīng)濟負擔。依據(jù)損傷部位臨床上將NP 分為中樞性和周圍性，中樞性NP主要指丘腦痛，周圍性神經(jīng)病理性疼痛 (peripheral neuropathic pain, pNP) 則包括三叉神經(jīng)痛 (trigeminal neuralgia, TN)、帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)、幻肢痛 (phantom pain) 及復雜性區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome, CRPS)等[5,6]。流行病學數(shù)據(jù)表明，丘腦痛在人群中發(fā)病率為0.012%～0.13%[7]，而pNP 發(fā)病率為11%[8]，因此臨床上pNP 比中樞性NP 常見[9]。很多NP 并非單一疾病，而是由許多疾病或損傷引起的綜合征，有文獻報道可涵蓋100 多種臨床疾病[10]，這也是此類疼痛難治性的重要原因。研究顯示，經(jīng)過各種治療后，仍有60%病人的疼痛得不到有效緩解（鄒志鑫等. 2022），且持續(xù)性疼痛還可以進一步引起焦慮、抑郁、失眠、甚至自殺傾向。

NP療效不佳的主要原因之一是發(fā)病機制不清，歷史上雖然有諸多疼痛學說，但迄今只有“閘門控制學說”被普遍接受，然而隨著時間的推移，人們發(fā)現(xiàn)這一理論并不能完全解釋NP 復雜的臨床表現(xiàn)和療效的不確定性。NP 的診療迫切需要新的理論（學說）指導。

二、疼痛醫(yī)學理論研究歷史回顧

疼痛是人類最古老和常見的癥狀之一。為了更有效地控制廣泛存在的疼痛，疼痛相關(guān)學者相繼提出一些疼痛機制的學說，主要包括特異性學說、強度學說、模式學說、中樞敏化學說和閘門控制學說等，其中閘門控制學說被普遍接受。然而，隨著神經(jīng)科學和臨床疼痛研究的深入，閘門控制學說的不足之處也逐漸顯現(xiàn)：①我國學者認為，脊髓痛覺調(diào)控機制可能遠比閘門控制學說所描述的復雜，且至今尚缺乏任何形態(tài)學和電生理學證據(jù)支持閘門控制學說的成立[11,12]；②英國神經(jīng)病學家Nathan 認為隨著生理學和組織學的發(fā)展，人們認識到疼痛發(fā)生發(fā)展機制遠比閘門控制學說所描述的復雜得多(Nathan. 1976)；③Moayedi 等也認為閘門控制學說對于脊髓神經(jīng)結(jié)構(gòu)描述過于簡單且存在一定缺陷，粗纖維抑制或調(diào)節(jié)C 纖維的位置和模式也未明確闡明。Moayedi 進一步提出，特異性學說和閘門控制學說一方面是僅關(guān)注體表疼痛，未對深層組織、內(nèi)臟和肌骨疼痛進行解釋；另一方面，這兩種學說僅專注于急性疼痛，并不能解釋慢性疼痛的發(fā)生機制（Moayedi 等. 2013）；④Marineo 則認為閘門控制學說難以解釋新興疼痛治療技術(shù)，如擾頻器療法(scrambler therapy)。擾頻器療法是一種針對pNP 和癌痛治療的無創(chuàng)電刺激療法，其原理是通過刺激C纖維受體合成并傳輸“無痛”信號達到鎮(zhèn)痛效果。而閘門控制學說認為刺激較粗的Aβ 纖維控制“閘門”開關(guān)是鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵（如經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法），直接刺激C 纖維必然引起疼痛。顯然，擾頻器療法鎮(zhèn)痛原理與閘門控制學說相反 (Marineo. 2019)。在現(xiàn)實臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，閘門控制學說很難解釋以CRPS 和幻肢痛為代表的千奇百怪的pNP 現(xiàn)象。

三、pNP 治療方法名目繁多，效果差強人意

pNP 治療目前主要集中在藥物和介入技術(shù)，外科神經(jīng)切斷術(shù)已基本棄用。國際疼痛學會神經(jīng)病理性疼痛委員會發(fā)表的一項薈萃分析顯示（Finnerup等. 2015），治療NP 的一線藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥、普瑞巴林、加巴噴丁和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑；二線藥物為肉毒桿菌毒素A、曲馬多、辣椒素和利多卡因。但即使使用大量藥物，臨床上仍有半數(shù)病人的疼痛得不到有效緩解，如抗驚厥藥普瑞巴林或加巴噴丁僅可使30% NP 病人疼痛緩解50%[13,14]。用于治療pNP 另一類常用藥三環(huán)類抗抑郁藥的療效研究也大相徑庭，即使經(jīng)典藥物阿米替林對pNP 的療效也被認為缺乏一級和二級證據(jù)[15]。

值得注意的是，上述藥物的不良反應、耐藥性和戒斷反應等都會給病人帶來進一步危害（Finnerup等. 2015）。另一個不容忽視的現(xiàn)象是，藥物對pNP療效的不確定性，導致臨床醫(yī)師無法預判和選擇藥物種類和劑量，只能盲目地重復著 “試錯 (try &error)” 的痛苦過程 （Baron 等. 2010）。藥物治療pNP 總體療效令人失望。

介入治療已經(jīng)成為疼痛治療的核心技術(shù)。外科醫(yī)師曾經(jīng)嘗試用周圍神經(jīng)切斷方式治療pNP，因效果不佳和痛性麻木等嚴重并發(fā)癥，現(xiàn)已基本棄用。然而在相當長時期內(nèi)，臨床醫(yī)師除外用局部麻醉藥和糖皮質(zhì)激素外，曾探索采用多種神經(jīng)損毀術(shù)緩解pNP，包括經(jīng)典的乙醇、石炭酸和近年來使用阿霉素進行化學性神經(jīng)損毀，機械性壓迫及射頻熱凝術(shù)等物理神經(jīng)損毀（Quliti 等. 2015）等。隨著時間的推移，神經(jīng)損毀術(shù)的弊端逐步顯現(xiàn)，盡管神經(jīng)損毀后90%的病人疼痛得到不同程度的緩解，但近40%病人在1 年內(nèi)會復發(fā)（Bick 等. 2017），且復發(fā)后的疼痛治療較原發(fā)病更為棘手（Quliti 等. 2015）。Geurts 等在Lancet 雜志發(fā)表的一項隨機雙盲對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，背根神經(jīng)節(jié)射頻熱凝損毀術(shù)對慢性腰骶神經(jīng)根性疼痛的緩解率僅16%，而局部麻醉藥注射對照組的疼痛緩解率高達25%，表明射頻熱凝損毀治療慢性腰骶神經(jīng)根性疼痛效果欠佳（Geurts等. 2003）。事實上，神經(jīng)損毀術(shù)給病人帶來感覺缺失、感覺異常，特別是痛性麻木等并發(fā)癥往往比原發(fā)疼痛更為可怕，治療難度也大幅增加（安建雄.2020）。雖然臨床上部分病人愿意接受麻木和肌力下降等功能障礙來換取疼痛緩解，但醫(yī)學的目的和境界是修復和重建，絕不是簡單地切除和損毀！同樣，眾多中樞神經(jīng)損毀方法如脊髓背根入髓區(qū)毀損(lesioning of the dorsal root entry zone, DREZ) 和大腦核團損毀術(shù)也表現(xiàn)出治療效果不確定及不良反應較大的缺陷，因此中樞損毀較多適用于其他治療無效和癌癥晚期病人使用（Tasker 等. 2001, Konrad 等.2014）。

四、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙可能是pNP 形成的重要原因

1. pNP 影響中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的臨床影像學證據(jù)

臨床上pNP 癥狀千奇百怪、變化多端、令人費解。已有較多影像學證據(jù)表明，pNP 病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)各腦區(qū)均有不同程度的結(jié)構(gòu)改變與功能障礙。Obermann 等通過核磁共振對比60 例TN 病人和49例健康志愿者大腦各區(qū)域灰質(zhì)容量發(fā)現(xiàn)，TN 病人初級軀體感覺區(qū)、次級軀體感覺區(qū)、眶額皮質(zhì)、前扣帶、背外側(cè)前額葉、顳葉、海馬、島葉、丘腦和小腦的灰質(zhì)體積較健康志愿者相比顯著減小，且前扣帶、海馬和顳葉灰質(zhì)體積減小與三叉神經(jīng)痛病程持續(xù)時間呈正相關(guān) （Obermann 等. 2013）。Chen等也在PHN 病人中發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，即較正常志愿者相比，疼痛病人腦島、枕葉、小腦下方白質(zhì)軸向擴散系數(shù)及部分各向異性均降低，提示中樞可能出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)元水腫、軸突變性和膠質(zhì)細胞增殖等（Chen 等. 2017）。而CRPS 病人也表現(xiàn)出大腦軸突厚度和髓鞘纖維密度降低；腦島、右側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)伏隔核灰質(zhì)明顯萎縮；扣帶-胼胝體纖維束各向異性分數(shù)降低等異常改變。同樣，有大量神經(jīng)影像學研究也證實，周圍神經(jīng)損傷會導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生重組，包括大腦皮質(zhì)、中繼核、丘腦、腦干和脊髓，以及支配受損神經(jīng)的感覺皮質(zhì)，同時相應腦區(qū)功能降低[16～18]。Holmes 等[19]觀察了24 例脛或腓神經(jīng)損傷所致的pNP 病人，發(fā)現(xiàn)不僅周圍神經(jīng)存在脫髓鞘改變，初級運動和軀體感覺腦區(qū)以及與疼痛處理相關(guān)的高級中樞出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，且炎癥相關(guān)通路也被大量激活，暗示pNP 是包括中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)共同參與的過程。

2.神經(jīng)調(diào)控與周圍神經(jīng)修復的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于神經(jīng)損毀，提示中樞神經(jīng)參與了pNP 的形成和發(fā)展

越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的激素注射和神經(jīng)損毀相比，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、脊髓電刺激(spinal cord stimulation, SCS)、腦深部電刺激 (deep brain stimulation, DBS)、非侵入性腦刺激、超聲波、激光等神經(jīng)調(diào)控療法以及三氧注射等神經(jīng)修復療法治療pNP，在療效和并發(fā)癥方面具有顯著優(yōu)越性。

（1）中樞神經(jīng)（包括腦和脊髓）調(diào)控可有效緩解pNP：非侵入性腦刺激是利用電或磁等非侵入手段對中樞特定腦區(qū)進行刺激的一種新興技術(shù)，包括經(jīng)顱磁刺激 (transcranial magnetic stimulation,TMS) 和經(jīng)顱直流電刺激 (transcranial direct current stimulation, tDCS)。有報道顯示，TMS 可使近半數(shù)NP 病人疼痛緩解超過50%[20]。同樣，tDCS 對pNP 也有積極的治療作用。與TMS 相比，tDCS 更加適用于脊髓損傷、丘腦痛以及多發(fā)性硬化等中樞性NP 和TN 等顱神經(jīng)所致的pNP[21]。SCS 的作用機制主要是刺激Aβ纖維調(diào)節(jié)脊髓背角的“閘門”，從而抑制傷害性刺激信號傳入，但也有影像學證據(jù)表明，SCS 在緩解CRPS 病人疼痛的同時，還可使前端腦島、初級感覺區(qū)、次級感覺區(qū)等軀體感覺相關(guān)腦區(qū)與楔前葉等默認模式網(wǎng)絡之間的連接強度增加，但與邊緣系統(tǒng)之間連接強度降低[22]。而CRPS病人初級感覺區(qū)、次級感覺區(qū)、扣帶回、頂葉、島葉、運動皮質(zhì)等腦區(qū)被廣泛過度激活，視覺、前庭和顳葉皮質(zhì)等腦區(qū)活動性被抑制[23]。Groote 等對SCS 用于腰椎術(shù)后疼痛綜合征的研究也得出相似結(jié)論（Groote 等. 2018）。DBS 對緩解慢性頑固性pNP 也有較為理想的應用前景，有研究表明DBS對pNP 的緩解率為50%。盡管如此，由于DBS 創(chuàng)傷性較大，用于慢性疼痛在歐美均未被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)獲批[24]。綜上所述，以中樞為靶點的神經(jīng)調(diào)控對于周圍神經(jīng)損傷導致的pNP 治療效果顯著，進一步提示pNP 可導致中樞病變。

（2）周圍神經(jīng)調(diào)控可有效緩解pNP：經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法 (transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS) 由于簡便、安全和經(jīng)濟等特點，常被用于治療pNP。閘門控制學說創(chuàng)始人早在1967 年就發(fā)現(xiàn)TENS 可緩解pNP（Wall 等. 1967），此后韓濟生實驗室證實TENS 與電針的作用機制和療效相似，并發(fā)現(xiàn)TENS 可使25%的三叉神經(jīng)痛病人疼痛完全緩解，總有效率可達75%，研究對象包括開顱手術(shù)復發(fā)后的病例（羅非等. 1997）。Mokhtari 等報道TENS 對pNP 的良好效果，并認為其作用機制可能是通過調(diào)節(jié)脊髓、腦干和大腦皮質(zhì)等相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)釋放（Mokhtari 等. 2020）?；A研究表明電針（TENS 的一種形式）有抑制神經(jīng)炎癥、緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞凋亡及自噬的作用（Wang 等.2016）。遺憾的是，研究發(fā)現(xiàn)TENS 對神經(jīng)損毀后再復發(fā)的PHN[25]及TN（安建雄. 2020）病人治療效果均較差。提示周圍與中樞神經(jīng)聯(lián)系被阻斷后，通過修復周圍神經(jīng)逆轉(zhuǎn)中樞改變的機制也被切斷。激光療法是一種通過光輻射作用于神經(jīng)損傷處引起相應生物學反應從而治療pNP 的技術(shù)[26]。同樣，超聲波療法也可通過熱效應和機械效應來達到鎮(zhèn)痛作用[27]。已有臨床和基礎研究發(fā)現(xiàn)兩者均可通過抑制損傷部位炎癥因子、促進組織修復作用治療pNP[27,28]。

（3）三氧可以通過修復周圍神經(jīng)緩解pNP：早在20 世紀初，Lancet 就報告三氧在促進戰(zhàn)傷愈合方面有令人驚喜的效果（Stoker 等. 1916），三氧有效控制CRPS[29]、纖維肌痛[30]、椎間盤源性腰痛[31]等頑固性疼痛也被陸續(xù)報道。新近研究發(fā)現(xiàn)，三氧可能通過促進神經(jīng)修復（再生）緩解pNP。本團隊率先發(fā)現(xiàn)三氧進行半月神經(jīng)節(jié)注射可緩解近90%的三叉神經(jīng)痛，不僅鮮有不良反應和并發(fā)癥，而且可恢復病人皮膚感覺異常（An 等. 2018），提示對周圍神經(jīng)功能的良好修復作用。這一發(fā)現(xiàn)隨后被一項多中心研究驗證明（Gao 等. 2020）。Lin 等報告背根神經(jīng)節(jié)周圍三氧注射用于治療PHN 獲得滿意效果，并發(fā)現(xiàn)使用三氧進行對脊神經(jīng)損傷也有修復作用（Lin 等. 2018）。上述研究中另外一個值得注意的共同現(xiàn)象是接受過神經(jīng)損毀后的病人進行三氧注射后效果均不理想，成為預后不佳的獨立危險因素。該結(jié)論驗證了我們關(guān)于TENS 無法緩解神經(jīng)損毀后復發(fā)痛的猜測，即中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系中斷加大了pNP 的治療難度。提示周圍與中樞神經(jīng)聯(lián)系被阻斷后，通過修復周圍神經(jīng)逆轉(zhuǎn)中樞改變的機制也被切斷，但確切機制仍需進一步探索。對電休克和幻肢神經(jīng)殘端神經(jīng)瘤切除或化學損毀都無法緩解的幻肢痛病人殘端神經(jīng)進行三氧注射后，多數(shù)病人疼痛得以緩解，成為周圍神經(jīng)修復治療中樞參與的pNP 的強有力證據(jù)。令人鼓舞的是，已有動物實驗證實三氧確有良好的神經(jīng)修復和再生作用（Sagai 等.2011）。通過神經(jīng)修復治療疼痛具有重大臨床意義，無疑是未來研究的主要方向。

綜上所述，與神經(jīng)損毀相比，神經(jīng)調(diào)控和周圍神經(jīng)修復更有利于緩解pNP。這些臨床現(xiàn)象提示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不僅參與了pNP 形成，在逆轉(zhuǎn)機制中也扮演重要角色，理想的pNP 治療方案應考慮中樞和周圍神經(jīng)的共同修復，在制訂治療pNP 策略時，應重視對中樞神經(jīng)的干預措施。

3.周圍神經(jīng)調(diào)控逆轉(zhuǎn)pNP 病人中樞及周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能改變的實驗室證據(jù)

（1） pNP 病人往往伴有腦和脊髓結(jié)構(gòu)改變和功能障礙：研究表明，周圍神經(jīng)損傷可導致病人包括前額葉皮質(zhì)、海馬、杏仁核、丘腦、導水管周圍灰質(zhì)等部位神經(jīng)系統(tǒng)炎癥以及細胞凋亡[32～35]。周圍神經(jīng)損傷后傷害性傳入纖維還可與脊髓背角不同板層間形成異常的突觸聯(lián)系，脊髓背角神經(jīng)元被廣泛激活，并伴隨神經(jīng)興奮性增加，膠質(zhì)細胞增生及活性增強，抑制性神經(jīng)元廣泛凋亡等，從而促進慢性疼痛發(fā)展[36]。除離子通道改變和受體密度改變，周圍神經(jīng)損傷及炎癥還可導致脊髓背角神經(jīng)元樹突超微結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為顆粒性物質(zhì)增多，以及廣泛脫髓鞘改變（Sharif 等. 2005, Almarestani 等. 2007）。原本絕緣的神經(jīng)纖維脫髓鞘后會影響相鄰神經(jīng)纖維興奮性，推測其可能是中樞敏化的原因。中樞敏化是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)在痛覺形成過程中表現(xiàn)出來的一種可塑性變化，表現(xiàn)為由周圍神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)異常放電導致的脊髓反應性升高，從而更加促進慢性疼痛的發(fā)展。同時，神經(jīng)纖維廣泛脫髓鞘改變也能解釋為何傳入神經(jīng)纖維與脊髓背角不同板層投射對應關(guān)系發(fā)生紊亂。

（2）pNP 伴有脊髓背根神經(jīng)節(jié)損傷：除大腦和脊髓水平外，脊髓背根神經(jīng)節(jié)在pNP 發(fā)展過程中也扮有重要角色。背根神經(jīng)節(jié)是周圍感覺傳入第一級神經(jīng)元胞體所在位置，是疼痛傳導的重要中繼站[37]。既往研究均將重點放在背根神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元興奮性異常和炎癥反應對慢性疼痛的促進作用，即傳入神經(jīng)元細胞膜膜電位和離子通道異常以及炎癥因子釋放是慢性疼痛的促進因素，但很少有其病理學改變的證據(jù)。周圍神經(jīng)損傷后，受損神經(jīng)末梢及神經(jīng)元周圍膠質(zhì)細胞激活釋放的炎癥因子會侵犯背根神經(jīng)節(jié)造成細胞超微結(jié)構(gòu)改變甚至凋亡，結(jié)構(gòu)的改變影響膜電位功能，從而導致持續(xù)疼痛。背根神經(jīng)節(jié)現(xiàn)已成為緩解慢性疼痛的重要刺激靶點[38]。

（3）pNP 動物模型的鏡像痛現(xiàn)象：早在20 世紀80 年代，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一側(cè)pNP 引起對側(cè)同源神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象并對其可能原因進行了探索。Koltzenburg 等提出單側(cè)神經(jīng)損傷導致雙側(cè)神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變的兩個可能原因：一是循環(huán)因素介導的對側(cè)神經(jīng)損傷，即單側(cè)神經(jīng)損傷后，來自失去神經(jīng)支配的組織和受損神經(jīng)的分解產(chǎn)物會引起對側(cè)同源神經(jīng)群發(fā)生改變；二是跨中線出芽介導的對側(cè)神經(jīng)損傷，單側(cè)神經(jīng)損傷可能導致神經(jīng)出芽生長，這種生長會導致對側(cè)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)改變（Koltzenburg 等.1999）。盡管單側(cè)神經(jīng)損傷后會導致對側(cè)同源神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)損傷現(xiàn)象已被大量研究所證實，但對側(cè)疼痛是否發(fā)生也不乏爭議，原因是同一種神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型，有的表現(xiàn)為單側(cè)神經(jīng)損傷后會出現(xiàn)雙側(cè)疼痛，而另外一些研究卻發(fā)現(xiàn)僅有術(shù)側(cè)疼痛，確切原因并不明確。

（4）周圍神經(jīng)調(diào)控治療可逆轉(zhuǎn)pNP 誘發(fā)的中樞及周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙：近20 年來，本團隊實驗室利用經(jīng)典或新型脊神經(jīng)和腦神經(jīng)pNP動物模型研究發(fā)現(xiàn)，慢性三叉神經(jīng)痛大鼠前額葉皮質(zhì)、海馬、延髓以及術(shù)側(cè)三叉神經(jīng)和半月神經(jīng)節(jié)均出現(xiàn)神經(jīng)細胞核腫脹和脫髓鞘等不同程度的超微結(jié)構(gòu)損傷（見圖1）；在臂叢神經(jīng)痛大鼠模型不僅觀察到術(shù)側(cè)臂叢神經(jīng)損傷，還觀察到脊髓（C8-T1水平）有嚴重脫髓鞘損傷（Liu 等. 2016）；在坐骨神經(jīng)痛大鼠模型中發(fā)現(xiàn)慢性pNP 會導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛損傷，表現(xiàn)為大腦結(jié)構(gòu)如前額葉皮質(zhì)、海馬、丘腦、延髓等組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體等細胞器損傷，脊髓水平則表現(xiàn)為廣泛脫髓鞘改變（Lu 等. 2018）。為排除蛇毒因子（上述pNP 模型制作方法）損傷周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)的可能性，還選用經(jīng)典SNI 坐骨神經(jīng)痛模型驗證了上述發(fā)現(xiàn)，進一步證實周圍神經(jīng)損傷導致的pNP 存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)廣泛破壞的病理現(xiàn)象（Gao 等. 2021），見圖2。更有趣的是，利用經(jīng)典的神經(jīng)調(diào)控手段電針與NP 治療一線藥物普瑞巴林對上述pNP 疼痛模型干預后發(fā)現(xiàn)，電針和普瑞巴林都可有效緩解pNP，區(qū)別在于電針可以逆轉(zhuǎn)模型從中樞到周圍神經(jīng)的所有結(jié)構(gòu)損傷和認知障礙，而抗驚厥藥普瑞巴林只能緩解較低級中樞和周圍神經(jīng)損傷，對大腦皮質(zhì)則沒有任何修復作用，與此相對應的認知功能障礙也未能得以糾正（Chen 等.2017）。周圍神經(jīng)調(diào)控廣泛而強大的神經(jīng)修復作用得以充分體現(xiàn)。

圖1 顱神經(jīng)損傷（三叉神經(jīng)痛）對全神經(jīng)造成的超微結(jié)構(gòu)損傷[39]三叉神經(jīng)痛的大鼠可在不同水平的神經(jīng)系統(tǒng)中觀察到超微結(jié)構(gòu)的改變，包括雙側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬、丘腦、延髓、頸、胸、腰髓及同側(cè)半月神經(jīng)節(jié)和眶下神經(jīng)。電針治療可修復全部結(jié)構(gòu)損傷，而普瑞巴林僅能修復脊髓和周圍神經(jīng)水平結(jié)構(gòu)損傷。綠色：表示此部位無結(jié)構(gòu)損傷；紅色：表示三叉神經(jīng)痛模型中被電針而非普瑞巴林治療修復的結(jié)構(gòu)；藍色：表示三叉神經(jīng)痛模型中被電針和普瑞巴林治療共同修復的結(jié)構(gòu)。EA：電針；ION：眶下神經(jīng)；PFC：前額葉皮質(zhì)；PGB：普瑞巴林；Hippocampus：海馬；Thalamus：丘腦；Gasserian ganglion：半月神經(jīng)節(jié)；Medulla oblongata：延髓Fig. 1 The structural and functional alterations of total nerves induced by cranial nerve injury (trigeminal neuralgia)Systemic ultrastructural changes were observed at different levels of the nervous system including bilateral PFC,hippocampus, thalamus, medulla oblongata, different levels of the spinal cord, and ipsilateral gasserian ganglion and infraorbital nerve in rats with trigeminal neuralgia. EA treatment significantly restore normal structures of the brain tissues that were damaged by trigeminal neuralgia. Whereas PGB can only restore the various levels of the spinal cord, ipsilateral infraorbital nerve and gasserian ganglion.Green check mark means no ultrastructural changes. Red cross means the ultrastructure damaged by peripheral neuropathic pain could be restored by EA but not PGB treatment. Blue cross means the ultrastructure damaged by peripheral neuropathic pain could be restored by both EA and PGB treatment.EA: electroacupuncture; ION: infraorbital nerve; PFC: prefrontal cortex; PGB: pregabalin.

圖2 周圍神經(jīng)損傷（坐骨神經(jīng)痛）對全神經(jīng)造成的超微結(jié)構(gòu)損傷坐骨神經(jīng)痛可導致大鼠雙側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬、丘腦、延髓、頸、胸、腰髓及背根神經(jīng)節(jié)和坐骨神經(jīng)均出現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)損傷。電針治療可修復上述結(jié)構(gòu)損傷，但普瑞巴林對結(jié)構(gòu)無任何修復作用。黃色橢圓：表示坐骨神經(jīng)結(jié)扎；紅色：表示SNI 模型中該部位出現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)損傷，上述損傷均可被電針治療修復，而普瑞巴林對上述結(jié)構(gòu)無修復作用。EA：電針；PFC：前額葉皮質(zhì)；PGB：普瑞巴林；Hippocampus：海馬；Thalamus：丘腦；Sciatic nerve：坐骨神經(jīng)Fig. 2 The structural and functional alterations of total nerves induced by peripheral nerve injury (sciatica)Systemic ultrastructural changes were observed at different levels of the nervous system including bilateral PFC,hippocampus, thalamus, medulla oblongata, different levels of the spinal cord, dorsal root ganglia and sciatic nerve in rats with sciatica. EA but not PGB can restore the normal structure of neurons damage by sciatica.Yellow ovals represent the sciatic nerve ligation. Red cross means the ultrastructure damaged by peripheral neuropathic pain could be restored by EA but not PGB treatment.EA: electroacupuncture; PFC: prefrontal cortex; PGB: pregabalin.

五、“全神經(jīng)損傷假說”可以較好地解釋pNP臨床現(xiàn)象

基于大量文獻復習和分析，結(jié)合自己的臨床實踐和實驗研究，本團隊提出pNP 全神經(jīng)損傷假說(comprehensive neural insult theory of pNP)。我們認為，全神經(jīng)損傷學說是指周圍神經(jīng)損傷引起的pNP 可引起包括大腦、脊髓、神經(jīng)節(jié)和對側(cè)周圍神經(jīng)在內(nèi)的廣泛結(jié)構(gòu)改變和功能障礙。其核心內(nèi)容是：臨床實踐顯示，一方面幻肢痛、PHN 和CRPS 等為代表的周圍神經(jīng)損傷性pNP 癥狀千奇百怪，變化多端，常令人難以理解；另一方面，這類病人的周圍神經(jīng)被切斷或損毀后，結(jié)果并非期望的“疼痛上傳信號通路被阻斷后便不會感到疼痛”，而是無效或癥狀經(jīng)過一段時間緩解后再復發(fā)，甚至出現(xiàn)麻木等疼痛以外的不適癥狀，此時神經(jīng)調(diào)控和其他修復措施常效果不佳。然而未經(jīng)神經(jīng)損毀的pNP 如果選擇神經(jīng)調(diào)控或者修復措施，多數(shù)病人可以得到緩解甚至痊愈（見圖3）。對上述現(xiàn)象一個合理的解釋是，當周圍神經(jīng)損傷后，中樞神經(jīng)參與了pNP 的形成。有關(guān)pNP 功能核磁共振觀測腦容量的研究結(jié)果支持這種假設；更重要的是周圍神經(jīng)損毀后病人預后并不符合我們期盼的方向，甚至伴有新的并發(fā)癥，而神經(jīng)調(diào)控和修復?？捎行Ь徑馓弁吹默F(xiàn)象為中樞神經(jīng)參與pNP 形成機制提供了更有力佐證。

圖3 周圍神經(jīng)病理性疼痛全神經(jīng)損傷學說模式圖周圍神經(jīng)損傷或功能障礙可引起周圍神經(jīng)病理性疼痛，進而導致中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能廣泛損傷（黑色箭頭所示過程）。周圍神經(jīng)調(diào)控、周圍神經(jīng)修復以及中樞神經(jīng)調(diào)控均可緩解疼痛并修復周圍及中樞（全神經(jīng)）結(jié)構(gòu)和功能損傷（綠色箭頭所示過程），但經(jīng)過神經(jīng)損毀后上述修復機制不復存在（紅色線條）。CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；DBS：腦深部電刺激；pNP：周圍神經(jīng)病理性疼痛；PNS：周圍神經(jīng)系統(tǒng)；SCS：脊髓電刺激；tDCS：經(jīng)顱直流電刺激； TENS：經(jīng)皮神經(jīng)電刺激；TMS：經(jīng)顱磁刺激Fig. 3 Schematic diagrams comprehensive neural insult theory Injuries to peripheral nervous can result in neuropathic pain, which contribute to the structural and functional alterations in central nervous system (the process is indicated by the black arrows). Peripheral neuromodulation, peripheral nerve repair,and central neuromodulation can provide excellent pain relief and repair the structural and functional changes mentioned above (the process is indicated by the green arrows). If the patient has had prior treatment with neurosurgery such as percutaneous rhizotomy, stereotactic brain lesions or the lesioning of the dorsal root entry zone, the repair effects of such neuromodulation are no longer evident (red lines indicate the inhibitory effects).CNS: central nervous system; DBS: deep brain stimulation; pNP: peripheral neuropathic pain; PNS: peripheral nervous system; SCS: spinal cord stimulation; tDCS: transcranial direct current stimulation; TENS: transcutaneous electrical nerve stimulation; TMS: transcranial magnetic stimulation.

需要指出的是，雖然在本假說中使用了“全神經(jīng)”一詞，但主要集中在感覺神經(jīng)系統(tǒng)，并未涵蓋pNP 涉及所有神經(jīng)改變。例如有疼痛學者認為，周圍運動神經(jīng)損傷（Liu 等. 2016）和自主神經(jīng)損傷（Nahman 等. 2014）均可以導致pNP。此外，全神經(jīng)學說旨在解釋pNP 的發(fā)生發(fā)展機制，中樞神經(jīng)損傷引起的NP 是否也具有全神經(jīng)損傷病理過程尚不清楚。既往報道丘腦痛大鼠模型外，皮質(zhì)和海馬有膠質(zhì)細胞激活、細胞凋亡以及細胞自噬增加等病理學改變（Tian 等. 2016, Zheng 等. 2020）。上述矛盾結(jié)論表明中樞損傷引起的NP 發(fā)病機制是否符合全神經(jīng)假說有待進一步探索。最后，本假說主要試圖用生物學機制解釋pNP 部分發(fā)病機制，并未涉及情感、認知等精神心理因素。

六、小結(jié)

由于時代的局限性，既往理論很難解釋所有疼痛的臨床現(xiàn)象。以pNP 為代表的疑難疼痛疾病的解決方案需要新的理論指導。全神經(jīng)學說就是在這種背景下產(chǎn)生的，所謂全神經(jīng)學說，是指周圍神經(jīng)損傷后引起的包括大腦皮質(zhì)、脊髓、神經(jīng)節(jié)及周圍神經(jīng)在內(nèi)全神經(jīng)損傷的結(jié)果。pNP 難以解釋的臨床表現(xiàn)，機械、物理和化學性神經(jīng)切斷術(shù)療效的不確定性，以及神經(jīng)調(diào)控和修復的有效性等現(xiàn)象均可以用全神經(jīng)損傷合理解釋；而動物實驗研究初步結(jié)果也基本可以驗證pNP 全神經(jīng)損傷假設。針對pNP 的全神經(jīng)損傷學說是基于閘門控制學說以及對近年來臨床和實驗室證據(jù)的思考而提出。然而，作為一種假說，全神經(jīng)損傷學說尚需進一步完善，未來將通過影像學、分子生物學及神經(jīng)回路等系列研究驗證。雖然全神經(jīng)損傷學說有待進一步深入研究和實踐檢驗，但我們認為當下對pNP 的治療策略有積極指導意義。我們并不否認神經(jīng)損傷為主的鎮(zhèn)痛治療對三叉神經(jīng)痛等頑固性pNP曾經(jīng)發(fā)揮的作用，但希望更多地采用神經(jīng)調(diào)控和修復替代神經(jīng)損毀, 從而讓pNP 病人更多獲益。

致謝：本工作得到方七五、馬寶豐、唐元章、陳嬋、李天佐、熊利澤、劉進、韓松平、John P.Williams 等教授的大力幫助，在此表示衷心感謝！

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。