李 琳，曾 嶸，李萬婷，王 蓮

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指一組累及腦內(nèi)的小動脈、穿支動脈、毛細血管、微靜脈以及小靜脈的臨床病理綜合征。目前已知的該臨床疾病譜系包括新發(fā)皮質(zhì)下小梗死(RSSI)、推測血管起源的白質(zhì)高信號(WMH)、推測血管起源的腔隙(Lacunes)、擴大的血管周圍間隙(EPVS)、腦微出血(CMB)、凸面皮層含鐵血黃素沉積和皮層微梗死、腦萎縮[1-2]。腦小血管病起病隱匿，進展緩慢，臨床表現(xiàn)為認知功能障礙、抑郁、焦慮、步態(tài)異常等[2]。腦小血管病相關(guān)認知障礙(cerebral small vessel cognitive impairment，CSVCI)早期無明顯癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，若不盡早治療，后期將發(fā)展為不可逆的血管性癡呆(vascular dementia，VD)。研究發(fā)現(xiàn)可通過藥物改善該階段認知減退的癥狀[3]，因此，早期發(fā)現(xiàn)并且積極治療CSVCI對延緩血管性癡呆具有重要的臨床意義。根據(jù)CSVCI的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于中醫(yī)的“癡呆”“善忘”等范疇。肝腎虧虛、痰瘀阻絡(luò)是本病的基本病機，文獻報道對該病的治療主要以開郁逐痰開竅、活血化瘀、平肝瀉火治其標(biāo)，輔以扶正補虛、充養(yǎng)腦髓正其本。中藥復(fù)方在改善認知功能方面具有悠久的歷史和豐富的實踐經(jīng)驗[4-5]，復(fù)方蓯蓉益智膠囊具有益腎養(yǎng)肝、活血化濁、健腦增智的功效。本研究觀察復(fù)方蓯蓉益智膠囊、尼麥角林以及兩者聯(lián)合用藥對CSVCI病人同型半胱氨酸(Hcy)和中醫(yī)證候積分的影響。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《腦小血管病相關(guān)認知功能障礙中國診療指南(2019)》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“中風(fēng)癡呆”的辨證要點，主癥：智能減退，沉默寡言，表情淡漠；次癥：善忘，言語不利，倦怠乏力，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，失眠多夢，喜怒不定；舌脈象：舌質(zhì)暗或有瘀點(斑)，或舌質(zhì)淡，苔白膩，脈弦滑。主癥2項+次癥2項+舌脈可辨為肝腎虧虛、痰瘀阻絡(luò)證[7]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18歲；②符合腦小血管病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；③符合血管性認知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；④符合神經(jīng)心理學(xué)評估中蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[9]和簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)[10]評分標(biāo)準(zhǔn)：MoCA 評分<26 分(若受教育年限在12年及以下者加1分)，并且 MMSE 評分(中學(xué)及以上學(xué)歷>24 分，小學(xué)>20 分，文盲>17 分)判定為認知功能障礙；⑤中醫(yī)辨證符合肝腎虧虛、痰瘀阻絡(luò)證診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)檢查證實為大動脈病變、關(guān)鍵部位腦梗死導(dǎo)致的認知功能障礙病人；②非血管因素所致的腦白質(zhì)變性、單純性阿爾茨海默病、帕金森病病人；③經(jīng)檢查證實有腦外傷、腦腫瘤、多發(fā)性硬化、腦炎、中毒、代謝異常等可引起認知功能障礙的其他疾病病人；④具有語言、視力、聽力障礙或抑郁等精神障礙可能影響認知檢查及認知訓(xùn)練者；⑤文盲無法配合認知訓(xùn)練和認知功能評定者；⑥曾有濫用酒精、藥物的病人；⑦合并有嚴重的其他系統(tǒng)疾病病人；⑧正在參加其他臨床試驗者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①臨床研究時，依從性差，影響有效性和安全性評價者；②臨床研究時，發(fā)生嚴重不良事件、并發(fā)癥以及特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受觀察者；③臨床研究時，自行退出者；④非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用改善認知功能的藥物，影響有效性和安全性判斷者；⑤因其他各種未知原因在療程未結(jié)束時退出者、失訪或死亡者。

1.5 一般資料 根據(jù)研究設(shè)計中的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，按照統(tǒng)計學(xué)要求，遵照赫爾辛基宣言并獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，病人均知情同意。選取2020年4月—2021年3月在山西省人民醫(yī)院收治的腦小血管病相關(guān)認知功能障礙病人105例。采用隨機區(qū)組設(shè)計方案將病人分為3組。治療1組35例，女18例，男17例；受教育程度：文盲3例，小學(xué)7例，初中13例，高中6例，中專3例，?？?例。治療2組35例，女18例，男17例；受教育程度：文盲2例，小學(xué)7例，初中13例，高中6例，中專3例，專科4例。對照組35例，女18例，男17例；受教育程度：文盲3例，小學(xué)7例，初中13例，高中6例，中專3例，?？?例。3組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.6 治療方法 3組均采用調(diào)節(jié)血糖、血脂、血壓以及抗血小板聚集、預(yù)防腦水腫、降顱壓等治療。治療1組給予復(fù)方蓯蓉益智膠囊(遼源譽隆亞東藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格：每粒0.3 g)每次3粒，每日3次，餐后口服。對照組給予尼麥角林(輝瑞制藥有限公司)每次10 mg，每日3次，餐后口服。治療2組給予復(fù)方蓯蓉益智膠囊每次3粒、尼麥角林10 mg，每日3次，餐后口服。3組療程均為6個月。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 認知功能 治療前、治療3個月以及治療結(jié)束(6個月)時分別采用MMSE量表和MoCA量表評估病人認知功能。MMSE量表總分30分，若中學(xué)及以上學(xué)歷<24 分，小學(xué)<20 分，文盲<17 分提示存在認知功能障礙；MoCA量表總分30分，若<26分提示存在認知功能障礙。量表評分越高，說明病人的認知功能越好；反之，則表示認知障礙嚴重。

1.7.2 中醫(yī)證候積分 3組分別在治療前、治療3個月以及治療結(jié)束(6個月)時進行中醫(yī)證候積分評定。中醫(yī)證候積分總分30分，≥7分為該證候成立；8～14分為輕度，15～22分為中度；23～30分為重度。

1.7.3 血清Hcy水平 在治療前、治療3個月及治療結(jié)束(6個月)時抽取病人清晨空腹肘部靜脈血3 mL，常規(guī)離心后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清Hcy水平。

1.7.4 安全性評估 治療前后分別對病人進行血、尿、便常規(guī)、肝腎功能和心電圖等相關(guān)常規(guī)檢查。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后MMSE評分比較 3組治療前MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月，3組MMSE評分均較治療前上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療2組治療3個月、治療6個月MMSE評分高于對照組，且治療2組治療3個月MMSE評分高于治療1組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 3組治療前后MMSE評分比較() 單位：分

2.2 3組治療前后MoCA總評分比較 3組治療前MoCA總評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月，治療1組、治療2組MoCA總評分均較治療前升高，治療1組和治療2組治療6個月MoCA總評分高于對照組，治療2組治療3個月、治療6個月MoCA總評分高于治療1組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組治療前后MoCA總評分比較() 單位：分

2.3 3組治療前后MoCA各個認知域評分比較 經(jīng)單因素方差分析，在視空間及執(zhí)行能力方面，3組治療3個月、6個月均有良好治療效果(F=26.02，P<0.05；F=84.57，P<0.05)。組間比較，治療3個月時治療2組優(yōu)于治療1組和對照組，治療6個月時，治療1組優(yōu)于對照組，治療2組優(yōu)于治療1組和對照組。在命名方面，3組治療3個月、6個月均有良好治療效果(F=3.97，P<0.05；F=14.44，P<0.05)。組間比較，治療3個月時治療2組優(yōu)于治療1組，治療6個月時，治療2組優(yōu)于治療1組和對照組。在注意及計算力方面，3組治療3個月、6個月均有良好治療效果(F=12.32，P<0.05；F=33.95，P<0.05)。組間比較，治療3個月時治療2組優(yōu)于治療1組和對照組，治療6個月時治療1組和治療2組均優(yōu)于對照組。在語言方面，3組治療3個月、6個月均有良好治療效果(F=2.29，P<0.05；F=24.52，P<0.05)。組間比較，治療3個月時治療2組優(yōu)于對照組；治療6個月時治療1組和治療2組均優(yōu)于對照組。在延遲回憶方面，3組治療3個月、6個月均有良好治療效果(F=16.52，P<0.05；F=58.47，P<0.05)。組間比較，治療3個月時治療2組優(yōu)于治療1組和對照組，治療6個月時治療1組優(yōu)于對照組，治療2組優(yōu)于治療1組和對照組。在抽象方面，3組治療3個月、6個月均有良好治療效果(F=22.33，P<0.05；F=28.90，P<0.05)。組間比較，治療3個月和6個月時治療2組均優(yōu)于治療1組和對照組，治療2組有明顯的變化趨勢。在定向力方面，3組在定向治療3個月、6個月均有良好治療效果(F=13.96，P<0.05；F=20.89，P<0.05)。組間比較，治療3個月和治療6個月時治療1組和治療2組均優(yōu)于對照組。詳見表3。

表3 3組治療前后MoCA各子項積分比較() 單位：分

2.4 3組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療3個月、6個月時，3組中醫(yī)證候積分均較治療前降低(P<0.05)；治療1組治療6個月時中醫(yī)證候積分低于對照組(P<0.05)，治療2組治療3個月及6個月時中醫(yī)證候積分低于對照組和治療1組(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組治療前后中醫(yī)證候積分比較() 單位：分

2.5 3組治療前后Hcy水平比較 治療6個月，3組Hcy水平均較治療前降低(P<0.05)，3組治療前及治療3個月Hcy水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月時，治療1組Hcy水平低于對照組(P<0.05)，治療2組Hcy水平低于對照組和治療1組(P<0.05)。詳見表5。

表5 3組治療前后Hcy水平比較() 單位：μmol/L

2.6 安全性 治療結(jié)束后，3組血、尿、便常規(guī)，心電圖及肝腎功能等均無明顯變化，病人在整個用藥觀察期間無不良反應(yīng)發(fā)生，通過電話、微信隨訪，治療過程中無病例脫落。

3 討 論

腦小血管病已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病最新研究的熱點。2008年國際腦卒中會議及歐洲腦卒中會議提出，腦小血管病與腦卒中、認知及情感障礙、步態(tài)不穩(wěn)及機能老化等密切相關(guān)；2021年中國腦小血管病診治專家共識中指出，隨著腦小血管病逐漸加重，病人可出現(xiàn)認知、運動、情感和二便障礙的情況[2]。早在2008年世界卒中日研究發(fā)布：年齡在70歲以上人群中，3/5的認知障礙病人是由腦小血管病引起的[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，CSVCI主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能減退和注意力下降，包括語言的流利度降低、處理信息的速度減慢、延遲回憶的能力下降[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，單用復(fù)方蓯蓉益智膠囊和尼麥角林均能改善病人的認知功能，但單用復(fù)方蓯蓉益智膠囊病人的MMSE評分、MoCA總評分及各子項評分、中醫(yī)證候積分以及Hcy水平改善情況優(yōu)于單用尼麥角林的病人，這也可能與復(fù)方蓯蓉益智膠囊能多途徑、多靶點改善認知功能有關(guān)。復(fù)方叢蓉益智膠囊中制何首烏補肝腎、益精血、消痰毒、瀉肝風(fēng)，標(biāo)本兼顧，為君藥。肉蓯蓉、荷葉、地龍三藥合用祛痰瘀、通腦絡(luò)。諸藥合用補腎精以充髓海，消痰毒以通氣血，腦復(fù)其養(yǎng)，則智力復(fù)。何首烏和肉蓯蓉之藥性溫?zé)?，需地龍和漏蘆的寒性制約，藥性溫和，故而病人服用后未出現(xiàn)不良反應(yīng)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉中提取出的乙醇苷類、多糖素類等成分和少量生物堿及氨基酸類成分能提高腦內(nèi)神經(jīng)生長因子(NGF)水平，膽堿能系統(tǒng)與人的記憶密切相關(guān)，肉蓯蓉能抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)過度激活，從而保證突觸間隙乙酰膽堿(ACh)處于正常水平；也能促進海馬神經(jīng)突觸形成和細胞的分化等，以此來改善認知功能[13]。漏蘆提取物中的漏蘆甾酮總可能通過增強中樞膽堿能系統(tǒng)來改善記憶[14]。制何首烏中特有的二苯乙烯苷具有抗氧化、清除自由基、促智等作用。一項動物實驗表明，何首烏通過調(diào)節(jié)抑制細胞凋亡的Bcl-2、Bax蛋白表達，改善了認知障礙大鼠的認知能力[15]。CSVCI的發(fā)生與腦內(nèi)微循環(huán)障礙有關(guān)，地龍、肉蓯蓉皆能有效改善微循環(huán)并且能抑制神經(jīng)細胞的凋亡，起到改善認知功能的作用[16-17]。

本研究證明，使用復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼麥角林的病人治療過程中無不良反應(yīng)發(fā)生，治療效果優(yōu)于單用復(fù)方蓯蓉益智膠囊的病人，尤其是MoCA各子項評分，各子項評分改善程度與服藥時間成正比。服用藥物3個月后，病人的視空間、注意及計算能力、延遲回憶明顯改善，且改善效果優(yōu)于單用復(fù)方蓯蓉益智膠囊和單用尼麥角林的病人；服用藥物6個月后，視空間、注意及計算能力、延遲回憶評分改善更明顯。復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼麥角林較單獨使用復(fù)方蓯蓉益智膠囊或尼麥角林治療CSVCI藥效穩(wěn)定且持久，能有效提高病人認知水平，延緩病情的發(fā)展，其機制可能為復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼麥角林能更好地促進機體對藥物的吸收。《中國癡呆診療指南(2012)》中就提出中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)認知障礙，明確辨證論治思想指導(dǎo)下的中藥治療策略[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方蓯蓉益智膠囊在改善Hcy水平方面效果更好，這可能與復(fù)方蓯蓉益智膠囊改善病人認知能力后，日常生活的能力也得到提高，生活態(tài)度積極，日常飲食中攝取了合理維生素有關(guān)。血Hcy水平增高與CSVCI的發(fā)生密切相關(guān)，高Hcy可以通過氧化刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生多種炎性細胞因子激活氧自由基產(chǎn)生和引起鈣超載等，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能損傷和血腦屏障受損，進而導(dǎo)致神經(jīng)細胞受損及認知功能下降[19]。因此，調(diào)控血Hcy水平對防治CSVCI有一定臨床價值，在臨床診治高Hcy時，除口服相應(yīng)維生素外，還可加用復(fù)方蓯蓉益智膠囊，積極改善高Hcy，預(yù)防CSVCI的發(fā)生及發(fā)展。

單用復(fù)方蓯蓉益智膠囊優(yōu)于單用尼麥角林，若兩者聯(lián)合使用治療效果最佳。CSVCI病程漫長，治療達到6個月時，治療效果優(yōu)于治療3個月，但未能證明6個月療程是否為最佳治療時長和具有遠期療效，同時未對復(fù)方蓯蓉益智膠囊的不同劑量進行研究，下一步可展開不同用藥劑量和治療療程的相應(yīng)研究。除此之外，本研究病例數(shù)較少，之后應(yīng)開展多中心隨機對照臨床研究，充分評估復(fù)方蓯蓉益智膠囊的遠期療效及安全性。