戴廣川 尹春陽(yáng) 陳珊珊 高衛(wèi)衛(wèi) 曾誼

結(jié)核病是一種結(jié)核分枝桿菌(Mycobaacteriumtuberculosis，MTB)感染引起的肉芽腫和干酪樣壞死為典型病理特征的感染性疾病。它的治療重點(diǎn)是消除病原微生物[1]。結(jié)節(jié)病是一種非干酪樣壞死性上皮細(xì)胞肉芽腫炎癥性疾病，病因不明，以侵犯肺實(shí)質(zhì)為主，并累及全身多臟器，如淋巴結(jié)、皮膚等[2]。結(jié)節(jié)病與結(jié)核病的臨床表現(xiàn)可能相似，但治療截然不同，因此鑒別尤為重要[3]。筆者收治1例確診為結(jié)核病合并結(jié)節(jié)病的患者，將診治經(jīng)過(guò)及療效報(bào)道如下，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該類型疾病的認(rèn)識(shí)。

臨床資料

一、一般資料

患者，男，52歲，因咳嗽、咳痰，胸悶5個(gè)月，腹痛1個(gè)月，于2021年11月到南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院結(jié)核科就診?；颊?個(gè)月前因咳嗽、咳痰和胸悶在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行胸部CT掃描顯示：右肺下葉少許滲出影，右肺門稍增大。擬診為肺部感染，給予抗感染治療(具體治療方案不詳)，效果不佳，遂轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院診治。B超顯示：雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋窩多發(fā)性淋巴結(jié)腫大。胸部增強(qiáng)CT掃描(2021年9月 16日)：縱隔及雙側(cè)肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)，右肺下葉小葉間隔增厚，右側(cè)胸膜腔有少量積液(圖1～3)。給予莫西沙星0.4 g靜脈滴注，1次/d，抗感染及止咳、化痰、平喘治療。患者癥狀有所緩解。1個(gè)月后癥狀加重并伴有腹痛。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(PET-CT)掃描：腋窩、縱隔上段血管周圍、氣管前腔靜脈后、主動(dòng)脈弓、隆突下、雙肺門、左下肺韌帶、腹盆腔均可見(jiàn)多發(fā)性淋巴結(jié)腫大，放射性攝取增高。兩肺散在斑片模糊影及斑點(diǎn)結(jié)節(jié)影，以右肺下葉胸膜下顯著，伴右肺下葉小葉間隔增厚，放射性攝取增高，考慮炎性病變可能性大。遂來(lái)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院結(jié)核科就診，并入院治療。否認(rèn)慢性病及傳染病史。入院體格檢查：雙側(cè)頸部、鎖骨上窩、腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，質(zhì)地中等，局部皮膚無(wú)紅腫及波動(dòng)感。兩肺呼吸音粗，右下肺呼吸音偏低，未聞及干濕性啰音。心律齊，無(wú)明顯雜音，肝脾不腫大，雙下肢無(wú)浮腫。

二、檢查

1.實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、血紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、生化檢查、抗核抗體均未見(jiàn)異常。淋巴細(xì)胞亞群：CD3 616個(gè)/μl(正常參考值770～2041個(gè)/μl)，CD8 125個(gè)/μl(正常參考值238～874個(gè)/μl)；結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)陰性；結(jié)核LAM抗體陽(yáng)性；γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)陰性；痰抗酸桿菌涂片陰性；Gene Xpert MTB/RIF檢測(cè)陰性；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)56.4 U/L(正常參考值5～52 U/L)。

2.影像學(xué)檢查：胸部增強(qiáng)CT掃描(2021年11月2日)：右肺下葉基底段多發(fā)性結(jié)節(jié)，右肺中葉支氣管血管束增厚，肺門多組淋巴結(jié)腫大伴融合，增強(qiáng)后未見(jiàn)明顯低密度壞死區(qū)及環(huán)形強(qiáng)化(圖4～6)；胸部CT掃描重建(2022年1月11日)：血管、支氣管、肺實(shí)質(zhì)邊緣的不規(guī)則界面提示肺間質(zhì)增厚，后基底段沿氣道分布小葉中心性結(jié)節(jié)(圖7～9)。

3.電子支氣管鏡檢查：右主支氣管見(jiàn)廣泛性分布鋪路石狀結(jié)節(jié)，未見(jiàn)明顯潰瘍、壞死病灶(圖10～12)。在右肺下葉基底段進(jìn)行灌洗，灌洗液抗酸桿菌涂片陰性；灌洗液GeneXpert MTB/RIF陽(yáng)性；在右肺中葉、下葉開(kāi)口處予以黏膜活檢。

圖10 2021年11月12日支氣管鏡檢查。顯示右主支氣管管壁有廣泛的鋪路石狀結(jié)節(jié) 圖11 2022年1月12日支氣管鏡檢查。顯示右側(cè)氣管黏膜鋪路石結(jié)節(jié)有所消退 圖12 2022年6月14日支氣管鏡檢查。顯示右側(cè)氣管黏膜鋪路石結(jié)節(jié)完全消失

4.病理檢查：(1)右鎖骨上窩淋巴結(jié)穿刺活檢病理：非壞死性肉芽腫伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)?？顾崛旧?+)(圖13～15)。(2)支氣管鏡活檢病理：多灶性上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)，未見(jiàn)明顯壞死，抗酸染色(-)(圖16～17)。(3)肝動(dòng)脈旁淋巴結(jié)穿刺活檢病理：結(jié)節(jié)上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)，可見(jiàn)微小灶性壞死，抗酸染色(-)(圖18)。

圖13～15 左鎖骨上淋巴結(jié)活檢病理。淋巴組織背景內(nèi)見(jiàn)多灶性上皮樣肉芽腫伴多核巨細(xì)胞，不排除特殊感染。圖13為 HE染色，×50；圖14 為HE染色，×100；圖15為抗酸染色(+) 圖16 右下葉開(kāi)口支氣管鏡活檢病理。多灶性上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)，未見(jiàn)明顯壞死組織(HE染色，×200) 圖17 右中葉開(kāi)口支氣管鏡活檢病理。多灶性上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)，未見(jiàn)明顯壞死組織(HE染色，×200)圖18 肝動(dòng)脈旁淋巴結(jié)活檢病理：結(jié)節(jié)上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)

三、診斷與鑒別診斷

結(jié)節(jié)病尚無(wú)客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬于排他性診斷。主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、受累部位病理結(jié)果等，除外其他原因引起的肉芽腫性疾病后可予以診斷。該患者有咳嗽、咳痰等呼吸系統(tǒng)癥狀，胸部CT掃描可見(jiàn)雙側(cè)肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，支氣管血管素增粗，小葉間隔增厚，符合結(jié)節(jié)病典型影像學(xué)表現(xiàn)，多處病理組織可見(jiàn)非壞死性上皮樣肉芽腫，頸淋巴結(jié)活檢病理抗酸染色陽(yáng)性，灌洗液結(jié)核病原學(xué)陽(yáng)性，故診斷Ⅱ期結(jié)節(jié)病合并肺結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核。結(jié)節(jié)病常需要與縱隔淋巴結(jié)結(jié)核、淋巴瘤、肺門轉(zhuǎn)移性腫瘤等疾病予以鑒別[4]。

四、治療

給予口服異煙肼0.3 g， 1次/d；利福平0.6 g， 1次/d；乙胺丁醇0.75 g， 1次/d；吡嗪酰胺0.5 g， 3次/d；口服潑尼松30 mg， 1次/d。

五、治療結(jié)果、隨訪及轉(zhuǎn)歸

60 d后，胸部CT掃描顯示：肺間質(zhì)病變較前好轉(zhuǎn)，右下肺基底段小結(jié)節(jié)灶、右胸腔積液較前吸收(圖19～21)。支氣管鏡檢查：黏膜鋪路石樣結(jié)節(jié)消退(圖11)，給予異煙肼0.3 g， 1次/d；利福平0.6 g， 1次/d，維持抗結(jié)核治療，潑尼松減量至20 mg，1次/d。6個(gè)月后，胸部CT掃描顯示肺內(nèi)小結(jié)節(jié)和肺間質(zhì)增生性病變明顯吸收，縱隔、肺門多發(fā)淋巴結(jié)明顯減少(圖22～24)。支氣管鏡檢查：黏膜鋪路石結(jié)節(jié)完全消失(圖12)。因患者合并淋巴結(jié)結(jié)核，繼續(xù)給予異煙肼0.3 g， 1次/d；利福平0.6 g， 1次/d，抗結(jié)核治療，給予潑尼松10 mg， 1次/d維持，并逐步減量，總療程12個(gè)月。

圖19～21 2022年1月11日(治療60 d)胸部CT掃描。圖19顯示右肺門影、支氣管血管束增粗較前好轉(zhuǎn)；圖20顯示右下肺小結(jié)節(jié)較前吸收；圖21縱隔淋巴結(jié)腫大有所好轉(zhuǎn)，胸腔積液吸收 圖22～24 2022年6月9日(治療6個(gè)月)胸部CT掃描。圖22顯示右肺下葉多發(fā)性小結(jié)節(jié)；圖23顯示間質(zhì)增生性病變明顯吸收；圖24顯示縱隔淋巴結(jié)腫大明顯好轉(zhuǎn)

討 論

結(jié)節(jié)病的患病率和發(fā)病率分別為4.7/10萬(wàn)～64/10萬(wàn)和1.0/10萬(wàn)～35.5/10萬(wàn)，在非洲裔美國(guó)人和北歐人群中發(fā)病率最高[5]。結(jié)節(jié)病的病因尚不明確，感染是致病因素之一，多種病毒、MTB及非結(jié)核分枝桿菌、痤瘡丙酸桿菌等均可能與結(jié)節(jié)病的發(fā)病相關(guān)[6-7]。有研究顯示，結(jié)核病患者發(fā)生結(jié)節(jié)病的風(fēng)險(xiǎn)是非結(jié)核病患者的8.08倍[5]。結(jié)核病與結(jié)節(jié)病之間的關(guān)系復(fù)雜，在分子生物學(xué)方面：在結(jié)節(jié)病的肉芽腫中約30%伴有MTB陽(yáng)性，新發(fā)的結(jié)節(jié)病患者中48%有MTB陽(yáng)性，提示MTB感染是結(jié)核病和結(jié)節(jié)病一個(gè)共同的病理生理環(huán)節(jié)，甚至有學(xué)者提出以1.14×103拷貝/ml MTB基因組為界值區(qū)分結(jié)節(jié)病和結(jié)核??；在免疫學(xué)方面，通過(guò)研究結(jié)核病和結(jié)節(jié)病患者對(duì)MTB抗原的細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩者都出現(xiàn)升高的促炎因子，包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等，結(jié)節(jié)病患者體內(nèi)存在有針對(duì)結(jié)核病特異性的RD1和Ag85抗原的抗體，總的反應(yīng)性在44.4%～60%，提示結(jié)節(jié)病誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能是直接針對(duì)MTB感染[2,8]。結(jié)核病和結(jié)節(jié)病并存又被稱為結(jié)核性結(jié)節(jié)病，表現(xiàn)為3種主要類型[9]：(1)結(jié)核病患者隨后發(fā)展為結(jié)節(jié)病；(2)患者并發(fā)結(jié)節(jié)病和結(jié)核病；(3)結(jié)節(jié)病患者由于治療相關(guān)免疫抑制而發(fā)展為結(jié)核病。

回顧本例患者的診治過(guò)程，通過(guò)對(duì)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)、病原學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)本例患者兼具結(jié)核病和結(jié)節(jié)病的特征：(1)患者的臨床表現(xiàn)非特異性，對(duì)診斷沒(méi)有特殊的提示，但血ACE升高，對(duì)結(jié)節(jié)病有一定的提示。(2)影像學(xué)特點(diǎn)：①超聲顯示雙側(cè)頸部、鎖骨、腋窩等淺表淋巴結(jié)腫大，但未提示存在低密度壞死；②胸部CT提示雙側(cè)對(duì)稱性肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大伴融合，增強(qiáng)后未見(jiàn)明顯低密度壞死區(qū)及環(huán)形強(qiáng)化，這與胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核的常見(jiàn)特征不符。進(jìn)行性加重的支氣管血管束增粗、右肺下葉小葉間隔增厚等，為淋巴管道受累的特點(diǎn)，這與結(jié)節(jié)病的典型肺部影像學(xué)表現(xiàn)相符[10]。而右肺下葉基底段分布的結(jié)節(jié)，經(jīng)過(guò)CT影像學(xué)重建證實(shí)為氣道分布小葉中心性結(jié)節(jié)，與肺結(jié)節(jié)病的淋巴管周微結(jié)節(jié)分布特征不符，且在此處進(jìn)行支氣管灌洗液檢測(cè)，證實(shí)為肺結(jié)核病灶；③PET-CT檢查，多發(fā)腫大淋巴結(jié)，放射性攝取增高。近年來(lái)有研究表明，PET-CT除應(yīng)用于腫瘤的診斷和分期外，也可以作為評(píng)估炎癥肉芽腫性病變活動(dòng)性的指標(biāo)[11-12]。(3)支氣管鏡檢查特征：右側(cè)中心氣道見(jiàn)廣泛性分布鋪路石狀結(jié)節(jié)，呈島嶼狀分布，未見(jiàn)明顯潰瘍、壞死病灶，非典型支氣管內(nèi)膜結(jié)核的鏡下表現(xiàn)，與Bansal等[13]報(bào)道的1例支氣管內(nèi)膜結(jié)節(jié)病的鏡下表現(xiàn)十分相似。(4)病理學(xué)特點(diǎn)：本例患者曾經(jīng)多次活檢并取得病理學(xué)支持，其中支氣管鏡右肺中葉、下葉開(kāi)口處、肝動(dòng)脈旁淋巴結(jié)組織病理學(xué)檢查，均提示為上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)，未見(jiàn)明顯壞死，這與結(jié)節(jié)病非壞死性肉芽腫的病理學(xué)特征相符。需要注意的是，由于結(jié)節(jié)病患者血管周圍炎癥反應(yīng)，肉芽腫性炎癥中可發(fā)現(xiàn)小的缺血性壞死[14]，這種缺血性壞死可能會(huì)與結(jié)核性干酪樣壞死相混淆。而左鎖骨上淋巴結(jié)活檢在非壞死性肉芽腫背景上同時(shí)發(fā)現(xiàn)抗酸染色陽(yáng)性。故單純從是否為壞死性肉芽腫不足以區(qū)分結(jié)節(jié)病和結(jié)核病，臨床確實(shí)存在兩者共病的情況。

結(jié)節(jié)病有一定的自愈性。當(dāng)出現(xiàn)明顯呼吸系統(tǒng)癥狀、有肺外重要器官受累時(shí)，糖皮質(zhì)激素可作為結(jié)節(jié)病的主要治療藥物[15]。對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，或不能耐受激素不良反應(yīng)的患者可使用免疫抑制劑；對(duì)難治性結(jié)節(jié)病，可采用腫瘤壞死因子拮抗劑[15-16]。國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，1例診斷為Ⅱ期結(jié)節(jié)病的45歲男性患者，因無(wú)明顯癥狀，一直未接受治療，2年后出現(xiàn)干咳，查灌洗液分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，開(kāi)始抗結(jié)核治療，但未接受激素治療，治療6個(gè)月后分枝桿菌培養(yǎng)陰性，然而復(fù)查影像學(xué)無(wú)明顯變化[17]。1例38歲男性患者因出現(xiàn)呼吸困難、慢性干咳和低熱就診，診斷為Ⅱ期結(jié)節(jié)病，后給予口服激素治療，2周后灌洗液分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，合并肺結(jié)核，在治療結(jié)節(jié)病基礎(chǔ)上開(kāi)始抗結(jié)核治療，2周后臨床癥狀改善，呼吸困難減輕[18]。對(duì)于結(jié)節(jié)病和結(jié)核病雙重特征的患者應(yīng)盡快啟動(dòng)抗結(jié)核治療，并應(yīng)及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)、病原學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效，對(duì)于效果不佳，病灶進(jìn)展，符合結(jié)節(jié)病激素、免疫抑制劑應(yīng)用指征的，可啟動(dòng)激素或免疫抑制治療。國(guó)外學(xué)者根據(jù)胸部影像學(xué)表現(xiàn)將結(jié)節(jié)病分為4期[19]。本例患者結(jié)核病合并Ⅱ期結(jié)節(jié)病，Ⅱ期肺結(jié)節(jié)病的自行緩解率可達(dá)到40%～70%，但是該患者有明顯的咳嗽、咳痰、胸悶等癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)性淋巴結(jié)腫大，病灶累及肺間質(zhì)且進(jìn)行性加重，胸腔積液逐步增多，符合激素治療的適應(yīng)證[14]。因此，在抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上給予潑尼松口服，后期隨訪胸部CT掃描縱隔及肺門淋巴結(jié)明顯縮小，肺部病灶明顯吸收；復(fù)查氣管鏡右側(cè)氣管黏膜鋪路石狀結(jié)節(jié)消失，療效顯著。

綜上所述，本例結(jié)核病與結(jié)節(jié)病共病的中年男性患者，經(jīng)過(guò)抗結(jié)核聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后，預(yù)后良好。結(jié)節(jié)病和結(jié)核病共病在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū)，是一個(gè)需要重視的問(wèn)題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)戴廣川：論文撰寫(xiě)、文獻(xiàn)檢索、論文修改；陳珊珊、高衛(wèi)衛(wèi)、尹春陽(yáng)：數(shù)據(jù)、影像、病理采集；曾誼：論文撰寫(xiě)、文獻(xiàn)檢索、論文修改