張秀玲，賈小文，張 嶸，李慧娟，南海瓊，郭利佩

0 引言

妊娠高血壓是產(chǎn)科常見的疾病，是孕產(chǎn)婦圍生期死亡的主要原因[1-2]。雖然硫酸鎂和抗高血壓藥物治療可以降低孕產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率，然而對于大于37周的高血壓孕婦而言，及時分娩可有效避免不良妊娠結局[3]。經(jīng)陰道分娩是實施引產(chǎn)分娩的首要目標。盡管臨床引產(chǎn)方法很多，如前列腺素制劑、Foley導管及縮宮素等，但仍沒有一種理想的有效且安全的引產(chǎn)方法[4]?，F(xiàn)有RCT試驗表明，米索前列醇可有效促宮頸成熟，24 h引產(chǎn)成功率達70%～94.1%，但其劑量和方法仍不一致。米索前列醇易引發(fā)收縮過頻導致胎兒胎盤血供減少，增加胎兒風險，甚至死亡[5-7]。而陰道放置單硝酸異山梨酯可通過增加宮頸局部一氧化氮合成促進宮頸成熟，同時松弛子宮平滑肌，從而避免了米索前列醇引發(fā)子宮收縮過頻而導致的胎兒風險。因此，本研究擬探討口服小劑量米索前列醇聯(lián)合陰道放置單硝酸異山梨酯對妊娠高血壓疾病孕婦引產(chǎn)分娩情況的影響，旨在探討此引產(chǎn)方法的臨床效果及安全性，從而提供安全有效的引產(chǎn)方法，保障母嬰安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年4月至2021年3月于西電集團醫(yī)院婦產(chǎn)科接受引產(chǎn)的妊娠晚期高血壓疾病患者。納入標準：①符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》中妊娠期高血壓疾病(包括妊娠期高血壓及子癇前期孕婦)診斷標準[3];②單胎頭位初產(chǎn)婦，具備陰道分娩條件；③妊娠周期在37周以上；④宮頸Bishop評分<6 分。排除標準：①胎膜早破、前置胎盤、胎盤植入、胎心異常等妊娠異常者；②頭盆不稱等不具備引產(chǎn)條件者；③嚴重肝、心、腎、肺等器官功能障礙；④重度子癇前期；⑤合并陰道炎、宮頸炎；⑥對米索前列醇藥物過敏或存在使用禁忌證。共納入149例妊娠高血壓疾病患者，采用隨機數(shù)字法將患者分為單藥組(僅口服米索前列醇)和聯(lián)合組(口服米索前列醇聯(lián)合陰道放置單硝酸異山梨酯)。兩組患者年齡、孕周、血壓及宮頸Bishop評分等一般資料具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(倫理號：20220422-01)，患者及家屬知情同意并簽字。

1.2 方法 聯(lián)合組采用口服米索前列醇聯(lián)合陰道放置單硝酸異山梨酯40 mg。首先將0.2 mg米索前列醇加入200 ml純凈水中配制成米索混懸液，攪拌均勻，制成1 μg/ml的有效混懸液。米索前列醇服用方式[8](簡稱3+1)：“同一劑量每小時服藥1次，共3次”為一單元，觀察無有效宮縮，停服1 h；啟動下一單元服藥，每劑量較前增加10 ml，服用方法相同，觀察無有效宮縮，停服1 h；啟動下一單元服藥，如此循環(huán)，共3次。具體方法為：米索前列醇初始劑量20 ml，1 h后無有效宮縮則繼續(xù)給藥20 ml，持續(xù)給藥3次；若給藥3次后觀察1 h仍無有效宮縮，則間隔1 h后增加10 ml(即30 ml)給藥，每小時1次，觀察仍無有效宮縮，持續(xù)給藥3次；若給藥3次后觀察1 h仍無有效宮縮，則間隔1 h后增加10 ml(即40 ml)給藥，持續(xù)給藥3次；若給藥3次后仍無有效宮縮則停止給藥，給藥過程中產(chǎn)婦若出現(xiàn)有效宮縮(10 min內(nèi) ≥ 3次，持續(xù)30～60 s)或口服藥物過程中臨產(chǎn)(宮口開大至2 cm或出現(xiàn)胎膜破裂)即停止用藥。單硝酸異山梨酯陰道放置方法：第1次口服米索前列醇時囑患者截石位，會陰部及陰道消毒后行陰道內(nèi)診，同時予單硝酸異山梨酯40 mg置于陰道后穹窿部位，取平臥位靜臥30 min[9]。

單藥組僅口服米索前列醇，米索前列醇服用方式同聯(lián)合組，第1次口服米索前列醇時囑患者截石位，會陰部及陰道消毒后予陰道內(nèi)診，內(nèi)診結束后不放藥仍取平臥位靜臥30 min。

1.3 觀察指標及療效評價 收集患者治療12 h后Bishop評分，對患者宮頸成熟度進行評價。Bishop評分<6提示宮頸不成熟，Bishop評分≥6分提示宮頸成熟，評分越高，引產(chǎn)的成功率越高。記錄患者宮縮頻率(子宮收縮過頻定義為每10 min內(nèi)大于6次宮縮)，剖宮產(chǎn)率及分娩時間。

1.4 剖宮產(chǎn)指征與孕婦及圍生兒不良事件發(fā)生情況 記錄引產(chǎn)失敗、胎兒窘迫、羊膜腔感染等剖宮產(chǎn)指征，并記錄新生兒重癥加強護理病房(Intensive care unit,ICU)住院率及產(chǎn)后出血情況。

2 結果

2.1 患者的基線特征 本研究共納入149例患者，其中9例患者因用藥前自發(fā)性生產(chǎn)而被排除。最終共納入140例患者，其中單藥組71例，聯(lián)合組69例。單藥組和聯(lián)合組在年齡、體重指數(shù)(Body mass index,BMI)、孕周、血壓及疾病類型等指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組孕婦治療前Bishop評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(F=2.222,P=0.138)。見表1。

2.2 主要結局和次要結局 與單藥組相比，聯(lián)合組宮縮過頻的頻率顯著降低(OR=0.388，95%CI：0.169～0.891，P=0.026)。聯(lián)合組剖宮產(chǎn)例數(shù)顯著少于單藥組(OR=0.391，95%CI：0.175～0.873，P=0.022)。相比單藥組，聯(lián)合組分娩時間較短，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。但兩組治療后12 h Bishop 評分差異無統(tǒng)計學意義(P=0.711)。見表2。

2.3 不良反應發(fā)生情況 引產(chǎn)失敗及胎兒窘迫是產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)的主要指征。兩組產(chǎn)婦在新生兒ICU住院率和產(chǎn)后出血率方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者的基線資料

表2 兩組患者主要結局和次要結局情況比較

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

本研究表明，對于足月妊娠高血壓疾病孕婦，相比單純口服米索前列醇，口服米索前列醇聯(lián)合陰道放置硝酸異山梨酯可降低宮縮過頻頻率及剖宮產(chǎn)率，并縮短分娩時間。

米索前列醇可以與宮頸及子宮體表面的前列腺素受體結合，進而使組織內(nèi)的膠原纖維降解，軟化宮頸組織，從而加速宮頸成熟和擴大的速度，增加子宮收縮的頻率和幅度，促進分娩。雖然目前WHO已批準米索前列醇(陰道給藥25 μg，時間間隔大于6 h)用于引產(chǎn)，然而受試者存在嚴重的新生兒酸血癥，而口服米索前列醇沒有類似的結果[11-12]。印度一項針對妊娠高血壓引產(chǎn)的多中心、開放標簽、隨機對照試驗結果表明，每2小時口服25 μg米索前列醇，比Foley導管插入術更有效[13]。然而，動物實驗發(fā)現(xiàn)，前列腺素制劑以劑量依賴方式升高小鼠血壓[14-16]。對于妊娠期高血壓孕婦來說，前列腺素制劑的使用可能出現(xiàn)血壓不可控及宮縮過頻等問題，導致胎兒缺氧及剖宮產(chǎn)[17-18]。

硝酸酯類藥物單硝酸異山梨酯，能夠通過產(chǎn)生NO，促進宮頸膠原纖維裂解、重新排列組合，促使宮頸成熟[19]。臨床研究表明，對足月或足月后胎膜早破的孕婦而言，與安慰劑組相比，單硝酸異山梨酯組引產(chǎn)到分娩的時間更短[9]。本研究表明，在調(diào)整混雜因素后(年齡、BMI、舒張壓、收縮壓及治療前Bishop評分)，與單獨口服米索前列醇相比，口服米索前列醇聯(lián)合陰道放置單硝酸異山梨酯可降低患者的宮縮過頻率及剖宮產(chǎn)率。這可能與米索前列醇誘發(fā)的宮縮過頻容易引起繼發(fā)性宮縮乏力、急產(chǎn)有關。研究表明，孕期婦女服用米索前列醇更易出現(xiàn)胎兒胎糞感染(約占剖宮產(chǎn)例數(shù)的1/3)，這也是導致單用米索前列醇剖宮產(chǎn)率較高的原因[5,20]。同時，單硝酸異山梨酯可使子宮、宮頸平滑肌松弛，改善子宮動脈血流阻力，增加胎兒胎盤血，而不引起子宮收縮，這也是聯(lián)合組宮縮過頻的頻率顯著降低的原因。本研究中，兩組的剖宮產(chǎn)率均高于WHO推薦的15%[21]，這與納入對象差異有關(本文只納入妊娠高血壓孕婦)。

本研究評估了孕產(chǎn)婦和新生兒結局來評價引產(chǎn)的安全性，包括新生兒ICU住院率及孕婦產(chǎn)后出血。結果顯示，兩組新生兒ICU住院率及孕婦產(chǎn)后出血沒有顯著性差異。本文僅研究了妊娠期高血壓疾病足月妊娠的2種不同引產(chǎn)方法的比較，34～36+6周的妊娠高血壓孕婦往往病情較重，宮頸評分更低，故未納入研究。

綜上所述，針對妊娠期高血壓疾病孕婦，米索前列醇和單硝酸異山梨酯聯(lián)用能提升宮頸成熟度，減少宮縮過頻的頻率，降低剖宮產(chǎn)率并縮短分娩時間。